基因未突变好还是不好突变月见草没有人脑三维血管曲线方程,突变基因未突变好还是不好大脑破坏大脑细胞神经细胞形成先天愚蠢不能代表进化!

慢性淋巴细胞白血病国际工作组(iwCLL)缯于2008年发表了慢性淋巴细胞白血病(CLL)临床试验设计和实施的共识指南是从国家癌症研究所(NCI)工作组指南修订而来。该指南的定义为食品药品監督管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)在新药评价中用于对患者进行标准化评估自指南公布以来,CLL患者的生物学和治疗领域取得了重要进展因洏促使iwCLL对2008年指南的标准进行了评估和修订,由此产生指南更新的2018年版

更新的指南中主要引入了以下变化或补充:

? 近期发现的CLL基因未突變好还是不好组异常的临床意义,包括TP53基因未突变好还是不好突变

? 免疫球蛋白重链可变区基因未突变好还是不好(IGHV)突变状态越来越重要的預后作用

? 目前使用的临床分期、新的遗传学或生物学预后标记和预后积分

? 改进了脾肿大、肝肿大和淋巴结肿大的评估与更新的淋巴瘤疗效评估指南的相关部分保持一致

? 更新了新型靶向药物(激酶抑制剂,Bcl2抑制剂)持续治疗期间的疗效评估标准

? 检测微小残留病灶(MRD)的莋用日益重要

? CLL治疗前和治疗过程中对病毒性疾病基线评估和预防的更新

世界卫生组织(WHO)对造血系统肿瘤的分类将CLL定义为白血病样的淋巴细胞淋巴瘤,其白血病表现是唯一与小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的不同之处WHO分类中,根据定义慢性淋巴细胞白血病是一种B细胞肿瘤性疾病,而以前的所谓T-CLL现在被称为T-幼淋巴细胞白血病(T-PLL)

确诊CLL极为重要,而不是容易误诊为CLL的其他淋巴增殖性疾病(LPD)例如毛细胞白血病,或白血病樣表现的套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、外周血伴绒毛状淋巴细胞的脾边缘区淋巴瘤(SMZL)或滤泡淋巴瘤(FL)为明确诊断,有必要对外周血涂片、免疫表型和某些情况下的循环淋巴细胞的遗传特征进行评估(见以下1.1,1.2,1.3)

诊断 CLL 要求外周血B 淋巴细胞?5?109/L,且持续至少3个月需通过流式细胞学證明免疫球蛋白轻链限制性确认这些B淋巴细胞的克隆性。在外周血涂片中白血病细胞特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞其胞质尐、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集。细胞碎片如Gumprecht核影或涂抹细胞也是CLL常见的其他形态学特征典型CLL细胞中可混有少量较大的或不典型细胞或幼稚淋巴细胞。幼稚淋细胞≥例胞胞应诊断为幼淋巴细胞白血病(B-PLL)然而,B-PLL的诊断仍然很困难仅仅基于形态标准,缺乏可靠的免疫或遗传标记循环幼稚淋细胞≥例胞免往往提示CLL更具侵袭性(伴NOTCH1或TP53遗传学异常)。

外周血单克隆B淋巴细胞绝对计数增高但B淋巴细胞<5?109/L嘚健康成人应考虑是否为CLL或SLL。但是无淋巴结肿大或器官肿大(由体格检查或影像学检测)、疾病相关血细胞减少或疾病相关症状,外周血B 淋巴细胞<5×109/L被定义为单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)无论外周血B淋巴细胞多少或淋巴结是否受累,典型骨髓浸润所致的血细胞减少诊断为CLL烸年1%~2%的MBL进展为需要治疗的CLL。MBL个体与CLL患者同样有着较高的罹患第二肿瘤的风险尤其是皮肤肿瘤,因而建议这部分个体接受适当的筛查(尤其昰皮肤或结肠癌)

SLL的定义需满足存在淋巴结肿大、没有克隆性骨髓浸润引起的血细胞减少,以及外周血B淋巴细胞<5×109/LSLL的诊断需由淋巴结或其他组织活检组织病理检查确认。有些患者淋巴结肿大但不考虑为实体瘤外周血B淋巴细胞<5×109/L,具有典型的CLL免疫表型(见1.2)这些情况下,通过组织或淋巴结活检确诊SLL的临床价值有限可以不做。

CLL细胞共表达表面抗原CD5和B细胞抗原CD19、CD20及CD23与正常B细胞相比,表面免疫球蛋白(sIg)、CD20、CD79b嘚表达水平特征性地降低每一个单克隆白血病细胞限制性表达κ或λ免疫球蛋白轻链(sIgκ或sIgλ)。值得注意的是除表达于CLL细胞外,CD5还表达於MCL等其他淋巴肿瘤最近的大的协调努力确认CD19、CD5、CD20、CD23、κ和λ等一组免疫标记足以诊断CLL。一些诊断困难的病例使用CD43、CD79b、CD81、CD200、CD10或ROR1等标记或许鈳以帮助明确诊断。

此部分阐述的检查对于CLL诊断并不是必要的可以帮助判断预后或评估肿瘤负荷。在这些不同的检查中仅有一小部分莋为除临床分期以外的预后资料(见2.3部分)。此外CLL治疗指征并不依赖这些检查的结果,而依赖于患者的临床分期及症状(见第4部分)

对外周血淋巴细胞进行间期荧光原位杂交(FISH)检测发现80%以上的CLL患者存在细胞遗传学异常。最常见的缺失发生在13号染色体长臂[del(13q)]此外,常见的染色体异常包括12号染色体三体(+12)、11号染色体长臂缺失[del(11q)]以及17号染色体短臂缺失[del(17p)]

体外适当刺激CLL细胞可以提高传统核型分析的可靠性和效率。采用此方法可鉯发现具有潜在预后意义的其他染色体异常此外,经过刺激的中期核型分析揭示了具有复杂核型(?3种染色体异常)的白血病细胞预后不良然而,在我们推荐它作为常规检查前仍需要更多的前瞻性试验数据来证实刺激中期核型的预后和预测价值(表1)。

另外FISH和传统核型分析鈳以帮助鉴别CLL和其他有着明显疾病相关染色体异常的LPD[如t(11;14)常与MCL相关]。目前基于阵列分析或二代测序技术尚且不能完全取代FISH或传统核型分析。

前瞻性临床试验表明某些遗传学异常对标准化学(免疫)治疗方案的反应不佳。携带有del(17p)和(或)TP53突变(DNA序列分析测定阈值10%)的患者预后较差,对於使用烷化剂和(或)嘌呤类似物的标准化疗方案容易产生耐药对FISH检测到的几种染色体异常的回顾性分析,具有del(11q)和del(17p)的患者较正常核型或仅有del(13q)嘚患者预后差另一方面,携带有 del(17p)和(或)TP53突变的患者对化学(免疫)治疗的反应差但使用非化疗药物如BTK、PI3K或BCL2的小分子抑制剂治疗时效果明显较恏。del(17p)和仅有TP53突变(Sanger测序)而无del(17p)的患者无进展生存(PFS)和总生存(OS)相似因此,检测del(17p)与TP53突变具有预后和预测价值应在常规临床工作中指导治疗决策。對于临床试验建议在患者接受治疗前进行分子遗传学检测。疾病进程中可能会获得其他遗传学异常遗传学分析(尤其是del(17p)/TP53突变)在任何后续嘚、第二或第三线治疗之前都应该重复进行。

全外显子测序或全基因未突变好还是不好组测序等二代测序可以发现其他基因未突变好还是鈈好组异常如NOTCH1和SF3B1突变兼有致病性和预后意义。然而需要更多的前瞻性试验数据来验证这些基因未突变好还是不好组异常的预后和预测價值,才能在常规临床工作中普及使用

白血病细胞使用发生或未发生体细胞突变的IGHV基因未突变好还是不好。IGHV基因未突变好还是不好无突變(U-IGHV)(通常定义为与最临近的胚系基因未突变好还是不好有≥98%的同源性序列)的白血病患者较IGHV基因未突变好还是不好突变(M-IGHV)患者临床结局更差此外,尤其是M-IGHV与其他预后因素同时存在例如良好的细胞遗传学或治疗后MRD阴性,这一类CLL患者接受氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)化学免疫治疗可以获得极好疗效

无关CLL患者中发现几乎相同或“同型模式(stereotype)”的B细胞受体免疫球蛋白,提示了(自身)抗原选择可能在致病机制中发挥莋用基于IGHV互补决定区3(CDR3)的共享序列基序,可以将大约三分之一的患者分成不同的亚组(subset)这些亚组的某些似乎具有相似的预后。例如IGHV3-21基因未突变好还是不好使用(同型模式subset 2)可能是独立于IGHV突变状态的不良预后。迄今为止IGHV同型模式不作为CLL常规预后评估内容。

白血病细胞表达ZAP-70和CD38与U-IGHV楿关且与不良预后相关。ZAP-70或CD38的表达与U-IGHV之间的相关性不是绝对的这种不一致的情况在高危细胞遗传学患者中更常见。CD49d是α4β1异二聚体整匼素的α链,与CLL预后不良有关大型多中心试验证明, CD49d是基于流式细胞学技术OS和无治疗生存(TFS)的最强预测因子

数项研究发现血清标记物如鈳溶性CD23、胸苷激酶和β2-微球蛋白(β2-MG)与OS或PFS相关。这其中β2-MG在几项多参数积分中均显示独立的预后价值。标准化地测定这些标志物并需要湔瞻性临床试验来验证它们在CLL患者管理中的相对价值。

CLL中通常骨髓穿刺物中超过30%的有核细胞是成熟的淋巴细胞。骨髓浸润的范围和形式(弥漫性与非弥漫性)可能反映肿瘤负荷诊断CLL通常不需要进行骨髓穿刺和活检。但是骨髓活检和穿刺可以帮助鉴别血细胞减少(中性粒細胞减少,贫血血小板减少)是否与白血病骨髓浸润有关。在这些情况下尤其是在细胞毒药物治疗之前,骨髓活检可以提供重要信息同时建议对治疗后出现持续性血细胞减少的患者再次进行骨髓活检以明确其原因与疾病相关还是与治疗相关。骨髓活检是确认完全缓解(CR)嘚必要条件(见下文5.1节) 

在患者治疗和临床试验中有两种广泛运用的分期系统:Rai和Binet系统。最初Rai分期经修订后预后分组数量由5个减少到3个。洇此现有的两种系统分别描述了三组临床结局截然不同的亚组。这两种分期系统简单、经济可以便捷和长久的在全世界医师中运用。兩种分期都仅仅依靠体格检查和标准实验室检查并不要求进行影像学检查。

修改后的Rai分类将低危组定义为淋巴细胞增多(以前称为Rai 0期)即患者的血液和(或)骨髓中含有白血病细胞。外周血淋巴细胞增多任何部位淋巴结肿大,脾肿大和(或)肝肿大(无论淋巴结是否可触及)的患者被萣义为中危组(以前被认为是Rai I期或II期)高危组包括有疾病相关性贫血[血红蛋白(Hb)<110 g/L](以前的Rai

Binet分期系统基于累及的淋巴结区域的数目(定义为直径大于1 cm嘚淋巴结肿大或器官肿大)以及是否存在贫血或血小板减少。

(1)头部和颈部包括韦氏环(Waldeyer ring)(一组以上的淋巴结肿大仍记为一个区域)。

(2)腋丅(双侧腋窝受累仅作为一个区域)

(3)腹股沟区,包括大腿浅表在内(双侧腹股沟受累仅作为一个区域)

(5)可触及的肝脏(具有临床意义的增大)。

2.3.在临床工作中使用包括预后评分在内的其他预后因素

日常临床工作中Rai或Binet分期根据疾病风险进行患者分层。然而大量的生物标志粅可以提供其他的预后信息。与预后最相关的参数有IGHV突变状态、血清β2-MG以及del(17p)和(或)TP53突变通常,高危CLL的定义至少部分,是由TP53基因未突变好還是不好的遗传异常[del(17p)和(或)TP53突变]所决定的

发现新的预后参数后,基于多变量分析提出了几个预后评分和分层系统,旨在从大量已知的预後标记中提取最重要的独立预后信息这些预后模型对于识别高危群体探讨新的治疗方案非常有用,但对于那些预后特别好的患者即使茬疾病晚期也是非常重要。这些预后评分中CLL国际预后指数(CLL-IPI)由加权分数组成,具体包括临床分期、年龄、IGHV突变状态、血清β2-MG以及del(17p)和(或)TP53突变它最初是基于临床试验或临床试验外的4500多例患者的数据发展而来的,分成四个不同的预后亚组并已在不同人群中得到广泛验证。徝得注意的是预后标记物或评分的价值可能会随着新型疗法的应用而改变。

3.临床试验的资格标准

临床试验中CLL患者的筛选与其他恶性肿瘤楿似大部分情况下,I-II期临床试验用于先前接受过治疗的患者鼓励CLL临床试验中纳入SLL患者。新药联合标准治疗的II期临床研究可以在未治和經治患者中开展III期临床试验旨在比较新型治疗方案与现有标准疗法获得的临床结果。其他如年龄、临床分期、体能状态、生物标志物、器官功能或疾病活动状态的要求由每个临床研究具体确定

3.1.体能状态和适合性

纳入试验之前,应先确定由东部肿瘤协作组(ECOG)制定的体能状态未来需要纳入老年患者的临床试验,理想情况下应通过合适的评分来评估患者的合并症[适合性(fitness)]和(或)机能活动累积疾病评分量表(CIRS)巳成功用于在多中心临床试验时描述伴随疾病患者的特征,尽管其他评分也可用于确定不适合(unfit)的患者

3.2.临床试验的器官功能标准

大多数化療药物对肝、肾、心、肺、神经系统或其他器官系统有潜在毒性。因此基于临床前研究或之前的临床研究所获知的每种药物已知或可疑蝳性指导确定的器官功能的要求。对入组对某个(些)特定器官具有已知或可疑毒性的药物方案的患者应在治疗前记录特定器官功能。

3.3.感染性疾病状况

第3.5节所述的特定感染性疾病的状况应记录在案在临床试验开始治疗前,对需要全身抗生素、抗真菌或抗病毒药物治疗的活动性感染患者的感染应得到控制

患有活动性第二恶性肿瘤的患者通常不作为入组临床试验的候选人。缓解期的第二肿瘤和非黑色素瘤的皮膚癌不应该作为CLL临床试验的排除标准

3.5.必要的基线评估

对于一个完整的基线评估来说,必要的参数可能会因患者是否接受临床治疗而有所鈈同第3.5节和第5节对常规治疗和临床试验建议(表1,2和3)进行了明确区分。除非有特别说明对临床试验和常规治疗的建议是一样的。一般而言除了分子细胞遗传学(FISH)、骨髓穿刺和活检以及CT扫描外,其余参数的基线评估研究应在临床试验入组的2周内进行(参见第3.5.1节和第3.5.1节)

3.5.1.必要的基線检查(见表1)

3.5.1.1.体格检查:应记录以下每个部位最大可触及淋巴结的二维直径:颈部,腋窝和腹股沟同时也应记录触诊肝脏和脾脏在各洎肋缘以下的尺寸。需要注意的是CLL的任何表现,尤其是肝肿大也可能是由各种其他疾病引起的。

3.5.1.2.体能状态评估(ECOG评分)

3.5.1.3.全血细胞計数(CBC:白细胞计数、血红蛋白和血细胞比容、网织红细胞和血小板计数)和白细胞分类,包括淋巴细胞百分比和绝对计数当存在幼稚淋巴細胞时,应报告其比例

3.5.1.4.骨髓活检:在临床试验开始治疗之前,建议单侧骨髓穿刺和活检,为探讨血细胞减少原因(例如骨髓毒性、疾疒进展)需重复骨髓活检并与基线比较。

3.5.1.5.血清化学[肌酐、胆红素、乳酸脱氢酶(LDH)、结合珠蛋白、转氨酶、碱性磷酸酶、β2-MG]

3.5.1.6.血清免疫球蛋白沝平。

应特别关注HIV感染患者因为大多数抗白血病治疗可能会导致免疫抑制,而抗逆转录病毒治疗可能导致复合性骨髓毒性

可能引起CMV感染再激活的治疗如阿仑单抗(alemtuzumab)、艾代拉里斯(idelalisib)或异基因未突变好还是不好造血干细胞移植,应采取监测CMV活动性病变和(或)抗CMV治疗(如更昔洛韦或缬哽昔洛韦)等措施这些措施包括筛查或早期诊断CMV再激活及其后续管理。然而血清学CMV阳性并不是CLL治疗的禁忌证。通常建议接受免疫抑制剂(洳阿仑单抗、idelalisib)治疗的患者即使没有临床症状,也应监测CMV如果PCR发现血液中CMV水平升高,应考虑抗病毒治疗此外,抗病毒治疗推荐用于有活动性CMV感染临床症状的患者

开始治疗之前,应评估患者是否感染乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)因为HBV和HCV的再激活可能发生于使用免疫抑淛药物或骨髓抑制药物治疗之后,包括抗CD20抗体慢性HBV携带者,即乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝核心抗体(HBcAg)阳性和(或)血清HBV低滴度患者在进行CLL免疫抑制藥物治疗时应同时接受预防性抗病毒治疗。对于HBV或HCV DNA高滴度的患者应在抗白血病治疗前考虑开始抗病毒治疗。

以下建议用于临床试验或评估特定临床情况

3.5.2.1.在任何线治疗之前应进行细胞遗传学检查[如中期核型分析和FISH,尤其是del(17p)]和TP53失活突变二代测序(NGS)检测到的突变的推荐阈值应能够反映相当于Sanger测序发现~10%等位基因未突变好还是不好突变频率时的阈值。如果有其他治疗选择TP53遗传学异常的患者不应接受化疗。

3.5.2.2. CT扫描:通常初诊评估及随访不要求进行CT扫描CLL疾病分期不需要使用CT,而依赖于医师体格检查及血细胞计数仅CT发现淋巴结肿大,不改变Binet或Rai分期研究显示CT发现腹腔病变的Rai 0期患者病程更具侵袭性。是否推荐CT作为CLL患者常规初诊评估仍有待进一步研究另外,大多数CLL患者复发或进展是体格检查和全血细胞检查发现的而不是通过影像学检查。而且仅有1%的患者通过影像学检查确定复发需要治疗。因此常规CLL患者的随访评估不需要CT扫描。

临床试验中治疗目的是最大化地提高总体反应率(ORR),建议使用颈部、胸部、腹部和盆腔CT扫描评估治疗反应研究方案应包括治疗开始前进行一次CT扫描,如果基线异常在最终疗效评估时(通常为治疗结束后的第一次再分期)进行第二次CT扫描。对于连续治疗的评估CT扫描应在临床评估为最佳疗效时进行,或者在方案规定的时间点进行另外,重复CT监测通常没有临床意义并且可能对患者有害。

3.5.2.3.其他影像学检查方法:除确认或疑似Richter转化患者外正电子发射断层(PET)扫描不提供对CLL管理有用的信息。同样的核磁共振成像在CLL管理中并不优于CT,洇此不推荐在临床试验之外使用

3.5.2.4.超声成像:在一些国家,超声成像用于评估CLL淋巴结、器官肿大的程度虽然超声成像可能对个体患者的臨床管理非常有用,但这种方法的结果依赖于研究者主观判断难以集中验证。因此超声成像目前不推荐用于临床试验疗效评估。

3.5.2.5.通常無需淋巴结活检除非进行科学研究或在罕见的诊断困难的情况时必须做。进行淋巴结或组织活检以确定转化成侵袭性淋巴瘤的诊断(Richter转囮)PET扫描可用于确定确诊活检的最佳淋巴区域。 

初始治疗的标准可能会有所不同取决于患者是否参加临床试验。一般情况下无症状嘚早期(Rai 0,Binet A)患者应该进行监测有疾病进展或疾病相关症状的证据才开始治疗。一些研究表明早期治疗不能生存获益。因此目前不推荐忼白血病药物(包括信号抑制剂或BCL2抑制剂)单独或联合单克隆抗体的早期干预。

根据修订后的Rai分期处于中危(I和II期)和高危(III和IV期)或者Binet B或 C期的患者通瑺可以从初始治疗中受益部分患者(特别是Rai中危或Binet B期)可进行监测,直至有疾病进展或有症状(概括为活动性疾病)时才开始治疗

 “活动性疾疒”应明确记录以便开始治疗。至少符合以下标准之一:

(1)进行性骨髓衰竭的证据:表现为贫血和(或)血小板进行性减少阈值Hb<100 g/L或PLT<100?109/L通常被定义为治疗指征。但是需要注意的是,一些患者虽然PLT<100?109/L但可能在很长一段时间内保持稳定,这种情况并不需要治疗干预

(2)巨脾(洳左肋缘下?6 cm)或进行性或有症状的脾肿大。

(3)巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10 cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大

(4)进行性淋巴细胞增多,如2个月内淋巴细胞增多?50%或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6个月。LDT可以通过在2-3个月的观察期内以两周的间隔获得的绝对淋巴细胞计数(ALC)的线性回归外嶊法获得初始ALC<30?109/L的患者可能需要更长的观察期确定LDT。应该排除CLL以外致使淋巴细胞增多的因素(如感染、使用类固醇)

(5)自身免疫并发症洳自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)免疫性血小板减少症(ITP)对皮质类固醇反应不佳。

(6)症状性或功能性结外受累(如皮肤、肾、肺、脊柱)

(7)至尐存在下列一种疾病相关症状:

(a)在之前6个月内无明显原因的体重下降≥10%。

(b)严重疲乏(如ECOG体能状态≥2;不能工作或不能进行常规活动)

(c)无感染證据,体温≥100.5℉或38.0℃持续≥2周。

(d)无感染证据夜间盗汗≥1个月。

低丙种球蛋白血症或单克隆或寡克隆副蛋白血症本身不是构成开始治療的基础。但是如果患者接受治疗,建议评估这些蛋白异常的变化此外,CLL患者的白细胞计数可能显著升高但很少发生白细胞瘀滞。洇此ALC不应作为开始治疗的唯一指标。

4.2.二线及后续治疗决定

除非有症状否则单独的疾病复发并不是再次治疗的指征(参见上文“活动性疾疒”标准)。仅无症状的淋巴细胞计数增加而无其他进展证据通常不是再次治疗的指征。二线和后续治疗决定通常应遵循与一线治疗相同嘚指征当一线治疗的治疗指征仍存在,假设治疗相关毒性已恢复无需等待疾病进展即可开始二线治疗。此外接受一些新型疗法后,疾病进展速度可能会很快在这种情况下,持续高肿瘤负荷正式进展之前即可开始后续治疗。

具有以下任何特征的患者通常不会对二线囮学(免疫)治疗产生反应:一线化学(免疫)治疗耐药、以氟达拉滨为基础的一线化学(免疫)治疗后2-3年进展或白血病细胞存在del(17p)/TP53突变这些患者应该接受非化疗方案和(或)参加临床试验。有些患者可以考虑allo-SCT

5. 缓解、复发、难治性疾病的定义(表3和4)

治疗反应评估应包括详细的体格检查及血液和骨髓检查。对于具有确定治疗周期的疗法(例如化学免疫治疗)的治疗反应评估时间应至少在治疗完成后2个月为了确定对治疗的反应,需要评估和记录两组参数:A组参数评估淋巴肿瘤负荷和全身症状而B组参数评估造血系统(表4)。

对于持续治疗或包含有维持治疗的方案應在患者达到其最佳反应至少2个月后或在方案中规定的时间点进行治疗反应评估;在这种情况下,没有必要为了评估治疗反应而中断治疗最佳治疗反应可被定义为至少2个月的治疗期间内没有观察到额外改善。在临床试验中任何反应[例如CR、部分缓解(PR)]需至少维持2个月才能确認。此外在适当的情况下,可在患者外周血中微小残留病灶(MRD)已清除至少2个月后进行进一步疗效评估(如骨髓评估)

5.1.CR需要满足以下所有标准(表4):

5.1.2.体格检查未触及明显肿大淋巴结。临床试验中如果入组前存在异常,需行颈部、胸部、腹部及盆腔CT扫描淋巴结最长径应<1.5 cm,一旦满足此条件患者不需要行其他影像学检查直至临床检查或血液检验明确的疾病进展。

5.1.3.体格检查未触及脾或肝肿大临床试验中,反应评估時需行腹部CT扫描无淋巴结肿大及脾肿大证据。我们建议使用最近关于脾肿大的共识反应阈值:头尾向长度13 cm但是,脾持续肿大可能与结局无关定量测量肝肿大似乎更加困难,肝脏局灶或者弥散性结节改变支持肝脏受累

5.1.4.无疾病相关的全身症状。

5.1.5.血细胞计数的条件如下:

旨在取得最大缓解深度临床试验治疗后应检测MRD(见第5.9节)。应记录评估MRD方法的敏感性及使用的组织类型(外周血或骨髓)应报告MRD阴性的患者占所接受该治疗患者总数的比例(而不是占有效者或达CR者的比例)。

5.1.7.对于参加临床试验的患者而言(表格3):根据5.1.1至5.1.5评估标准临床及实验室结果取嘚CR的患者,应进行骨髓穿刺及活检检查疗效达CR者,骨髓涂片或骨髓活检进行细胞学或病理评估必须至少满足符合年龄相应的正常增生細胞形态标准未见典型的CLL淋巴细胞。此项评估不是基于流式细胞学检测MRD(见第9节)

临床试验中,骨髓活检的时间需按照方案要求例如,接受化学(免疫)治疗的患者骨髓活检的时间一般在结束治疗后的2个月。

临床试验骨髓活检可能存在淋巴小结(lymphoid nodule)反映残留病灶。这种情况可被記录为“ 结节性(nodular)PR”应通过免疫组化检测确定小结的组成主要为T细胞、非CLL的B细胞或CLL细胞。如果小结不是由CLL细胞组成且其他检查满足CR标准則证明为CR。如果骨髓活检显示增生低下应在4周或更长时间后,待外周血细胞计数恢复后重新活检但是,自末次化疗结束后时间隔不应超过6个月如果患者基线期已行骨髓活检,则需将治疗后骨髓活检结果与治疗前比较临床工作中,是否需要骨髓活检评估CR取决于经治医苼

研究目的在于最大缓解率的临床试验,反应质量应通过高度敏感的分子方法或免疫分型检测骨髓MRD(见第5.9节)

5.1.8.部分患者满足CR的所有标准(包括骨髓检查满足5.16中的要求),但持续存在明显与CLL无关的贫血、血小板减少或中性粒细胞减少而是药物毒性所致。这些患者应考虑为一种不哃的缓解类型:CR伴骨髓恢复不完全(CRi)评估为CRi的患者,骨髓评估(见5.1.7)应更加谨慎不应存在任何克隆性疾病浸润的表现。临床试验中CRi的患者應进行前瞻性监测以明确其结局与疾病残留或非血细胞减少CR是否不同。

5.2.确定为PR的患者若既往异常者,至少A组中的一项和B组中的一项参数嘚到改善(见表4及5.2.1-5)如果治疗前A组及B组中只有一项参数异常,则此一项需得以改善持续1个月以上的全身症状应记录。

5.2.1.外周血淋巴细胞计数減少至治疗前的?50%

5.2.2.与基线相比淋巴结缩小(通过临床试验中横断面影像扫描或者日常临床的触诊)定义如下:

? 与基线期影像评估选定嘚相同的肿大淋巴结大小总和(临床试验确定的淋巴结数量上限为6个)。

? 与基线期体格检查选定的相同的肿大淋巴结最长直径总和(临床试验確定的淋巴结数量上限为6个)

5.2.2.2无任何淋巴结增大,无新发增大的淋巴结(直径?1.5 cm)小淋巴结(直径<1.5 cm)增大<25%没有意义。

5.2.3.触诊时在肋缘下方嘚肿大脾脏缩小?50%或恢复正常用CT评估时,脾脏超出正常范围的长度缩小?50%治疗后持续脾肿大可能对CLL的结局影响甚微。

5.2.4.触诊时在肋缘下方的肿大肝脏缩小?50%或恢复正常众多医疗条件的影响,触诊或CT扫描测量的肝脏大小不是CLL累及肝脏的可靠方法只有在肝脏肿大明确是由CLL累及时才应测量肝脏大小。

5.2.5.血细胞计数应至少满足以下一项:

5.2.5.2.Hb>110 g/L或相对基线改善≥50%且无输红细胞或促红细胞生成素支持。

5.3.治疗过程中或治疗後疾病进展(PD)与最低点相比应至少满足以下一项(见表4):

5.3.1.淋巴结肿大:淋巴结肿大进展经常通过体格检查发现应定期记录。对于CLL影像学(CT扫描)的使用并不能提供多少疾病进展或复发的信息。如果观察到以下中的一项则认为疾病进展:

? 出现任何新发病灶如淋巴结肿大(?1.5 cm)、脾腫大、肝肿大或其他器官浸润。在新型抑制剂治疗期间可能出现短暂的淋巴结肿大不算PD。

5.3.2.脾脏增大?50%或新发的脾肿大脾脏长径必须比基线时超过正常范围的部分增加?50%(例如15 cm长的脾脏必须增加至?16 cm)。如果既往无脾肿大或治疗过程中脾脏回缩则脾肿大至少比基线水平增加2 cm。

5.3.3.触诊时在肋缘下方的肿大肝脏增大?50%或新发的肝肿大由于众多医疗条件的影响,触诊或CT扫描测量的肝脏大小不是CLL累及肝脏的可靠方法只有在肝脏肿大明确是由CLL累及时才应测量肝脏大小。

5.3.4.外周血淋巴细胞增加?50%B淋巴细胞?5?109/L。某些治疗(如激酶抑制剂)可能导致淋巴细胞增多在此类药物治疗过程中,外周血淋巴细胞增多是与药物使用有关并不一定提示肿瘤负荷增加,但可能反映白血病细胞从淋巴组织釋放到外周血的再分布过程临床试验的方案中应预先提出治疗后再分布现象。这种情况下仅有淋巴细胞计数增加不是治疗失败或疾病進展的证据。

5.3.5.转化为更侵袭的组织学(Richter综合征或Richter转化)Richter转化诊断依赖于淋巴结或其他组织活检。

5.3.6.CLL直接导致的血细胞减少(中性粒细胞减少、贫血或血小板减少)与自身免疫性细胞减少无关。

5.3.6.1治疗期间:血细胞减少可能为多种治疗的不良反应应根据表5评估。治疗期间血细胞减尐不能用以确定疾病进展。每一方案应规定药物剂量以管理相关血细胞减少

5.3.6.2治疗后:在治疗结束后的至少3个月,任何进行性血细胞减少(與自身免疫性血细胞减少无关)如Hb降低≥20 g/L或降至<100 g/L,或PLT降低≥50%或降至<100?109/L如果骨髓活检与克隆性CLL细胞浸润增加引起的血细胞减少一致,不认為是治疗相关毒性则定义为疾病进展。

5.4.疾病稳定(SD):患者未达到CR或PR也未达PD,被认为处于疾病稳定(等同于无反应)

5.5.治疗失败:应被认为临床获益的治疗反应包括CR或PR,所有其他(如SD、无反应、PD或任何原因所致的死亡)应认为治疗失败

5.6.至下次治疗时间、无进展生存(PFS)、无事件生存(EFS)和總生存(OS)。

PFS定义为第一治疗日(Ⅲ期临床试验:意向性分析随机的那天)至出现PD的第一个征象或任何原因导致死亡的时间EFS定义为第一治疗日(Ⅲ期临床试验:意向性分析随机的那天)至出现PD的第一个征象或开始新治疗或因为毒性或死亡退出试验的时间(无论哪个首先发生)。OS定义为第一治疗日(Ⅲ期临床试验:意向性分析随机的那天)至死亡的时间“至下次治疗时间”定义为第一治疗日至因为CLL进展开始另一种治疗的时间。

歭续治疗过程中需要注意评估反应持续时间尤其是口服药物,以及治疗结束后尤其是化学(免疫)治疗。研究方案应提供持续治疗过程中治疗反应评估计划时间点的详细说明缓解时间小于6个月者不认为具有临床意义(见难治疾病,5.8)

复发定义为已满足上述CR或PR的标准(5.1-5.2)且持续?6個月的患者出现疾病进展(见5.3)。

难治性疾病定义为治疗失败(定义见5.5)或从最后一剂治疗后6个月内进展

彻底根除白血病是一个理想的终点。使鼡敏感的多色流式细胞学、PCR或二代测序可以在许多达到临床完全缓解的患者中检测到MRD前瞻性临床试验提供了确实证据:能够根除MRD的治疗通常会改善临床结局。检测MRD的技术已经过严格的评价并且已经标准化。六色流式细胞学(MRD flow)、等位基因未突变好还是不好特异性寡核苷酸(ASO)-PCR或使用ClonoSEQ分析的高通量测序具有可靠的敏感性可达到10.000个白细胞中检测到少于1个CLL细胞的水平。随着这些技术的细化和统一典型流式细胞学检測由6个免疫标记的核心组构成(即CD19、CD20、CD5、CD43、CD79b和CD81)。因此如果患者的血液或骨髓中每10.000个白细胞中少于1个CLL细胞,被定义为检测不到MRD(MRD-neg)的缓解甴于当外周血中发现CLL细胞时骨髓也能检测到,故外周血通常可用于这项检测然而,有些治疗优先清除血液而非骨髓中的CLL细胞(如单克隆抗體)因此,当外周血MRD阴性时确认骨髓MRD阴性可能也至关重要。旨在使得缓解深度最大化的临床试验应至少包括一项评估MRD的检测因为使用這些敏感的检测证实白血病未持续存在有着强烈的、正性预后影响。报告应该清楚记录血液和(或)骨髓是否进行了检测和按照意向性分析报告MRD阴性患者占该治疗组中患者总数的比例(而不是占那些接受评估的或对治疗有反应的患者总数比例)

6.1. 允许经治患者的研究,理想情况下應根据是否接受过治疗以及对嘌呤类似物敏感或难治进行分层。

6.2. 如果允许不止一个临床分期的患者理想情况下,应根据临床分期分层

6.3. 洳果不除外特定患者亚组,则应根据白血病细胞是否存在del(17p)或del(11q)以及TP53基因未突变好还是不好突变进行分层或亚组分析

6.4. 应根据IGHV基因未突变好还昰不好突变状态对患者进行分层(突变 vs 非突变)。如果无法进行前瞻性分层那么IGHV突变和IGHV未突变的患者应作为计划的亚组进行分析。

对治疗相關毒性的评估需要仔细考虑基础疾病表现及治疗药物的预期不良反应所以,一些用于评估毒性的常规标准不适用于恶性血液病患者或特別是CLL的临床研究以血液学毒性为例:晚期CLL患者通常存在可能由基础疾病CLL和(或)既往治疗引起的血细胞减少。为帮助评估CLL治疗导致的毒性提出以下一些建议。

CLL患者的血液学毒性评估必须考虑到许多患者在开始治疗时血细胞计数较低由于许多CLL患者在开始治疗时即会被认为存茬II-IV级血液学毒性,因此实体瘤使用的评估标准不适用于CLL。此外淋巴细胞增多CLL患者的外周血ANC通常不可靠,在治疗开始时很少使用该值调整治疗剂量然而,随着更多有效药物的使用尤其是那些将中性粒细胞减少作为剂量限制毒性的药物(例如核苷类似物),可导致临床上显著的骨髓抑制因此,1996年指南提出了一种新的剂量调整方案用于量化CLL患者的血液学毒性,其中包括基于ANC的骨髓抑制药物剂量的改变这種剂量调整方案在CLL的几项大型前瞻性试验中被证实非常有用,因此在本指南中保留(表5)

由于免疫功能受损,CLL患者的感染风险增加这可能與疾病本身和(或)治疗后果有关。治疗后的感染率可用于评估治疗方案的相对免疫抑制作用应该报告感染的病因并将其分类为细菌、病毒戓真菌,并且区分确诊或拟诊感染的严重程度应定量为“轻度”(单纯需要口服抗菌治疗或对症治疗)、“重度”(需要住院和全身抗菌治疗)戓“致命”(感染导致死亡)。

应特别关注监测机会性感染的症状或实验室指标例如接受阿仑单抗和idelalisib(单独或联合使用)或allo-SCT患者的卡氏肺囊虫或皰疹病毒科(单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒或EB病毒)。接受抗CD20抗体治疗的患者可能会出现乙型肝炎病毒(HBV)再激活因此,接受這些药物治疗之前应该评估HBV血清学状态;有HBV感染史的患者应采取适当的抗病毒预防措施相反,以氟达拉滨为基础的一线方案治疗的65岁以丅年轻患者的感染率似乎较低不需要监测或常规抗感染预防。在少数接受抗CD20抗体治疗的CLL患者中已有进行性多灶性脑白质病的报道;因此在出现不明神经系统症状时应注意排除John

以嘌呤类似物为基础的方案治疗CLL很少出现肿瘤溶解综合征(TLS)。然而来那度胺、venetoclax或II型抗CD20单抗等药物治疗可能出现TLS。因此临床试验早期的患者应监测可能发生的TLS,并对其进行适当的治疗如果观察到,TLS的发生和严重程度应使用既定标准記录在临床试验中

其他非血液学毒性应根据NCI不良事件通用术语标准(CTCAE)的最新版本进行分级。应当指出的是一些较新的药物表现新的副作鼡,需要仔细监测这些副作用包括心律失常(如伊布替尼)、自身免疫性结肠炎(如idelalisib)或腹泻(如伊布替尼)、出血(伊布替尼)和自身免疫性肺炎(idelalisib)。

8. 临床反应数据的报告

清晰仔细的数据报告是任何临床试验的重要组成部分临床试验中既往治疗过的患者,应明确区分复发或难治上文已對复发和难治性疾病进行定义(5.7和5.8)。对于那些复发的患者记录他们之前治疗的反应程度和持续时间也是必要的。

鉴于最近CLL患者治疗选择的增多治疗的选择和临床试验的终点可能取决于患者的适合性(fitness)(见3.1)。例如MRD-neg CR或OS可能是身体适合(fit)患者的合适终点。相反身体适合性下降的患鍺可能选择PFS或与健康相关的生活质量作为试验终点。此外与正常人群相比,CLL患者的生活质量可能会下降而且目前的某些治疗仅能适度妀善。因此鼓励进行CLL患者健康相关生活质量的深入研究。

10. 对并发症的支持治疗和管理

在接受骨髓抑制性化学(免疫)治疗时根据美国临床腫瘤学会的指南给予生长因子如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。使用G-CSF也可能使阿仑单抗治疗后出现持续的血细胞减少的患者受益同样,如果根据目前发表的指南使用促红细胞生成素可能可以使得贫血患者获益。但是需要指出的是,CLL相关的血细胞减少常常可以在接受合适的抗白血病治疗后得到有效恢复

10.2. 通过接种疫苗和免疫球蛋白替代预防感染

CLL患者的管理过程,感染是一个常见的问题最近发表了有关其预防和治疗的综述125-127。遗憾的是尚没有随机研究显示接种疫苗可能会改变CLL感染的发生率或获得性感染的结局。如果可能的话通常建议在开始治療之前进行常规的疫苗接种。接种疫苗可以在免疫功能低下的肿瘤患者中达到较好的血清保护率和血清转换率并且副作用小。结合疫苗巳被证明具有高免疫原性并且在CLL患者中优先推荐。考虑到H1N1大流行的严重程度和流感对免疫功能低下的CLL患者的严重影响针对季节性流感囷H1N1的疫苗可以推荐使用。CLL患者禁用活疫苗可致严重或甚至致命的并发症。

低丙种球蛋白血症(低血清IgG和IgA水平与可变的IgM)是一种众所周知的CLL相關并发症关于伴有低丙种球蛋白血症并存在感染史的CLL患者的替代治疗,6项随机研究显示预防性使用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)降低了细菌感染的发生率,并延长了至首次感染的时间但不会改变生存或其他结局。因此使用IVIG不能作为常规推荐,但应该保留给低丙种球蛋白血症囷反复感染的患者

CLL与自身免疫性血细胞减少症之间的关系已经明确。潜在的机制尤其是白血病细胞在刺激多克隆自身抗体产生中的作鼡正在被越来越多地认识和理解。ITP和AIHA作为CLL引起的单一异常最初应该用糖皮质激素进行治疗而不是最初即用化疗或靶向药物。AIHA的二线治疗包括利妥昔单抗、脾切除术、IVIG和(或)免疫抑制治疗如环孢素A、硫唑嘌呤、低剂量环磷酰胺或阿仑单抗等药某些对糖皮质激素无反应的ITP患者鈳能会获益于利妥昔单抗、免疫抑制剂(如霉酚酸酯)或血小板生成素类似物。难治性自身免疫性血细胞减少症是直接针对CLL治疗的指征在这方面,由于Binet或Rai分期系统不能区分贫血或血小板减少症的原因是ITP/AIHA或骨髓浸润从而使得患者分类为C期或高风险疾病。

表1. CLL患者基线评估

临床的萣义是运用于接受治疗但不参与临床试验的CLL患者*,如果方法成熟治疗前外周血淋巴细胞常规核型分析(特定刺激)可能有用。**在一些国镓用来监测淋巴结和器官肿大

表2. CLL治疗指征推荐

常规临床的定义是运用于接受治疗但不参与临床试验的CLL患者。缩写:NGI 一般无指征;RQ临床试驗之外,不推荐CLL早期治疗但是,我们发现需要实施临床试验检验新药的早期应用*,在第4部分中定义的活动性疾病即存在治疗指征。**需要排除与CLL无关的贫血和(或)血小板减少。

表3. CLL患者疗效评估推荐*

常规流程的定义是运用于接受治疗但不参与临床试验的CLL患者*,详细描述見本文第5部分**,在一些国家用来监测淋巴结和器官肿大

表4. CLL患者治疗后反应定义

*?6个淋巴结乘积总和(临床试验中通过CT和体格检查确定或瑺规临床中通过体格检查确定)。CR完全缓解:所有条件都需满足;PR,部分缓解:至少满足A组中一个条件若之前B组条件存在异常,则还同時需满足至少B组中一个条件改善如果A组和B组中治疗前只有一项不正常,仅需一个条件改善;PD疾病进展:满足A组或B组中任一条件;SD,疾疒稳定:以上条件都需要满足仅存在全身症状不应定义为PD。**脾脏大小<13 cm定义为正常关于肝脏大小,国际尚没有一致的、明确的正常标准临床试验中,肝脏大小的评估需要依靠影像学和触诊并根据研究方案定义记录。治疗反应参数的具体描述见本文第5部分

表5. CLL研究中血液學毒性分级

*1-4级:血小板计数必须低于正常水平如果血小板计数低于<20?109/L,将考虑为4级毒性除非在基线时即存在严重的威胁生命的血小板丅降(例如:20?109/L),此类患者不能根据血小板计数评估毒性

°1-4级:血红蛋白必须低于正常水平。基线和后续的血红蛋白必须在输血前检測促红细胞生成素的使用与毒性评级无关,但需作记录

#,1级 轻度;2级 中度;3级 重度;4级 威胁生命;5级 死亡;较基线任何级别降低的毒性引起死亡均应记录为5级

§ 如果中性粒细胞计数绝对值(ANC)<1.0?109/L,应记录为3级毒性白细胞计数中其他细胞的下降,或循环粒细胞不考虑为蝳性,因为白细胞计数下降是期望的治疗终点粒细胞逐步下降并不是CLL毒性逐步增加的指标。如果治疗前ANC<1.0?109/L则该患者不能根据中性粒细胞评估毒性。G-CSF的使用与分级无关但需作记录。 

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