TABLET WITH IMPROVED COMPREHENSIVE PERFORMANCE AND PREPARATION METHOD THEREFOR
WIPO Patent Application WO/
A tablet with improved comprehensive performance and a preparation method therefor. The tablet comprises an active ingredient, a water-soluble crystalline diluent as particles or as a powder, a meltable binder, and a meltable mechanical performance improving agent, and comprises/or does not comprise a pharmaceutically acceptable additive, wherein the diluent and/or the active ingredient are bound and bridged by a solidified melt of the binder and the mechanical performance improving agent, the ratio of the mechanical performance improving agent/(the binder + mechanical performance improving agent) is 0.25-0.70, the ratio of the diluent/(the binder + the mechanical performance improving agent + the diluent) is 0.40-0.93, the weight content of the diluent in the tablet is no less than 25%, the weight content of the binder and the mechanical performance improving agent in the tablet is no less than 5%. The mechanical performance, the weathering resistance, the hydrophilicity, the porosity, and the disintegrability of the tablet are improved.
Inventors:
ZHONG, Shuguang (Room D-101, Building 87 Wanke Garden,,No 1, Jingjiang Jing-an Road, Qingyang Distric, Chengdu Sichuan 6, 610066, CN)
Application Number:
Publication Date:
01/19/2012
Filing Date:
07/15/2011
Export Citation:
ZHONG, Shuguang (Room D-101, Building 87 Wanke Garden,,No 1, Jingjiang Jing-an Road, Qingyang Distric, Chengdu Sichuan 6, 610066, CN)
International Classes:
A61K9/20; A61K47/34; A61K47/44
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Foreign References:
CNACNACNACNA
权 利 要 求 书 PCT/CN
1. 一种机械性能强化的孔隙率较高的耐候性较好的亲水性的片剂， 其特征在于该片剂包 含：
1 ) 、 一种活性成分 (A) ;
2) 、 一种药学上可接受的、 可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂 (B) ;
3)、 一种可熔融的粘合剂 (0， 该粘合剂为药学上可接受的、 熔点不低于 25°C的且较上 述的稀释剂 (B)低的、 且在水 （温度 25 °C ) 或温水 （温度 37 °C ) 中的平衡溶解量不低于 33mg/lml (溶解质 /水）的可熔融的表面活性剂；
4)、 一种可熔融的机械性能增强剂 (D)， 该机械性能增强剂为药学上可接受的、熔点不低 于 45°C且较上述的稀释剂 (B)的熔点低但较上述的粘合剂 (C)的熔点高的、 在水 （温度 25°C ) 或温水 （温度 37°C ) 中的平衡溶解量低于 33mg/lml (溶解质 /水）的且该平衡溶解量不超过上 述的粘合剂 (C)在同一温度下的水中的平衡溶解量的十分之一的可熔融的脂溶性的物质； 和 / 或无
5)、 一种药学上可接受的添加剂 (E) ;
其中， 上述的稀释剂 (B)和 /或上述的活性成分 (A)被上述的粘合剂 (C)及上述的机械性能 增强剂 (D)的固化熔融物粘合桥连； 且上述组分用量满足下列关系： 比例关系 1即上述机械性 能增强剂 (D)的重量 / (上述粘合剂 (C)的重量十上述机械性能增强剂 (D)的重量）位于 0. 25至 0. 70之间 （含端点）， 比例关系 2即上述稀释剂 (B)的重量 / (上述粘合剂 (C)的重量 +上述机械 性能增强剂 (D)的重量 +上述稀释剂 (B)的重量)位于 0. 40至 0. 93之间（含端点）； 且上述稀释 剂 (B)的重量占整个片剂总重量的比例为不低于 25%; 且上述熔融粘合剂 (C)与上述机械性能 增强剂 (D)的重量和占整个片剂总重量的比例不低于 5%; 当上述活性成分 (A)和 /或上述的添 加剂 (E)为可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质时， 其重量合计于上述的稀释剂 (B)的 重量， 并以此合计重量计算上述相关比例； 当上述活性成分 (A)和 /或上述的添加剂 (E)为可溶 于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质且用量满足上述关系时，上述稀释剂 (B)的用量可以为 0。
2. 根据权利要求 1的片剂， 其特征在于所述的比例关系 1位于 0. 35至 0. 60之间 （含端 点）， 且所述的比例关系 2位于 0. 50至 0. 87之间（含端点）， 且所述的稀释剂 (B)的重量占整 个片剂总重量的比例为 34%至 80% (含端点）。
3.根据权利要求 1或 2的片剂，其特征在于所述的比例关系 1位于 0. 40至 0. 55之间（含 端点）， 且所述的比例关系 2位于 0. 55至 0. 80之间（含端点）， 且所述的稀释剂 (B)的重量占 整个片剂总重量的比例为 40%至 70% (含端点）。
4. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的粘合剂 (C)和所述的机械性 能增强剂 (D)的熔点较所述的活性成分 (A)的熔点低。
5. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的机械性能增强剂 (D)的熔点 为 50°C至 120°C (含端点） 且较所述的稀释剂 (B)及所述的活性成分 (A)的熔点低 10°C (含） 但较所述的粘合剂 (C)的熔点高 10°C (含） 。
6. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的机械性能增强剂 (D)的熔点 为 60°C至 10CTC (含端点） 且较所述的稀释剂 (B)及所述的活性成分 (A)的熔点低 20°C (含） 但较所述的粘合剂 (C)的熔点高 20°C (含） 。
7.根据前述权利要求中任意一项的片剂，其特征在于所述的粘合剂 (C)熔点为 35至 80°C (含端点）。
8. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的机械性能增强剂 (D)的平衡 溶解量不超过所述的粘合剂 (C)在同一温度下的水中的平衡溶解量的三十分之一。
9. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的机械性能增强剂 (D)的平衡 溶解量不超过所述的粘合剂 (C)在同一温度下的水中的平衡溶解量的一百分之一。
10. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的机械性能增强剂 (D)的平衡 WO
权 利 要 求 书 PCT/CN 溶解量不超过所述的粘合剂 (c)在同一温度下的水中的平衡溶解量的一千分之一。
11. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的粘合剂 (C)选自熔点不低于 25°C的且可溶于水的聚氧乙烯垸基醚 （Polyoxyethylene Alkyl Ethers ) 类表面活性剂、 聚 氧乙烯蓖麻油衍生物 （Polyoxyethylene Castor Oi l Derivatives ) 类表面活性剂、 聚氧乙 烯山梨糖醇酐脂肪酸酯 （Polyoxyethylene Sorb i tan Fatty Acid Esters ) 类表面活性剂、 乙氧基化脂肪酸如聚氧乙烯硬脂酸酯 （Polyoxyethylene Stearates ) 类表面活性剂、 乙氧基 化脂肪醇如聚氧乙烯月桂酸酯 （Polyoxyethylene Stearates ) 类表面活性剂、 聚氧乙烯一聚 氧丙烯醇共聚物 （泊洛沙姆）、 糖酯类表面活性剂及它们的混合物。
12. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的粘合剂 (C)选自聚乙二醇 ( 60 ) 氢化蓖麻油 （Polyoxyl 60 hydrogenated castor oi l) 聚乙二醇 （40) 氢化蓖麻油 (Polyoxyl 40 hydrogenated castor oi l )、 聚山梨酯 61、 聚山梨酯 65、 聚氧乙烯（12)硬脂 酸酯、 聚氧乙烯 (20)硬脂酸酯、 聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯、 聚氧乙烯 (50)硬脂酸酯、 聚氧乙烯 (100)硬脂酸酯、 聚氧乙烯（32)双硬脂酸酯、 聚氧乙烯（150)双硬脂酸酯、 poloxamer 188、 poloxamer 237、 poloxamer 338、 poloxamer 407、 蔗糖单硬脂酸酯和 /或蔗糖单棕榈酸酯及 它们的混合物。
13. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的机械性能增强剂 (D)选自动 植物油脂、 半合成油脂、 高级烃、 天然或人工蜡、 高级脂肪酸、 高级脂肪酸酯、 高级垸基醇 及它们的混合物。
14. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的机械性能增强剂 (D)选自硬 脂酸、 乙二醇单硬脂酸酯、 二乙二醇二硬脂酸酯、 微晶蜡、 甘油三硬脂酸酯、 硬脂醇、 单硬 脂酸甘油酯、 甘油单癸酸酯、 氢化植物油、 白蜂蜡、 黄蜂蜡、 甘油三棕榈酸酯、 山嵛酸、 巴 西棕榈蜡、 虫白蜡、 胆固醇硬脂酸酯、 氢化蓖麻油、 胆固醇棕榈酸酯及它们的混合物。
15. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的机械性能增强剂 (D)选自氢 化蓖麻油。
16. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的稀释剂 (B)选自赤藻糖醇、 葡萄糖、 异麦芽糖醇、 拉克替醇、 乳糖、 麦芽糖醇、 麦芽糖、 甘露醇、 蔗糖、 海藻糖、 木糖 醇、 果糖、 棉子糖、 偶联糖、 低聚糖及其混合物。
17. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于所述的活性成分 (A)选自中枢兴奋 药、 镇痛药、 解热镇痛药、 抗炎镇痛药、 抗痛风药、 抗震颤麻痹药、 抗精神病药、 抗焦虑药、 抗抑郁症药、 抗癫痫药、 镇静药、 催眠药、 抗惊厥药、 钙拮抗药、 治疗慢性心功能不全的药 物、 抗心律失常药、 防治心绞痛药、 周围血管扩张药、 降血压药、 调节血脂药及抗动脉粥样 硬化药、 呼吸系统用药物、 抗酸药及治疗消化性溃疡病药、 胃肠解痉药、 助消化药、 止吐药、 催吐药及肠胃推动药、 肝胆疾病辅助用药、 泌尿系统药物、 影响血液及造血系统的药物、 抗 变态反应药物、 过敏反应介质阻释剂、 肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、 性激素及促性 激素、 影响血糖的药物、 甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、 抗微生物药物 /抗生素、 抗肿瘤 药物、 影响机体免疫功能的药物、 蛋白质类药物、 维生素及营养类药、 减肥药、 中草药粉未 及中草药提取物。
18. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于该片剂的孔隙率为约 10至约 95%。 19. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于该片剂为服用不摄取水， 在口腔 内基本上只用唾液于 1分以内崩解和 /或溶解的片剂。
20. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于该片剂为服用不摄取水， 在口腔 内基本上只用唾液于约 30秒以内崩解和 /或溶解的片剂。
21. 根据前述权利要求中任意一项的片剂， 其特征在于该片剂为服用不摄取水， 在口腔 内基本上只用唾液于约 10秒以内崩解和 /或溶解的片剂。
22. 根据前述权利要求中任意一项的片剂的制备方法， 其特征在于该方法包含： WO
权 利 要 求 书 PCT/CN
( 1 )、 为了将含有所述的稀释剂 (B)、 粘合剂 (C)、 机械性能增强剂 (D)和 /或无药学上可 接受的添加剂 (E)及活性成分 (A)的片剂原料维持片剂形式的工序；
( 2 )、 将由工序（1)得到的片剂成形物加热到所述的机械性能增强剂 (D)的熔融温度以上 (含熔融温度） 的温度使所述的粘合剂 (C)及所述的机械性能增强剂 (D)熔化的工序；
( 3 )、 将由工序 (2)得到的片剂成形物中的熔化的所述的粘合剂 (C)及所述的机械性能增 强剂 (D)凝固的工序。
23. 根据权利要求 22的方法， 其特征在于所述的工序（1)采用非压制工艺。
24. 根据权利要求 22的方法， 其特征在于所述的工序 (2)中由工序（1)得到的片剂成形物 在所述机械性能增强剂 (D)的熔融温度以上 （含熔融温度） 及所述的稀释剂 (B)及所述活性成 分 (A)的熔融温度以下的温度下加热。
25. 根据权利要求 22的方法， 其特征在于所述的工序 (2)中在由工序（1)得到的片剂成型 物的表面或邻近其表面加热， 使表层如 0. 1至 2隱的深度的熔融粘合剂及机械性能增强剂溶 化， 而内部的熔融粘合剂、 机械性能增强剂维持原状。
26. 根据权利要求 22的方法， 其特征在于所述的成形工序（1)中掺合将除去的挥发性组 分和 /或可降解成无害气体的组分。
27. 根据权利要求 26的方法， 其特征在于所述的挥发性组分和 /或可降解成无害气体的 组分选自苯甲酸、 苯甲酸酯、 苯甲酸盐类化合物、 香草醛、 乙基香草醛、 天然或合成樟脑、 右旋樟脑、 左旋樟脑、 外消旋薄荷脑 （醇） 、 左旋薄荷醇、 天然或合成冰片、 右旋龙脑、 左 旋龙脑、 右旋异龙脑、 左旋异龙脑、 外消旋异龙脑、 二硫代草酰胺 （二硫代二酰胺） 、 6—甲 基一 2—硫脲嘧啶（甲基硫氧嘧啶）、奥磺酸盐、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯（2， 6 一二特丁基对甲酚） 、 水杨酸、 阿司匹林、 乙水杨胺、 咖啡因类化合物、 丙氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 苯丙氨酸、 尿素、 乌拉坦、 卤化铵、 碳酸氢铵、 碳酸铵、 醋酸铵或它们 混合物。
Description:
综合性能改善的片剂及其制备方法
本发明涉及一种综合性能改善的片剂。 更具体地说一种机械性能被进一步强化的孔隙率 较高的耐候性较好的亲水性的片剂。 本发明还涉及该片剂的制备方法。 发明背景
片剂的孔隙率与机械强度在片剂起非常重要的作用。 高的孔隙率有利于片剂中的药物， 尤其是难溶性药物的溶出释放， 特别是口腔内迅速崩解 /溶解片剂。高的机械强度有利于片剂 在生产、 运输等过程中维护其形态， 保证单个剂量的准确， 从而保证用药安全。
然而， 片剂高的孔隙率常常导致片剂的机械强度不足等问题， 如硬度不高、脆碎度不好， 从而可能出现载药量（单个剂量）下降、裂片、碎片等质量问题， 并进一步加剧湿气、空气 (氧 气)及光等对片剂的影响，降低其稳定性；而片剂高的机械强度又常常导致片剂的孔隙率不足， 片剂崩解或药物溶出变慢等问题。
近年来， 已有人们发明了一些获得较高孔隙率的片剂技术。例如， 特开平 11-35451所揭 示的口腔内溶解型片剂： 药效成分、 糖类等和聚乙二醇类、 脂类如羊毛脂、 羊毛脂醇， 天然 蜡类如巴西棕榈蜡等低熔点物质混合， 该混合物低压下压片， 所得的片剂在熔融该低熔点物 质的温度下加温， 之后自然冷却为特征的口腔内溶解型片剂及其制造方法。
再如， US5853758 揭示了一种多孔的片剂： 此片剂在制备时， 使用脂类如羊毛脂、 羊毛 脂醇， 天然蜡类如巴西棕榈蜡， 天然或合成聚合物如 PEG200?20000， 麦芽糊精， 糖类如葡 萄糖等热熔固化作为交接剂或粘合剂及碳酸氢铵、 樟脑等挥发或可分解的成分作致孔剂； 其 制作过程如下： （a)将可熔化性粘合剂、 至少一种赋形剂及医药的活性剂组合在片剂中， （b) 将前述的可熔化性粘合剂在上述片剂中使其熔化及 (c)使上述可熔化性粘合剂凝固。
上述技术在实际应用中， 均不同程度地表现出机械强度不够理想的缺点， 如硬度不够高、 脆碎度不够好， 在生产及运输等过程中易出现裂片、 碎片等问题。 其机械性能仍有较大的改 善余地。 此外， 由于一般所揭示的亲水性较好的可熔化性粘合剂熔点较低， 使用该熔点为粘 合剂的制剂在没充分配备夏季空调设备的室内保存情况下， 粘合剂可能熔化， 片剂变软， 使 片剂强度及口腔内崩解时间等发生变化， 耐候性或耐较高气温的能力变差。 而所用熔点相对 较高的亲脂性的可熔化性粘合剂亲水性不好， 制备的上述制剂崩解或药物溶出相对较慢。 亲 水性与耐候性在此常常不是有机统一的， 而是相互矛盾的。
因此，现实中还需要机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性较好的亲水性的片剂。 发明目的
本发明的目的之一， 提供一种机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性较好的亲水 性的片剂及其制备方法。 其他目的见下面的说明书及实施例。 发明内容
为了达到上述目的， 本发明者进行了深入的研究， 结果发现， 多孔的片剂的机械性能与 下列几个因素有较大关系， 1 )、 被可熔化的粘合剂粘合的颗粒物自身的机械性能； 2)、 可熔 化的粘合剂自身的机械性能； 3)、 被可熔化的粘合剂粘合的颗粒物与可熔化的粘合剂间的粘 附力或亲合性； 4)、 被可熔化的粘合剂粘合的颗粒物与可熔化的粘合剂间的比例及被可熔化 性粘合剂粘合的颗粒物在整个片剂中所占的比例。 其中， 被可熔化的粘合剂粘合的颗粒物及 可熔化的粘合剂的亲水性对制剂的亲水性起重大甚至决定性的关系， 可熔化的粘合剂的融变 性决定或主要影响制剂的耐候性。
经本发明者进行了深入的研究， 结果还发现： 较低熔点的亲水性的聚乙二醇酯或醚类表 面活性剂及糖酯类表面活性剂等物质 （以下简称熔融粘合剂， 此类物质通常具有较好的亲水 性及亲脂性） 分别与较高熔点的亲脂性的物质 （以下简称机械性能增强剂） 熔融后再冷却， 固化后的熔融物的机械性能有较大幅度的提高， 以熔融粘合剂与机械性能增强剂的比例为横 坐标与以测得的机械性能参数值为纵坐标绘制而成的比例-机械性能参数 （如硬度或姽碎度） 相图通常可得上凸或下凹的曲线； 此等处理后， 较低熔点的亲水性的聚乙二醇酯或醚类表面 活性剂及糖酯类表面活性剂等物质的耐候性或耐较高气温的能力被提高。
在此基础上， 本发明人把一定量的亲水性的原辅料特别可溶于水的结晶态的辅料如糖类 物质 （结晶态颗粒物或粉未机械性能一般较无定型粉未好） ， 及上述两种可熔融的成分掺和 到片剂原、 辅料中， 在较低压力下压片或不进行压片， 然后加热使上述两种可熔融的成分熔 化， 再冷却， 使上述两种可熔融的成分的熔融固化物在上述亲水性的原辅料特别可溶于水的 结晶态的辅料如糖类物质颗粒间形成交联。 结果发明， 上述孔隙率较高的亲水性的片剂的机 械强度、 耐候性可大幅度地提高。 在上述片剂中， 亲水性及亲脂性较好的聚乙二醇酯或醚类 表面活性剂及糖酯类表面活性剂一端较好粘附亲水性的原辅料特别可溶于水的结晶态的辅料 如糖类物质， 另一端较好地粘合较高熔点的亲脂性的物质。
在上述基础上， 本发明人制造出机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性较好的亲 水性的片剂， 并完成了本发明。
具体说来， 一方面， 本发明涉及一种机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性较好 的亲水性的片剂， 该片剂包含：
1 ) 、 一种活性成分；
2 ) 、 一种药学上可接受的、 可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂；
3 )、 一种可熔融的粘合剂， 该可熔融的粘合剂为药学上可接受的、 熔点较上述可溶于水 的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂低的更佳地还较上述活性成分低的、 常温下为固体 （熔 点不低于 25°C ) 且可溶于水的可熔融的表面活性剂；
4)、 一种可熔融的机械性能增强剂， 该可熔融的机械性能增强剂为药学上可接受的、 熔 点不低于 45°C且较上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂低更佳地还较上述活性 成分的熔点低但较上述可熔融的粘合剂的熔点高的、脂溶性的且不可溶于水的可熔融的 和 /或无
5 )、 一种药学上可接受的添加剂；
其中，上述的可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂和 /或上述的活性成分被上述 的可熔融的粘合剂及上述的机械性能增强剂的固化熔融物粘合桥连； 且上述组分用量满足下 列关系： 上述机械性能增强剂的重量 / (上述可熔融的粘合剂的重量 +上述机械性能增强剂的 重量）位于 0. 25至 0. 70之间 （含端点） （此处 "/"表示比例关系， 等同于 " ÷ " )， 且上述 可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量 / (上述可熔融的粘合剂的重量 +上述机 械性能增强剂的重量 +上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量)位于 0. 40 至 0. 93之间 （含端点） （此处 "/"表示比例关系， 等同于 " ÷ " ) ; 且上述可溶于水的结晶 态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量占整个片剂总重量的比例为不低于 25%; 且上述的熔融 粘合剂与上述的机械性能增强剂的重量和占整个片剂总重量的比例不低于 5%; 当上述活性成 分和 /或上述药学上可接受的添加剂为可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质时，其重量 合计于上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量， 并以此合计重量计算上述 相关比例；当上述活性成分和 /或上述药学上可接受的添加剂为可溶于水的结晶态的颗粒状或 粉未状的物质且用量满足上述关系时， 上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂用 量可以为 0。
另一方面， 本发明涉及一种机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性较好的亲水性 的片剂的制备方法， 该方法包含三个基本的工序： （1 )、 如下所述的成形工序： 为了将含有活 性成分、 药学上可接受的可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂、 可熔融的粘合剂、 可熔融的机械性能增强剂和 /或无药学上可接受的添加剂的片剂原料在制药上呈基本均一分 散的状态并使其具有药学上可接受的空间形态 （片剂） 即维持片剂形式的工序， 其中， 上述 的可熔融的粘合剂为药学上可接受的、 熔点较上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀 释剂低的更佳地还较上述活性成分低的、 常温下为固体 （熔点不低于 25°C ) 且可溶于水的可 熔融的表面活性剂； 上述的可熔融的机械性能增强剂为药学上可接受的、 熔点不低于 45°C且 较上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂低更佳地还较上述的活性成分的熔点低 但较上述可熔融的粘合剂的熔点高的、 脂溶性的且不可溶于水的可熔融的物质； 且上述组分 用量满足下列关系： 上述机械性能增强剂的重量 / (上述可熔融的粘合剂的重量 +上述机械性 能增强剂的重量）位于 0. 25至 0. 70之间 （含端点） （此处 "/"表示比例关系）， 上述可溶于 水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量 / (上述可熔融的粘合剂的重量 +上述机械性能 增强剂的重量 +上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量)位于 0. 40至 0. 93 之间（含端点） （此处 "/"表示比例关系）； 且上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀 释剂的重量占整个片剂总重量的比例为不低于 25%; 且上述的熔融粘合剂与上述的机械性能 增强剂的重量和占整个片剂总重量的比例不低于 5%; 当上述活性成分和 /或上述药学上可接 受的添加剂为可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质时， 其重量合计于上述可溶于水的 结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量， 并以此合计重量计算上述相关比例； 当上述活性 成分和 /或上述药学上可接受的添加剂为可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质且用量 满足上述关系时， 上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂用量可以为 0; ( 2)、 如 下所述的加热工序：将由工序（1)得到的片剂成形物加热到上述可熔融的机械性能增强剂的熔 融温度以上 （含熔融温度） 的温度使上述粘合剂 (C)及上述机械性能增强剂 (D)熔化的工序; ( 3)、 如下所述的冷却工序： 将由工序 (2)得到的片剂成形物中的熔化的上述粘合剂 (C)及上 述机械性能增强剂 (D)凝固的工序。 本发明使用的术语 "片剂"是指含一种或一种以上的活性成分的经加压或其他非加压工 艺制成的扁平或上下面稍为凸起的圆片状、 棒状、 支状、 丸状、 块状、 锥状、 或其他药学上 可接受的形状的内部各成分分散基本均匀的主要供内服、 也可以外用的固体剂型以及在此基 础上进一步处理制成的胶囊剂及其他药学上可接受的剂型， 在本发明中， "片剂 "较佳地为口 腔内迅速崩解 /溶解片剂。
本发明使用的术语 "口腔内迅速崩解 /溶解片剂"是指为服用片剂不摄取水， 在口腔内基 本上只用唾液于 1分以内（较佳地在约 30秒以内， 更佳地在约 10秒以内）崩解 /溶解的片剂。
本发明使用的术语 "多孔"是指片剂的多孔性结构， 通常其孔隙率是约 10至约 95%， 满 意的是约 20至约 80%， 更满意的是约 30至约 50%的意思。
本发明使用的术语 "孔隙率 (Porosity) "是指片剂中微粒内孔隙及微粒间空隙所占容积 与片剂容积之比， 通常用百分数表示。
本发明使用的术语 "熔点"是指物质从固态转化为液态的温度， 当熔点用熔程表示时， 特别是比较两种物质的熔点大小时， 在本发明中是特指熔程的起点值与终点值的算术平均值 (中点值）。
本发明使用的术语"可熔融的"指物质能在不高于温度 150°C，尤其是不高于温度 120°C， 特别是不高于温度 10CTC的条件下熔化的意思。
本发明使用的术语 "机械性能增强剂"是指可以改善固态熔融物或片剂机械性能如提高 硬度 （Hardness )、 拉伸强度（tensi le strength)或推片力 （Ejection Force ), 降低姽碎度 (Friabi l ity) 等的物质。
本发明使用的术语 "机械性能参数"是指反映片剂的机械性能的参数， 包括但不限于硬 度 （Hardness )、 姽碎度 （Friabi l ity)、 拉伸强度（tensi le strength)、 推片力 （Ejection Force )。 本发明使用的术语 "可溶于水的"或 "水溶性的"是指物质在水（温度 25°C )或温水（温 度 37°C ) 中的平衡溶解量不低于 33mg/lml (溶解质 /水）， 较佳地不低于 lOOmg/lml (溶解质 / 水）， 更佳地不低于 200mg/lml (溶解质 /水）， 最佳地不低于 500mg/lml (溶解质 /水）。
本发明使用的术语 "脂溶性的且不可溶于水的"是指物质可溶解或分散于一种或数种如 植物油、天然脂肪、矿物油或石油醚、苯、 乙醚、 四氯化碳等非极性溶剂或分散剂但在水（温 度 25°C ) 或温水 （温度 37°C ) 中的平衡溶解量低于 33mg/lml (溶解质 /水）， 且该平衡溶解量 不超过上述可溶于水的可熔融的粘合剂在同一温度下的水中的平衡溶解量十分之一， 较佳地 不超过其三十分之一， 更佳地不超过其百分之一， 最佳地不超过其千分之一。
本发明使用的术语 "平衡溶解量"是指在一定条件下如一定的温度下， 物质溶解于单位 体积溶剂并达到平衡 （饱和） 所需的量。
本发明使用的术语 "溶解"是指物质以分子状态和 /或离子状态或表面活性剂以胶束状态 和 /或分子状态和 /或离子状态分散于分散介质即溶剂的过程。
本发明使用的术语 "活性成分"、 "生物活性成分"、 "药用活性组分"、 "活性物"、 "活性 剂"及 "生物活性物质"、 "药物"等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包 括任何生理学的、 诊断的、 预防性的或药理学效应。 此术语旨在包括但不限于任何药学的、 治疗学的、 预防性的、 营养学的物质。
本发明使用的术语 "包含"及 "含有"是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成 分等类似的含义。
本发明使用的术语 "一种"是指至少为一种， 可以为只有一种， 也可以为二种或多种。 本发明涉及的 "药学上可接受的"是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而不会降 低制剂稳定性和 /或效力且适用于局部或全身给药的意思。 发明具体实施方式
作为本发明所用的稀释剂， 要求是可溶于水 （其定义见上文） 的结晶态的颗粒状或粉未 状的物质， 该稀释剂应易于成形处理， 且制成片剂时片剂应在口腔内可迅速崩解或溶解。 用 于本发明的稀释剂较佳地为方晶形或者被粉细的结晶态颗粒或粉未。 用于本发明的稀释剂较 佳地为在可溶于水的结晶态的颗粒物或粉未状， 更佳地为可溶于水的结晶态的糖类物质。 可 用于本发明的稀释剂的实例如结晶态的糖类、 氧化钠、 氯化钾、 可溶性氨基酸及其混合物， 其中糖类为更优选。 可用于本发明的糖类包括但不限于结晶态的赤藻糖醇、 葡萄糖、 异麦芽 糖醇、 拉克替醇、 乳糖、 麦芽糖醇、 麦芽糖、 甘露醇、 蔗糖、 海藻糖、 木糖醇、 果糖、 棉子 糖、 偶联糖、 低聚糖及其混合物。 结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂用于本发明有利于提高 片剂的机械性能， 因其具有相对较高的机械性能， 特别是相对于无定型粉未。 可溶于水的稀 释剂有利于其与亲水性的可熔融的粘合剂亲合性或结合力， 有利于提高片剂的机械性能。
本发明所用的上述稀释剂的掺合量可以按药物的用量及 /或片剂的大小进行适当的调整， 但一般上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂通常占整个片剂的比例不低于 25% (wt/wt ), 更佳地不低于 34% (wt/wt ) 且不高于 80% (wt/wt ), 最佳地不低于 40% (wt/wt ) 且不高于 70% (wt/wt ) , 以上重量百分比是基于片剂的总重量。 这是因为较高的上述稀释剂 的掺合量有利于提高片剂的亲水性特别是机械性能。
本发明涉及的可熔融的粘合剂（以下简称熔融粘合剂）为药学上可接受的、 熔点较上述可 溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂低更佳地还较上述的活性成分低的、 常温下为固 体 （熔点不低于 25°C ) 且可溶于水的可熔融的表面活性剂。 上述熔融粘合剂的熔点较佳地比 上述稀释剂更佳地还较活性成分的熔点至少低 10°C (含）， 更佳地至少低 20°C (含）。 用于本 发明的可熔融的粘合剂通常是熔点为 25至 10CTC (含端点）， 优选 35至 80°C (含端点）， 更 优选 40至 80°C (含端点）。 上述熔融粘合剂的熔点通常不低于 25°C， 因为各组分的混合通常 在此温度进行并且粘合剂在此混合温度应保持固体形态。 上述熔融粘合剂的熔点温度一般不 高于 100°C， 因为粘合剂应当在药用活性组分的活性不受不利影响的温度下熔化。 例如， 粘 合剂应当在低于药用活性组分以及任意含有的赋形剂分解的温度下熔化。
示例性的合适用于本发明的可熔融的粘合剂包括但不限于下列的药学上可接受的、 常温 下为固体 （熔点不低于 25°C ) 且可溶于水的可熔融的表面活性剂的实例如， 但不局限于此， 聚氧乙烯垸基醚 （Polyoxyethylene Alkyl Ethers ) 类表面活性剂、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物 ( Polyoxyethylene Castor Oi l Derivatives ) 类表面活性剂、 聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸 酯 （Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Esters ) 类表面活性剂、 乙氧基化脂肪酸如聚 氧乙烯硬脂酸酯 （Polyoxyethylene Stearates ) 类表面活性剂、 乙氧基化脂肪醇如聚氧乙烯 月桂酸酯 （Polyoxyethylene Stearates ) 类表面活性剂、 聚氧乙烯一聚氧丙烯醇共聚物 （泊 洛沙姆）， 及它们的混合物。
可用于本明的聚氧乙烯垸基醚类表面活性剂的实例如商品名为下列的产品： Volpo S10 ( mp, 35 - 38 °C )、 Volpo S20 ( mp , 42 - 48 °C )、 Volpo C20 ( mp, 40 - 45 °C )、 Volpo CS10 (mp, 35 - 38°C )、 Volpo CS20 (mp, 44°C )、 Volpo L23 (mp, 37°C )、 Brij 35 (mp, 33°C )、 Bri j 56 (mp, 31。C )、 Brij 58 (mp, 38。C )、 Cremophor A6 (mp, 41_45。C )、 Cremophor A25 (mp, 44 - 48°C )、 Ethylan 2560 (mp, 45°C )、 Rito 721 (mp, 35°C)、 Texofor A1P (mp, 40°C)、 Texofor A10 (mp, 30°C)、 Texofor A14 (mp, 35°C)、 Texofor A30 (mp, 43°C)、 Texofor A45 (mp, 47°C)、 Texofor A60 (mp, 48°C)， 及它们的混合物， 及它们的混合物（ r j': ICI Surfactants 公司供应； Volpo: Croda Chemicals公司供应； Cremophor-. BASF Corporation公司供应； Ritox: Rita Corporation公司供应)。
可用于本明的聚氧乙烯蓖麻油衍生物类表面活性剂的实例如： 聚乙二醇 （60 ) 氢化蓖麻 油（Polyoxyl 60 hydrogenated castor oi l) (mp, 40 °C)、聚乙二醇（40)氢化蓖麻油（Polyoxyl 40 hydrogenated castor oi l ) (mp, 30°C)， 及它们的混合物。
可用于本明的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类表面活性剂的实例如： 聚山梨酯 61 (mp, 35 - 49°C ) 、 聚山梨酯 65， 及它们的混合物。
可用于本明的乙氧基化脂肪酸或聚氧乙烯硬脂酸酯类表面活性剂的实例如：聚氧乙烯（12) 硬脂酸酯 (mp， 37°C)、 聚氧乙烯 (20)硬脂酸酯 (mp， 28°C)、 聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯 (mp， 38°C)、 聚氧乙烯（50)硬脂酸酯 (mp， 52°C)、 聚氧乙烯（100)硬脂酸酯 (mp， 46°C)、 聚 氧乙烯（32)双硬脂酸酯 (mp， 45°C)、 聚氧乙烯（150)双硬脂酸酯 (mp， 53 - 57°C)， 及它们 的混合物。
可用于本明的乙氧基化脂肪醇或聚氧乙烯月桂酸酯类表面活性剂的实例如，聚氧乙烯 (23) 月桂酸酯（mp， 38?40°C)。
可用于本明的聚氧乙烯一聚氧丙烯醇共聚物 （泊洛沙姆） 的实例如 poloxamer 188 (熔 点 52?57°C)、 poloxamer 237 (熔点 49°C)、 poloxamer 338 (熔点 57°C)、 poloxamer 407 (熔点 52?57°C)。
此外， 常温下为固体 （熔点不低于 25°C ) 且可溶于水的可熔融的糖酯类表面活性剂还可 用于本明， 如： 蔗糖单硬脂酸酯（熔点 53?57°C)、 蔗糖单棕榈酸酯 (mp， 43?48°C)。
本发明涉及的可熔融的机械性能增强剂（以下简称机械性能增强剂)为药学上可接受的、 熔点不低于 45°C且较上述稀释剂低更佳地还较上述的活性成分低且较上述可熔融的粘合剂高 的、 脂溶性的且不可溶于水的可熔融的物质。 上述机械性能增强剂在水 （温度 25°C ) 或温水 (温度 37°C ) 中的平衡溶解量通常不超过上述可溶于水的可熔融的粘合剂在同一温度下的水 中的平衡溶解量十分之一， 较佳地不高于其三十分之一， 更佳地不超过其百分之一， 最佳地 不超过其千分之一， 这是因为二者的水溶性相差俞大， 二者的亲脂性基团的结合力俞强， 俞 有利于提高片剂的机械性能及耐候性。 上述可熔融的机械性能增强剂较佳地为药学上可接受 的、 熔点不低于 50°C且较上述稀释剂低及上述的活性成分至少低 5°C (含） 且较可熔融的粘 合剂至少高 5°C (含） 的、 脂溶性的且不可溶于水的可熔融的物质。 上述机械性能增强剂的 熔点较佳地不低于 60°C，更佳地不低于 70°C，最更佳地不低于 80°C，但较佳地不高于 120°C， 更佳地不高于 ioo°c ; 上述机械性能增强剂的熔点较佳地比上述稀释剂及上述活性成分的熔 点至少低 10°C (含）， 更佳地至少低 20°C (含）； 上述机械性能增强剂的熔点较佳地比上述熔融 粘合剂的熔点至少高 10°C (含）， 更佳地至少高 20°C (含）， 最佳地至少高 30°C (含）。
可用于本发明的可熔融的机械性能增强剂包括但不限于药学上可接受的熔点不低于 45°C 的脂溶性的且不可溶于水的可熔融的动植物油脂类、 半合成油脂、 高级烃类、 天然或人工蜡 类、 高级脂肪酸、 高级脂肪酸酯、 高级垸基醇及其混合物， 其优选的示例性的化合物包括但 不限于硬脂酸（熔点约 54°C )、乙二醇单硬脂酸酯（熔点 54?57°C )、二乙二醇二硬脂酸酯（熔 点 54?55°C )、微晶蜡（熔点 54?102°C )、甘油三硬脂酸酯（熔点 55°C )、硬脂醇（熔点 55? 60°C )、单硬脂酸甘油酯（熔点 55?60°C )、甘油单癸酸酯（熔点 56?57°C )、氢化植物油（熔 点 57?85°C )、 白蜂蜡 （熔点 61?65°C )、 黄蜂蜡 （熔点 61?65°C )、 甘油三棕榈酸酯 （熔点 62?68°C )、 山嵛酸 （熔点 80°C )、 巴西棕榈蜡 （熔点 80?88°C )、 虫白蜡 （熔点 81?85°C )、 胆固醇硬脂酸酯 (熔点 82. 5°C )、氢化蓖麻油（熔点 85?88°C )、胆固醇棕榈酸酯 (熔点 90. 5°C )， 及它们的混合物。 其中， 硬脂酸、 氢化蓖麻油为更优选， 因为它们质地较为坚硬， 有利于提 高片剂机械性能， 氢化蓖麻油为特别优选， 因为它还具有较高的熔点， 有利于改善或提高片 剂的机械性能特别是耐候性。 此外， 优选的可熔融的机械性能增强剂还包括但不限于熔点不 低于 45°C的脂溶性的且不可溶于水的乳酸脂肪酸丙二醇酯、 乳酸脂肪酸甘油酯、 脂肪酸乳酰 酯， 及它们的混合物， 尤其优选的是上述硬质的物质， 特别是硬度不低于氢化蓖麻油的硬度 的 70%的上述物质。
"熔融粘合剂 "及"机械性能增强剂"较佳地选择比稀释剂及活性成分的熔点至少低 10°C， 更佳地至少低 20°C的可熔融的物质的优势在于： 当这些物质全部熔化时， 仅小量或微量的上 述稀释剂及活性成分熔化， 大量的上述稀释剂及活性成分以原来的形态存在， 这样有利于提 高固体熔融物及片剂的强度， 同时还不影响片剂的崩解性能。
"机械性能增强剂"为熔点不低于 45°C或 50°C或更高且较上述可熔融的粘合剂高的可熔 融的物质， 其优势在于： 有利于片剂能耐受更高气温及提高固体熔融物及片剂的机械性能。 "机械性能增强剂"为脂溶性的且不可溶于水的物质， 不仅有利于发挥其桥连可溶性的熔融 粘合剂等作用而且有利于发挥且不降低可溶于水的可熔融的粘合剂 （即可溶于水的表面活性 剂） 的粘连 （可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂） 作用。
当上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的量固定不变且熔融粘合剂与机械 性能增强剂总量固定不变， 仅熔融粘合剂与机械性能增强剂间的比例变化时， 以熔融粘合剂 与机械性能增强剂的比例 （即机械性能增强剂的重量 / (熔融粘合剂的重量 +机械性能增强剂 的重量）） 为横坐标与以测得的机械性能参数值为纵坐标绘制而成的比例-机械性能参数 （如 硬度或姽碎度） 相图通常为上凸或下凹幅度较大的曲线 （参见实施例 1的附图 1-2)。 其中， 熔融粘合剂与机械性能增强剂相溶性俞好， 上述相图上凸或下凹幅度俞大， 图中出现的最值 俞大 （或小） （为本发明的最优选值）。
由于端值如 0-0. 20及 0. 8-1处的机械性能参数改善幅度不如中间值的机械性能参数好， 故在本发明熔融粘合剂与机械性能增强剂间的量的比例关系取中间段的比例， 而又由于比例 过高的机械性能增强剂使制剂亲脂高， 亲水性不好， 熔融粘合剂与机械性能增强剂间的量的 比例关系进一步取偏前段 （亲水段） 的比例， 此外， 比例过高的熔融粘合剂又使制剂耐候性 不好， 因此， 上述熔融粘合剂与上述机械性能增强剂间的量的比例关系较佳地为： 上述机械 性能增强剂 / (上述熔融粘合剂 +上述机械性能增强剂)位于 0. 25至 0. 70 (重量比） 之间 （含 端点）， 较佳地位于 0. 35至 0. 60 (重量比） （含端点）之间， 更佳地位于 0. 40至 0. 55 (重量 比） 之间 （含端点）。
作为本发明所用的活性成分， 可以是任何药学上的或营养学上的具有治疗作用的或预防 作用的物质， 就没有特别的限制。 本发明可用的活性成分实例列举如下： 一中枢神经系统药物：
一中枢兴奋药： 艾地苯醌、 苯甲曲秦、 吡拉西坦、 吡硫醇、 长春西丁、 二甲弗林、 茴拉 西坦、 甲氯芬酯、 咖啡因、 莫达非尼、 戊四氮。
一镇痛药： 布桂嗪、 丁丙诺啡、 二氢埃托啡、 夫洛非宁、 荷包牡丹碱、 可待因、 罗通定、 吗啡、 麦角胺、 美普他酚、 美沙酮、 奈福泮、 哌替啶、 匹米诺定、 羟考酮、 氢吗啡醇、 曲马 多、 舒马普坦、 四氢帕马丁、 右丙氧芬、 右美沙芬、 左啡诺、 左吗拉胺。
一解热镇痛药： 阿司匹林、 对乙酰氨基酚、 非那西丁、 羟布宗、 噻拉米特、 水杨酸镁、 水杨酸咪唑、 异丙安替比林。
一抗炎镇痛药： 阿明洛芬、 阿西美辛、 阿扎丙宗、 安吡昔康、 奥古蛋白、 奥沙拉秦、 贝 诺酯、 吡洛芬、 布洛芬、 布西拉明、 醋氯芬酸、 丁苯羟酸、 二氟尼柳、 芬布芬、 氟比洛芬、 氟芬那酸、 胍西替柳、 环氯茚酸、 甲芬那酸、 甲氯芬那酸、 金硫葡糖、 金诺芬、 来氟米特、 氯芬那酸、 洛索洛芬、 马兜铃酸、 美洛昔康、 美沙拉秦、 萘丁美酮、 萘普生、 尼氟酸、 依托 度酸、 扎托洛芬、 愈创蓝油烃、 依托芬那酯、 伊索昔康、 酮洛芬、 替诺昔康。
一抗痛风药： 氨基葡萄糖、 苯溴马隆、 别嘌醇、 秋水仙碱、 丙磺舒、 伊替马唑。
一抗震颤麻痹药： 苯海索、 比哌立登、 多瑞肽、 恩他卡朋、 金刚垸胺、 卡比多巴、 喹高 利特、 雷沙吉兰、 美金刚、 司来吉兰、 托卡朋、 溴隐亭、 左旋多巴、 莫非吉兰、 莫西芬辛、 帕立太特、 多奈哌齐。
一抗精神病药： 阿立必利、 阿尼哌醇、 阿扎哌隆、 安哌齐特、 氨磺必利、 奥卡哌酮、 奥 沙氟嗪、 奥昔哌汀、 丙氯拉嗪、 氟奋乃静、 氟哌啶醇、 氟哌利多、 氟哌噻吨、 氟司必林、 利 培酮、 林卡唑、 硫必利、 硫利达嗪、 氯氮平、 氯哌帕生、 氯哌噻吨、 氯普噻吨、 洛沙平、 莫 沙帕明、 奈莫必利、 哌泊噻嗪、 匹莫齐特、 普拉克索、 瑞莫必利、 舒必利、 五氟利多、 佐替 平、 溴哌利多、 奥氮平。
一抗焦虑药： 阿普唑仑、 艾司唑仑、 丁螺环酮、 氟他唑仑、 劳拉西泮、 氯美扎酮、 美他 沙酮、 珠氯噻醇、 依替唑仑、 氟地西泮。
一抗抑郁症药： 阿米替林、 阿莫沙平、 安非他酮、 奥匹哌醇、 地昔帕明、 地美替林、 氟 伏沙明、 氟西汀、 卡匹帕明、 氯米帕明、 马普替林、 米安色林、 帕罗西汀、 哌甲酯、 普罗替 林、 曲米帕明、 舍曲林、 圣 ·约翰草提取物片、 维洛沙秦、 文拉法辛、 西布曲明、 西酞普兰、 异卡波肼。
一抗癫痫药： 奥卡西平、 贝克拉胺、 苯妥英、 丙戊酸及其钠、 镁盐、 甲乙双酮、 卡马西 平、 卡西尼特、 拉莫三嗪、 利鲁唑、 扑米酮、 托吡酯、 依沙双酮、 依他西平、 乙苯妥英、 乙 琥胺、 唑尼沙胺、 噻加宾、 美芬妥英。
一镇静药、 催眠药、 抗惊厥药及其他： 奥沙唑仑、 巴比妥、 苯巴比妥、 格鲁米特、 喹硫 平、 尼唑苯酮、 天麻素、 溴米索伐、 依托咪酯、 乙酰天麻素、 扎来普隆、 佐匹克隆、 唑吡坦、 倍他司汀、 长春胺、 氟桂利嗪、 氟美烯酮、 氟替尔、 环扁桃酯、 己酮可可碱、 甲磺双氢麦角 胺、 利扎曲普坦、 美西麦角、 那拉曲坦、 尼可占替诺、 尼麦角林、 血管舒缓素、 烟酸、 伊普 吲哚、 依来曲普坦、 依前列醇、 异丙佐罗、 罂粟碱、 佐米曲普坦、 左乙拉西坦。
一植物神经系统药物： 阿罗洛尔、 阿普洛尔、 阿替洛尔、 艾司洛尔、 苯扎托品、 比索洛 尔、 东莨菪碱、 酒石酸美托洛尔、 卡替洛尔、 卡维地洛、 拉贝洛尔、 美托洛尔、 莫普洛尔、 莫西赛利、 纳多洛尔、 山莨菪碱、 塞利洛尔、 塞他洛尔、 噻吗洛尔、 坦洛新、 索他洛尔、 育 亨宾、 樟柳碱、 卡维地洛、 坦洛新、 托吡卡胺、 溴丙胺太林。
一循环系统药物：
一钙拮抗药： 阿尼帕米、 巴尼地平、 贝尼地平、 苄普地尔、 地伐帕米、 法利帕米、 桂利 嗪、 拉西地平、 马尼地平、 噻帕米、 维拉帕米、 右维拉帕米。
一治疗慢性心功能不全的药物： 布拉地新、地高辛、地诺帕明、毒毛花苷^多巴酚丁胺、 多卡巴胺、 黄夹苷、 米力农、 依诺昔酮、 左西孟旦、 阿利非君。 一抗心律失常药： 阿普林定、 胺碘酮、 吡西卡尼、 丙吡胺、 氟卡尼、 奎尼丁、 莫地卡尼、 莫雷西嗪、 普鲁卡因胺、 普罗帕酮、 伊伐布雷定、 伊曲卡尼、 托西溴苄铵、 美西律、 司替卡 尼。
一防治心绞痛药： 奥昔非君、 单硝酸异山梨酯、 川芎嗪、 地尔硫卓、 丁四硝酯、 海索苯 定、 环磷腺苷、 利多氟嗪、 麝香酮、 双嘧达莫、 戊四硝酯、 硝酸甘油、 伊莫拉明、 依他苯酮、 环磷腺苷。
一周围血管扩张药： 阿扑长春胺、 长春胺、 吡那地尔、 长春考酯、 长春培醇、 达加帕米、 丁咯地尔、 法舒地尔、 戈洛帕米、 肼屈嗪、 卡屈嗪、 米诺地尔、 尼可地尔、 萘呋胺、 曲匹地 尔、 双肼屈嗪、 乌拉地尔、 溴长春胺、 烟酸肌醇、 依那地平、 异丙地、 异丙沙明、 罂粟林、 甾伐地尔、 左依莫帕米、 佐勒汀。
一降血压药： 阿夫唑嗪、 阿拉普利、 阿那立肽、 氨氯地平、 倍他尼定、 贝那普利、 八厘 麻毒素、 布那唑嗪、 地巴唑、 地拉普利、 地来洛尔、 丁吡考胺、 多沙唑嗪、 厄贝沙坦、 非洛 地平、 福辛普利、 粉防己碱、 甲基多巴、 黄豆苷元、 酒石酸喷托铵、 卡托普利、 坎地沙坦、 喹那普利、 可乐定、 赖诺普利、 雷米普利拉、 利美尼定、 利舍平、 螺普利、 洛非西定、 美卡 拉明、 尼伐地平、 尼卡地平、 尼莫地平、 尼群地平、 尼索地平、 帕吉林、 培哚普利、 群多普 利、 特拉唑嗪、 替莫普利、 托洛尼定、 西拉普利、 硝苯地平、 缬沙坦、 伊拉地平、 依利沙坦、 依那吉仑、 依那普利、 依那普利拉、 依普罗沙坦、 吲哚拉明、 左洛非西定、 佐芬普利、 佐芬 普利拉、 替米沙坦。
一调节血脂药及抗动脉粥样硬化药： 阿托伐他汀、 阿昔莫司、 苯丙醇胺、 苯赖加压素、 苯扎贝特、 吡卡酯、 苄氯贝特、 达伐他汀、 弹性酶、 多巴胺、 多培沙明、 非诺贝特、 氟伐他 汀、 环丙贝特、 吉非贝齐、 考来替泊、 考来烯胺、 克伐他汀、 克利贝特、 来西贝特、 氯贝丁 酯、 氯贝酸铝、 洛伐他汀、 美伐他汀、 尼卡那汀、 尼可贝特、 普伐他汀、 普罗布考、 西立伐 他汀、 辛伐他汀、 亚油酸、 益多酯、 右甲状腺素钠、 猪去氧胆酸。
一呼吸系统药物： 氨茶碱、 氨溴索、 奥西那林、 奥昔拉定、 苯丙哌林、 比托特罗、 苯佐 那酯、 吡布特罗、 地布酸钠、 地美索酯、 地普托品、 厄多司坦、 非诺特罗、 福尔可定、 海索 那林、 克仑特罗、 氯丁替诺、 马布特罗、 孟鲁司特、 匹考哌林、 特布他林、 愈创甘油醚、 愈 创木酚磺酸钾、 扎莫特罗、 左丙氧芬、 异米尼尔、 乙酰半胱氨酸、 酮替芬、 特布他林、 妥洛 特罗、 依普拉酮、 萜品醇。
一消化系统药物：
一抗酸药及治疗消化性溃疡病药： 奥美拉唑、 巴柳氮、 奥诺前列素、 恩前列素、 法莫替 丁、 甘羟铝、 枸橼酸铋钾、 兰索拉唑、 雷贝拉唑、 硫糖铝、 铝镁加、 铝酸铋、 铝碳酸镁、 罗 沙前列醇、 罗沙替丁、 米索前列醇、 尼扎替丁、 哌仑西平、 普劳诺托、 泮托拉唑、 曲昔派特、 索法酮、 替仑西平、 维生素 u、 伊索拉定、 依卡倍特。
一胃肠解痉药： 阿地芬宁。
一助消化药： 奥西肽、 促胰酶素淀粉酶、 枸橼酸、 卡尼汀、 胃蛋白酶、 西沙必利、 胰蛋 白酶、 胰酶、 胰脂肪酶。
一止吐药、 催吐药及肠胃推动药： 昂丹司琼、 多潘立酮、 格拉司琼、 甲氧氯普胺、 氯波 必利、 托垸司琼、 伊托必利、 岩白菜素、 左舒必利、 四羟黄酮、 来立司琼、 林托必利、 莫吉 司坦、 莫沙必利。
一肝胆疾病辅助用药： 奥拉米特、 鹅去氧胆酸、 非布丙醇、 茴三硫、 肌醇、 肌苷、 联苯 双酯、 亮菌甲素、 硫普罗宁、 硫辛酸、 马洛替酯、 葡醛内酯、 齐墩果酸、 羟甲香豆素、 羟甲 烟胺、 去氢胆酸、 去氢胆酸钠、 去氧胆酸、 乳果糖、 水飞蓟宾、 水飞蓟素、 西阿尼醇、 腺苷 蛋氨酸、 熊去氧胆酸、 原卟啉钠。
一泌尿系统药物： 阿米洛利、 阿佐塞米、 氨苯蝶啶、 贝美噻嗪、 泊利噻嗪、 布美他尼、 吡咯他尼、 呋塞米、 环戊噻嗪、 氯索隆、 螺利酮、 美替拉酮、 螺内酯、 美夫西特、 赖氨加压 素、 吲达帕胺、 依匹噻嗪、 依索唑胺、 依他尼酸、 依他尼酸钠、 依托唑啉、 乙噻嗪、 乙酰唑 胺、 异丙碘铵、 异波帕胺、 去氨加压素、 双氯非那胺、 替普瑞酮、 美替拉酮。
一影响血液及造血系统的药物： 沙格雷酯、 乙双香豆素、 乙双豆乙酯、 华法林、 苯茚二 酮、 醋硝香豆素、 硫酸亚铁、 葡萄糖酸亚铁、 亚叶酸钙、 叶酸、 右旋糖酐铁、 甲钴胺、 富马 酸亚铁、 葡庚糖酐铁、 阿魏酸钠、 核苷酸、 茴香脑、 茜草双酯、 鲨肝醇、 小檗胺、 阿卡地新、 阿那格雷、 阿前列素、 奥扎格雷、 贝前列素、 吡吗格雷、 达美格雷、 达唑氧苯、 呋格雷酸、 利马前列素、 氯吡格雷、 罗拉格雷、 咪唑格雷、 莫地帕泛、 那法格雷、 帕米格雷、 前列地尔、 曲克芦丁、 噻氯匹定、 三苯格雷、 沙替格雷、 舒那格雷、 西洛他唑、 西前列烯、 烟格雷酯、 氧格雷酯、 伊他格雷、 羟苯磺酯钙。
一抗变态反应药物：
一抗组胺药： 阿伐斯汀、 阿利马嗪、 阿司咪唑、 奥沙米特、 奥索马嗪、 苯海拉明、 苯茚 胺、 丙酰马嗪、 布克力嗪、 茶苯海明、 茶氯酸异丙嗪、 氮卓斯汀、 丁夫罗林、 多拉斯汀、 多 西拉敏、 恩布拉敏、 非尼拉敏、 非索非那定、 二甲茚定、 氯雷他定、 氯马斯汀、 氯哌斯汀、 马来酸氯苯那敏、 美海屈林、 美克洛嗪、 美喹他嗪、 尼普拉嗪、 赛庚啶、 司他斯汀、 依巴斯 汀、 依美斯汀、 依匹斯汀、 右溴苯那敏、 扎鲁司特、 左卡巴斯汀。
一过敏反应介质阻释剂及其他： 阿扎他定、 氨来咕诺、 洛度沙胺、 曲尼司特、 色甘酸钠、 西替利嗪、 扎普司特、 普克罗米、 普昔罗米、 他扎司特。
一肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素： 地夫可特、 地塞米松、 甲泼尼龙、 甲泼尼松、 可的松、 曲安西龙。
一性激素及促性激素： 比卡鲁胺、 雌酮、 雌三醇、 醋酸甲羟孕酮、 达那唑、 夫拉扎勃、 氟他胺、 己二烯雌酚、 己垸雌酚、 己烯雌酚、 甲地孕酮、 甲羟孕酮、 雷洛昔芬、 尼鲁米特、 孕三烯酮、 托瑞米芬、 司坦唑醇、 炔诺孕酮。
一胰岛激素及其它影响血糖的药物： 阿卡波糖、 吡格列酮、 二甲双胍、 伏格列波糖、 格 列本脲、 格列吡脲、 格列吡嗪、 格列丙唑、 格列波脲、 格列喹酮、 格列美脲、 格列齐特、 甲 苯磺丁脲、 米格列醇、 曲格列酮、 瑞格列奈、 妥拉磺脲。
一甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物： 奥替瑞林、 泊替瑞林、 氮替瑞林、 碘塞罗宁、 二 溴酪氨酸、 甲状丙酸、 甲状米登、 甲状球蛋白、 孟替瑞林、 咪匹马唑、 双碘酪氨酸、 替拉曲 考、 左甲状腺素、 左甲状腺素钠、 氨噻唑、 丙硫氧嘧啶、 碘硫氧嘧啶、 甲硫氧嘧啶、 甲巯咪 唑、 卡比马唑、 硫苯唑林。
一抗微生物药物 /抗生素：
一青霉素类： 阿莫西林、 氨苄西林、 巴氨西林、 苯唑西林、 氟氯西林、 海他西林、 环己 西林、 磺苄西林、 卡茚西林、 氯唑西林、 仑氨西林、 萘夫西林、 匹氨西林、 匹美西林、 青霉 、 舒他西林、 双氯西林、 酞氨西林。
一头孢菌素类： 氯碳头孢、 头孢氨苄、 头孢丙烯、 头孢泊肟、 头孢布烯、 头孢克洛、 头 孢克肟、 头孢拉定、 头孢拉宗、 头孢来星、 头孢羟氨苄、 头孢沙定、 头孢特仑、 头孢地尼。
一 β _内酰胺酶抑制剂： 克拉维酸、 舒巴坦、 溴巴坦。
一氨基糖苷类： 巴龙霉素、 卡那霉素、 庆大霉素、 新霉素。
一四环素类及其他： 地美环素、 多西环素、 胍甲环素、 美他环素、 米诺环素、 土霉素、 四环素、 氯霉素。
一大环内酯类： 阿奇霉素、 醋竹桃霉素、 地红霉素、 红霉素、 琥乙红霉素、 吉他霉素、 交沙霉素、 克拉霉素、 罗红霉素、 罗他霉素、 螺旋霉素、 麦白霉素、 麦迪霉素、 司丙红霉素、 依托红霉素、 乙酰螺旋霉素。
一其他抗细菌感染药： 左氧氟沙星、 氧氟沙星、 环丙沙星、 诺氟沙星、 多粘菌素?、 克林 霉素、 林可霉素、 磷霉素、 米卡霉素、 制霉素、 黄藤素、 小檗碱、 雪胆素、 鱼腥草素钠。
一抗结核病药： 吡嗪酰胺、 对氨水杨酸、 对氨水杨酸钠、 丙硫异烟胺、 环丝氨酸、 利福 布汀、 利福喷汀、 利福平、 乙胺丁醇、 异烟肼。
一抗真菌药： 氟胞嘧啶、 氟康唑、 灰黄霉素、 咪康唑、 伊曲康唑、 酮康唑、 制霉菌素。 一抗病毒药： 阿昔洛韦、 泛昔洛韦、 伐昔洛韦、 拉米夫定、 利巴韦林、 吗啉胍、 齐多夫 定、 去氧氟尿苷、 去羟肌苷、 扎西他滨。
一抗肿瘤药物： 白消安、 环磷酰胺、 洛莫司汀、 司莫司汀、 硫鸟嘌呤、 巯嘌呤、 伊达比 星、 氨鲁米特、 他莫昔芬、 阿那曲唑、 丙卡巴肼、 斑蝥素、 卡培他滨、 来曲唑、 美法仑。
一影响机体免疫功能的药物： 阿克他利、 丙帕锗、 硫唑嘌呤、 咪唑立宾、 他克莫司。 一蛋白质： DNA酶、 藻酸酶、 超氧化物歧化酶及脂肪酶、 多肽、 寡肽。
一核苷酸。
一维生素及营养类药： 维生素 A、 B、 C, D、 E、 K等及其衍生物、 氨基酸；
一减肥药： 阿米雷司、 安非拉酮、 安非雷司、 安非氯醛、 奥替他明、 苯氟雷司、 苯托雷 司、 苄非他明、 丙己君、 对氯苯丁胺、 非尼雷司、 芬布酯芬、 氟拉明、 芬美曲秦、 芬普雷司、 芬特明、 呋芬雷司。
一其他药物： 非那雄胺、 阿仑膦酸钠、 阿洛司琼、 奥利司他、 依立雄胺、 依帕司他、 托 特罗定、 托瑞司他， 中草药提取物。
用于本发明活性物包括以下活性成分其药学上可选用的盐形式、 游离酸形式、 游离碱形 式、 水合物、 各种晶型及光学异构体。
本发明更适合可压性较差的活性成分， 如粘性较差的药物 （实例如矽炭银、 硫酸亚铁、 硫轻奎宁及溴本辛）， 粘性很大的药物 （如蛋白质类： 酵母片和多酶片、 中草药浸膏）， 弹性 较大的药物如中草药粉未。
对相关活性成分的配合量， 一般只要是在治疗上安全有效的量则没有特别限定， 但相对 于片剂重量， 较好是在治疗上安全有效剂量以上， 80%w/w以下的片剂重量， 更好的是在治疗 上安全有效剂量以上、 50%w/w以下的片剂重量。 由于本发明可在保持原有的多孔性结构的同 时、 获得足够的片剂强度， 因此可提高相对于片剂重量的药物掺入量。 当药物的颗粒直径大 的情况下， 由于口腔内崩解时有不光滑感的缘故， 因而较理想的是平均颗粒直径在 250 μ πι以 下。 必要时， 可对药物预先用适当的粉碎机设备粉碎至平均颗粒直径约 1至约 200 μ πι大小， 较好地粉碎至平均颗粒直径约 5至约 100 μ m大小， 更好地至约 5至约 30 μ m大小。
对于稳定性不好的活性成分， 可用高分子成膜材料、 腊等进行包衣。 对易挥发的及化学 不稳定性等的活性成分可用环糊精及其衍生物进行包合。 这样的包衣材料可列举作为高分子 物质的水不溶性高分子、 胃溶性高分子、 肠溶性高分子或者蜡状物质等。
本发明涉及的 "药学上可接受的添加剂"是指固态制剂包含的一种或多种能彼此混合且 无相互作用而不会发生降低固态制剂稳定性和 /或效力的固态或液态的且适用于局部或全身 给药的药用辅助材料 （含其胶囊化物） 。 本发明涉及的添加剂的选择及其用量的选择根据具 体的剂型、 固态制剂实际情况、 制备方法和主观需求等来确定， 不完全局限于本文的限制。 作为在本发明所用的其它添加剂， 只要是医药上所允许的， 可作为添加物使用的各种赋形剂， 则没有特别的限制。 例如有崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 增塑剂、 甜味剂、 芳香剂、 着色剂、 酸味调料、 发泡剂、 稳定剂等。 这样的添加剂可使用 1种或多种组合使用。 在酸味料中， 例 如有柠檬酸、 洒石酸、 苹果酸等。 在发泡剂中， 例如有小苏打等。 稳定剂可在药物上进行各 种研究来选择。 这些添加剂能够适当地适量添加， 使某 1种和 2种以上组合使用。
上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量与 （熔融粘合剂与机械性能增 强剂的重量和） 间的比例也较大程度地影响片剂的机械性能。
当上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂、 熔融粘合剂及机械性能增强剂的 总量固定不变且上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂间的比例及熔融粘合剂与 机械性能增强剂间的比例固定不变， 仅上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的 重量与上述熔融粘合剂与上述机械性能增强剂的总量间的比例变化时， 以此比例即上述可溶 于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量 / (上述熔融粘合剂的重量 +上述机械性能增 强剂的重量 +上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量）为横坐标与以测得的 机械性能参数值为纵坐标绘制而成的比例-机械性能参数（如硬度或姽碎度）相图通常为上凸 或下凹幅度较大的曲线 （参见实施例 2的附图 3-4)。 其中， 上述熔融粘合剂与上述可溶于水 的成分亲合性俞好， 上述相图上凸或下凹幅度俞大， 图中出现的最值俞大（或小）（为本发明 的最优选值）； 图中出现的最值通常向熔点较高的可溶于水的成分方向偏移。
由于端值如 0-0. 25及 0. 93-1处的机械性能参数改善幅度不如中间值的机械性能参数好， 故在本发明上述的比例关系取中间段的比例， 而又由于相对较高比例量的上述可溶于水的结 晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂有利于提高片剂的亲水性及机械性能， 故在本发明上述的比 例关系进一步取中间偏后段 （亲水段） 的比例， 即上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状 的稀释剂的重量 / (上述熔融粘合剂的重量 +上述机械性能增强剂的重量 +上述可溶于水的结晶 态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量） 位于 0. 40至 0. 93之间 （含端点）， 较佳地位于 0. 50 至 0. 87之间 （含端点）， 更佳地位于 0. 55至 0. 80之间 （含端点）。
上述片剂中的上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量在整个片剂总重 量中的比例也较大程度地影响片剂的机械性能及其亲水性； 同样， 上述的熔融粘合剂与机械 性能增强剂的总量在整个片剂中的比例也较大程度地影响片剂的机械性能。 为了不让片剂处 方中的其他成分 （非水溶性结晶态物质或非熔融固化剂） 对上述可溶于水的结晶态的颗粒状 或粉未状的稀释剂及上述熔融粘合剂与上述机械性能增强剂等熔融固化剂作过度稀释， 降低 其作用， 参照上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重量 / (上述熔融粘合剂的 重量 +上述机械性能增强剂的重量 +上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重 量）为横坐标与以测得的机械性能参数值为纵坐标绘制而成的比例-机械性能参数（如硬度或 姽碎度） 相图 （参见实施例 2的附图 3-4)， 上述片剂中的上述可溶于水的结晶态的颗粒状或 粉未状的稀释剂的重量占整个片剂总重量的比例不低于 25% ( wt/wt ) , 更佳地不低于 34% (wt/wt ) 且不高于 80% (wt/wt ), 最佳地不低于 40% (wt/wt ) 且不高于 70% (wt/wt ); 且上 述的熔融粘合剂与机械性能增强剂占整个片剂的比例不低于 5% (wt/wt ), 更佳地不低于 8% (wt/wt ), 以上重量百分比是基于片剂的总重量。
特别说明的是，当上述活性成分和 /或上述药学上可接受的添加剂为可溶于水的结晶态的 颗粒状或粉未状的物质时， 其重量合计于可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂的重 量， 并以此合计重量计算上述相关比例。此外， 当上述活性成分和 /或上述药学上可接受的添 加剂为可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的物质时， 上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉 未状的稀释剂用量可以为 0。 另一方面， 本发明还涉及制备上述机械性能被进一步强化的孔隙率较高的耐候性较好的 亲水性的片剂的方法。 下面对相关制备工序作详细地说明。
( 1 )、 成形工序
本工序是使本发明涉及的上述制剂原辅料： 稀释剂、 活性成分、 熔融粘合剂、 机械性能 增强剂及添加剂在制药上呈基本均一分散的状态并使其具有药学上可接受的空间形态即片剂 形式， 除此外没有特别的限制。 对本发明涉及的制剂原辅料通过下列的调制方法， 如， 采用 物理混合、 湿法制粒、 干法制粒、 喷雾干燥法、 流化床造粒、 搅拌造粒法、 转动造粒法、 熔 化冷却粉碎、 浇铸、 辗压造粒法等各种方法造粒； 或者将不含活性成分的小球或含活性成分 的颗粒与粉末或颗粒相结合； 或者对的含有约 100%的生物活性物质粉末和晶体或上述成形物 通过铺展、 喷雾等方法包衣造粒； 或者完成上述工艺后再进一步经压制工艺成形为片状； 或 者已混匀的制剂原辅料直接压片、干粉压片； 或者已混匀的制剂原辅料熔化、浇铸制成片剂， 或者烧结制拉、 挤压及随后圆形化、 或者直接制成丸或片剂 (如， 通过平板）， 或者完成上述 工艺后再进一步制成片剂。 其中， 从生产性方面来看， 使熔融粘合剂、 机械性能增强剂均匀 分散在成形物表面上， 流化床造粒法是满意的。 如一实施例， 在流化床造粒法中， 将稀释剂、 活性成分、熔融粘合剂、机械性能增强剂与溶解及 /或混悬于制药上所允许的溶剂中， 作为粘 合剂喷雾、 包衣及 /或造粒， 完成上述工艺后再进一步制成片剂。 用于包衣的成形物的颗拉、 小丸或者晶体的尺寸在 0. 01至 2. 5 之间。包衣厚度在 1至 100 μ m之间，优选 10至 50 μ m 在常见片剂中， 该厚度与使用 0. 5至 5%重量的聚合物相对应， 在具体应用中可适当增减。
在成形工艺中， 常采用压制工艺。 这样的压制工艺， 通常是预先在片剂原辅料掺合润滑 剂后采用压片机进行压片。 为使片剂的形状维持， 压制工艺必需使用不低于最低压力限度的 压力， 同时， 为了获得满意的孔隙率， 又需采用较低的压力， 此时压片压力通常是 10_700kg/ 杵， 满意的是 30_400kg/杵， 更满意的是 50_250kg/杵。
本发明涉及的固体制剂制备方法中的成形工序较佳地采用非压制工艺。
如一实施例， 把制剂原料： 上述的稀释剂、 添加剂、 活性成分、 熔融粘合剂及机械性能 增强剂等混匀后或者溶解和 /或混悬于制药上所允许的溶剂中后直接分装于制剂模孔 (moulds ) 或包装材料模压泡眼（bl isters of final pack)中， 加热， 有溶剂时可一并挥去， 熔融， 冷却。 这种工艺无需使用压力。 具体操作参见参见 US247607
如另一实施例， 把上述的制剂原料装入可加热的词料斗或其他适当容器， 加热熔化制剂 原料， 将熔化物引入有二反向模制辊的压延机内模制成片剂， 而此二反向模制辊表面有互相 相反的凹陷以接受并模制片剂组合物。 具体操作参见 US4880585
( 2 )、 加热工序
在本发明的 "加热"， 用已公知的方法进行， 用工序 （2 ) 所得的成形物， 只要是加热能 使在本发明所用的熔融粘合剂、 机械性能增强剂全部溶化， 在熔化过程中无物质在加热时降 解 （降解致孔剂可除外） 或活性成分的挥发， 更佳地， 上述可溶于水的结晶态的颗粒状或粉 未状的稀释剂及上述的活性成分不熔化的方法就没有特别的限制。 这样的 "加热"工序， 例 如可以采用通风炉、 烘箱、 恒温箱进行。 温度条件根据本发明所用的稀释剂、 活性成分、 熔 融粘合剂、 机械性能增强剂的种类适当地决定的， 只要在通常本发明所用的熔融粘合剂及机 械性能增强剂全部溶化， 无物质在加热时降解 （降解致孔剂除外） 或活性成分的挥发， 上述 可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂及上述的活性成分不熔化就没有特别的限制。 在本发明所用的温度通常高于上述机械性能增强剂的熔点， 所用的温度通常是约 45 至约 130°C， 较佳地是约 60至约 110°C， 更佳地是约 70至约 90°C。 时间条件根据所用稀释剂、 活 性成分、 熔融粘合剂及机械性能增强剂的种类、 所希望的固体制剂强度、 固体制剂崩解性能 等来适当地决定， 通常是 0. 5至 120分， 较佳地是 1至 60分， 更佳地是 2至 30分。
本发明的 "加热"工序， 也可在成型物的表面或邻近其表面加热， 使表层如 0. 1至 2mm 的深度的熔融粘合剂及机械性能增强剂溶化， 而内部的熔融粘合剂、 机械性能增强剂维持原 状， 这样可得到更快速崩解的固体制剂。 具体操作参见 US6258381
( 3 )、 冷却工序
在本发明所谓 "冷却"， 用已公知的方法进行， 只要是本发明所用的熔融粘合剂及机械性 能增强剂熔融后固化 (凝固）的方法就没有特别的限制。 这样的 "冷却"， 例如能够采用在室温 下放置和冷藏库等低温环境下保存来进行。
在本发明的具体实施方案中，片剂中还可以含有挥发性组分和 /或可降解成无害气体的组 分， 以获得更大孔隙率的片剂。挥发性组分和 /或可降解成无害气体的组分掺合混合到片剂原 辅料中制成片剂后， 通过在常压或减压条件下加热， 将挥发性组分从片剂中挥发除去以形成 多孔片剂。 挥发性组分优选在熔化阶段挥发除去。 在一个优选的制备方法中， 将片剂在连续 氮气吹洗下加热到 45至 110°C， 较佳地 50至 80°C， 直到挥发性组分全部经升华挥发出去。 使用氮气吹洗有助于保护不稳定的活性成分在这些条件下免于降解。 然而， 对于稳定的活性 成分， 在温度 45至 110°C， 较佳地 50至 80°C下， 也可使用空气吹洗。 合适的挥发性组分及 可降解成无害气体的组分包括能升华的物质以及在等于或低于粘合剂和 /或机械性能增强剂 的熔点能分解的物质， 可用于本发明的实例如苯甲酸 （mpl21.5?123.5°C， 100°C开始升华 (latm))、 苯甲酸酯及苯甲酸盐类化合物 （如苯甲酸乙脂、 苯甲酸苯酯、 苯甲酸丙脂、 苯甲 酸苄酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸盐如钠盐）、香草醛（mp81?83°C)、 乙基香草醛（πιρ76?8Γ〇， 纯品 mp77?78°C) 、 天然或合成樟脑 （天然樟脑 mpl76?181°C， 合成樟脑 mpl74?179°C ) 、 右旋樟脑 （mp约 179.8°C， 204°C开始升华 （latm) ) 、 左旋樟脑 （mp约 178.6°C， 204°C开 始升华 （latm) ) 、 外消旋薄荷脑 （醇） （mp42?44°C) 、 左旋薄荷醇 （mp41?45°C) 、 天 然或合成冰片 （mp205-210°C)、 右旋龙脑 （mp约 208°C)、 左旋龙脑 （mp约 204°C)、 右旋异 龙脑（mp约 214°C)、 左旋异龙脑（mp约 214°C)、 外消旋异龙脑（mp约 212°C)、 二硫代草酰 胺（二硫代二酰胺） （mp约 4ΓΟ、 6 甲基一 2—硫脲嘧啶（甲基硫氧嘧啶） （mp约 330°C， 326?331°C分解） 、 奥磺酸盐如钠盐、 叔丁基对羟基茴香醚 （mp57?65°C) 、 二特丁基羟基 甲苯 （2, 6 二特丁基对甲酚） （mp69?71°C) 、 水杨酸 （mpl58°C， 76°C开始升华） 、 阿司 匹林、 乙水杨胺、 咖啡因类化合物（如咖啡因 1水合物（mp 238° ， 178° 升华）、 咖啡因无水 物、 柠檬酸咖啡因、 咖啡因苯甲酸盐如钠盐）、 丙氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 苯丙氨 酸、 尿素、 乌拉坦、 ^化铵如氯化铵、 碳酸氢铵、 碳酸铵、 醋酸铵及其混合物， 优选乌拉坦、 碳酸氢铵。 挥发性组分的用量为 1%至 95%重量比， 较佳地 20%至 70%， 更佳地 30%至 50%， 这 是基于混合时的片剂组分的重量。
依照上述各种方法制备的片剂是 "多孔 " 的， 通常其孔隙率是约 10至约 95%， 满意的是 约 20至约 90%， 更满意的是约 40至约 80%。
用上述任一方法制备的片剂都可以包上一薄层包衣材料以改善片刑的表面整体性。 合适 的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、 多糖如麦芽糖糊精和果胶、 和纤维素衍生物如羟丙基 甲基纤维素和羟丙基纤维素， 然而， 任一包衣都应充分薄并且是可溶于水的， 以免妨碍片剂 在口中的迅速崩解能力。
由此已详细地描述了本发明， 对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可有各种 改变， 本发明并不受说明书所述的限制。 本发明涉及的片剂与片剂中的可熔融的成分单独应用制备的片剂相比具有下列优势： 一有更强的机械性能， 维护片剂的完整性， 防止片剂在生产、 运输等过程中出现细微或 大的裂缝、 磨损、 破碎， 防止不稳定的物质重新暴露于不利的环境中；
一能在夏季耐受更高的气温， 在更高的气温下， 片剂不会软化， 其片剂强度及崩解时间 等也不会因此发生变化；
一较好的亲水性及较高的孔隙率， 有较好的崩解或释药性能；
一可在在相对较低的温度下生产， 节能， 降低生产成本， 有利于热不稳定的成分的稳定。 附图说明
图 1 机械性能增强剂的重量 /(熔融粘合剂的重量 +机械性能增强剂的重量) 硬度相 图， 其中， 稀释剂 （1为甘露醇 +蔗糖 （比例为 2 : 3) ，简称稀 1; 2为异麦芽糖醇 +赤藻糖醇 (比例为 1 : 1)， 简称稀 2)的量不变， 熔融粘合剂（1为聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯， 简称粘 1; 2为聚乙二醇 （60) 氢化蓖麻油， 简称粘 2) 与机械性能增强剂 （1为单硬脂酸甘油酯， 简称 增 1; 2为氢化蓖麻油， 简称增 2) 总量不变， 且稀 1重 / (稀 1重 +粘 1重 +增 1重） =0.85， 稀 2重 / (稀 2重 +粘 2重 +增 2重） =0.60。
图 2 机械性能增强剂的重量 /(熔融粘合剂的重量 +机械性能增强剂的重量)一姽碎度相 图， 其中， 稀释剂 （1为甘露醇 +蔗糖 （比例为 2 : 3) ，简称稀 1; 2为异麦芽糖醇 +赤藻糖醇 (比例为 1 : 1)， 简称稀 2)的量不变， 熔融粘合剂（1为聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯， 简称粘 1; 2为聚乙二醇 （60) 氢化蓖麻油， 简称粘 2) 与机械性能增强剂 （1为单硬脂酸甘油酯， 简称 增 1; 2为氢化蓖麻油， 简称增 2) 总量不变， 且稀 1重 / (稀 1重 +粘 1重 +增 1重） =0.85， 稀 2重 / (稀 2重 +粘 2重 +增 2重） =0.60。
图 3 稀释剂的重量 / (熔融粘合剂的重量 +机械性能增强剂的重量 +稀释剂的重量）一硬 度相图， 其中， 稀释剂 （1为甘露醇 +蔗糖 （比例为 2： 3) ，简称稀 1; 2为异麦芽糖醇 +赤藻 糖醇 （比例为 1 : 1) ， 简称稀 2) 间的比例及熔融粘合剂 （1为聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯， 简 称粘 1; 2为聚乙二醇 （60) 氢化蓖麻油， 简称粘 2) 与机械性能增强剂 （1为单硬脂酸甘油 酯， 简称增 1; 2为氢化蓖麻油， 简称增 2) 间的比例不变， 即增 1重 / (粘 1重 +增 1重） = 0.40， 增 2重 / (粘 2重 +增 2重） =0.60， 且稀释剂、 熔融粘合剂及机械性能增强剂的总量 不变。
图 4 稀释剂的重量 / (熔融粘合剂的重量 +机械性能增强剂的重量 +稀释剂的重量）一姽 碎度相图， 其中， 稀释剂 （1为甘露醇 +蔗糖 （比例为 2： 3) ，简称稀 1; 2为异麦芽糖醇 +赤 藻糖醇 （比例为 1 : 1) ， 简称稀 2) 间的比例及熔融粘合剂 （1为聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯， 简称粘 1; 2为聚乙二醇 （60) 氢化蓖麻油， 简称粘 2) 与机械性能增强剂 （1为单硬脂酸甘 油酯， 简称增 1; 2为氢化蓖麻油， 简称增 2) 间的比例不变， 即增 1重 / (粘 1重 +增 1重） =0.40, 增 2重 / (粘 2重 +增 2重） =0.60， 且稀释剂、 熔融粘合剂及机械性能增强剂的总 量不变。 优选实施例
以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。 在本发明的范围内这些 实施例还可有许多变化。 实施例 1
取固定量的稀释剂、 固定总量的熔融粘合剂及机械性能增强剂， 按稀释剂的重量：熔融 粘合剂的重量：机械性能增强剂的重量= ： (1-p-z) ： z比例配制混合物 （其中， 0 p&l， z = (l-p) Xn/20, 且 n=0、 1、 2、 3、 ……、 20， p为常量， z为变量） ， 其中， 稀释剂、 熔融 粘合剂及机械性能增强剂依次为①： （甘露醇 +蔗糖） （2 : 3， 比例固定不变） /聚氧乙烯 (40) 硬脂酸酯 /单硬脂酸甘油酯 （其中， p=0.85)、 ②： （异麦芽糖醇 +赤藻糖醇） （1 : 1， 比例固 定不变） /聚乙二醇 （60) 氢化蓖麻油 /氢化蓖麻油 （其中， p=0.60)。 将上述混匀的混合物 500mg在压力约 150kg/杵下压制成直径为 12mm的片剂，把上述片剂加热至机械性能增强剂熔 点以上的一定的温度 （①： 75。C、 ②： 90°C) 60分钟， 使片剂中的熔融粘合剂及机械性能增 强剂全部熔化， 并在室温下自然冷却凝固， 测定片剂的硬度及脆碎度等机械性能参数， 绘制 组成 X-硬度相图及组成 X-脆碎度相图， 其中， x = z/ (1-ρ) =η/20=0.05η, 且 η=0、 1、 2、 3、 ……、 20。 每一个比例下的硬度及脆碎度分别测定 9-11次， 取平均值。 结果分别见图 1 及图 2。 实施例 2
取实施例 1中的稀释剂、 熔融粘合剂及机械性能增强剂（三者总量固定）， 按（稀释剂的 重量） ： （熔融粘合剂 +机械性能增强剂的重量） =y : (1-y)的比例配制混合物， 其中， y = 0.05 Xn, 且 n=l、 2、 3、 ……、 19， （机械性能增强剂的重量） ： （熔融粘合剂 +机械性能 增强剂的重量） =0.40 (①） 或 0.60 (②） （即熔融粘合剂及机械性能增强剂间的比例固定不 变）。 将上述混匀的混合物 500mg在压力约 150kg/杵下压制成直径为 12隱的片剂， 把上述片 剂加热至机械性能增强剂熔点以上的一定的温度 （①： 75。C、 ②： 90°C) 60分钟， 使片剂中 的熔融粘合剂及机械性能增强剂全部熔化， 并在室温下自然冷却凝固， 测定片剂的硬度及脆 碎度等机械性能参数， 绘制组成比例 y_硬度相图及组成比例 y_脆碎度相图， 其中， y = 0.05 Xn, 且 n=0、 1、 2、 3、 ……、 20。 每一个比例下的硬度及脆碎度分别测定 9_11次， 取平均 值。 组成比例 y_硬度相图及组成比例 y_脆碎度相图见图 3、 图 4。 实施例 3
根据实施例 1、 2中的实验结果， 取离最佳较近并稍偏亲水性成分的比例值 x = (机械性 能增强剂的重量） ： （熔融粘合剂 +机械性能增强剂的重量） =0. 5， 及 = (稀释剂的重量) ： (熔融粘合剂 +机械性能增强剂的重量 +稀释剂的重量） = 0. 75， 其中， 熔融粘合剂为聚氧 乙烯 (40)硬脂酸酯， 机械性能增强剂为单硬脂酸甘油酯， 稀释剂为 (甘露醇 +蔗糖） （2 : 3 ) ， 进行组方如下：
组分 mg/片
双嘧达莫 25
D-甘露醇 67. 5
蔗糖 101. 25
聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯 28. 125
单硬脂酸甘油酯 28. 125
羟丙基纤维素 11
交联羧甲纤维素钠 25
二氧化硅 4
硬脂酰延胡索酸钠 5
硬脂酸镁 5
将组分 D-甘露醇、 蔗糖、 羟丙基纤维素磨碎并用乙醇制成湿颗粒， 干燥， 并磨细； 所得 干颗粒依次与双嘧达莫、 聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯、 单硬脂酸甘油酯、 交联羧甲纤维素钠、 二 氧化硅、 硬脂酰延胡索酸钠混合混合； 最后， 将硬脂酸镁与得到的混合物混合。 将最终的混 合物在压力约 50kg/杵下压制成直径为 9mm的片剂。将片剂在温度 75°C下加热 60分钟， 之后 在室温下自然冷却， 即可。 实施例 4
把实施例 3处方中的聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯的量由 28. 125mg/片换成 35. 438mg/片，单硬 脂酸甘油酯由 28. 125mg/片换成 20. 812mg/片 （即 x = 0. 37)， 其他不变， 按上述方法制备实 施例 4。 实施例 5
把实施例 3处方中的聚氧乙烯（40)硬脂酸酯的量由 28. 125mg/片换成 22. 5mg/片，单硬脂 酸甘油酯由 28. 125mg/片换成 33. 75mg/片（即 x = 0. 6)，其他不变，按上述方法制备实施例 5。 实施例 6
把实施例 3 处方中的 D-甘露醇由 67. 5mg/片换成 45mg/片， 蔗糖由 101. 25mg/片换成 67. 5mg/片， 聚氧乙烯（40)硬脂酸酯及单硬脂酸甘油酯的量由 28. 125mg/片换成 56. 25mg/片 (即 x=0. 50， y=0. 50), 其他不变， 按上述方法制备实施例 6。 实施例 7
把实施例 3处方中的 D-甘露醇由 67. 5mg/片换成 78. 3mg/片， 蔗糖由 101. 25mg/片换成 117. 45mg/片， 聚氧乙烯（40)硬脂酸酯及单硬脂酸甘油酯的量由 28. 125mg/片换成 14. 625mg/ 片 （即 x=0. 50， y=0. 87 ), 其他不变， 按上述方法制备实施例 7。 实施例 8 根据实施例 1、 2中的实验结果， 取离最佳较近或并稍偏亲水性成分的比例值 x = (机械 性能增强剂的重量） ： （熔融粘合剂 +机械性能增强剂的重量） = 0. 55， ? = (稀释剂的重 量） ： （熔融粘合剂 +机械性能增强剂的重量 +稀释剂的重量） = 0. 70， 其中， 熔融粘合剂为聚 乙二醇 （60 ) 氢化蓖麻油， 机械性能增强剂为氢化蓖麻油， 稀释剂为（异麦芽酮糖醇 +异麦芽 进行组方如下：
组分 mg/片
盐酸罂粟碱 30
异麦芽酮糖醇 122. 5
赤藻糖醇 122. 5
聚乙二醇 （60 )氢化蓖麻油 47. 25
氢化蓖麻油 57. 75
交联羧甲纤维素钠 15
阿斯帕坦 1
二氧化硅 4
将盐酸罂粟碱、 异麦芽酮糖醇、 赤藻糖醇、 聚乙二醇 （60 ) 氢化蓖麻油、 氢化蓖麻油、 交联羧甲纤维素钠、 阿斯帕坦、 二氧化硅分别研磨， 过 60目筛， 用等量递加法混匀。 在冲压 包装膜材料中的小泡眼中装入 400mg的上述混合物， 用铝箔压封。 将封压的包装膜带在温度 90°C加热 60分钟， 在室温下冷却， 即可。 实施例 9
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 96. 25mg/片，聚乙二醇 ( 60 ) 氢化蓖麻油的量由 47. 25mg/片换成 70. 875mg/片， 氢化蓖麻油由 57. 75mg/片换成 86. 625mg/片 （即 x=0. 55， y=0. 55)， 其他不变， 按上述方法制备实施例 9。 实施例 10
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 148. 75mg/片， 47. 25mg/ 片的聚乙二醇 （60 ) 氢化蓖麻油换成 31. 5mg/片的聚山梨酯 61， 57. 75mg/片的氢化蓖麻油换 成 21mg/片的胆固醇硬脂酸酯 （即 x=0. 40， y=0. 85 ) , 其他不变， 按上述方法制备实施例 10。 实施例 11
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 87. 5mg/片， 47. 25mg/ 片的聚乙二醇（60 )氢化蓖麻油换成 105mg/片的聚山梨酯 61， 57. 75mg/片的氢化蓖麻油换成 70mg/片的胆固醇硬脂酸酯 （即 x=0. 40， y=0. 50 ) , 其他不变， 按上述方法制备实施例 11。 实施例 12
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 113. 75mg/片， 47. 25mg/ 片的聚乙二醇 （60 ) 氢化蓖麻油换成 73. 5mg/片的聚山梨酯 61， 57. 75mg/片的氢化蓖麻油换 成 49mg/片的胆固醇硬脂酸酯 (即 x=0. 40， y=0. 65)， 其他不变， 按上述方法制备实施例 12。 参照例：
把实施例 3处方中单硬脂酸甘油酯换成同等重量的聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯， 其他不变， 按上述方法制备参照品 1。
把实施例 3处方中聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯换成同等重量的单硬脂酸甘油酯， 其他不变， 按上述方法制备参照品 2。 把实施例 3处方中的聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯的量由 28. 125mg/片换成 50. 625mg/片，单硬 脂酸甘油酯由 28. 125mg/片换成 5. 625mg/片 （即 x = 0. 1 )， 其他不变， 按上述方法制备参照 品 3。
把实施例 3处方中的聚氧乙烯（40)硬脂酸酯的量由 28. 125mg/片换成 5. 625mg/片， 单硬 脂酸甘油酯由 28. 125mg/片换成 50. 625mg/片 （即 x = 0. 9)， 其他不变， 按上述方法制备参照 品 4。
把实施例 3处方中的 D-甘露醇由 67. 5mg/片换成 18mg/片，蔗糖由 101. 25mg/片换成 27mg/ 片， 聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯及单硬脂酸甘油酯的量由 28. 125mg/片换成 90mg/片 （即 x=0. 50， y=0. 2)， 其他不变， 按上述方法制备参照品 5。
把实施例 3处方中的 D-甘露醇由 67. 5mg/片换成 85. 5mg/片， 蔗糖由 101. 25mg/片换成 128. 25mg/片， 聚氧乙烯（40)硬脂酸酯及单硬脂酸甘油酯的量由 28. 125mg/片换成 5. 625mg/ 片 （即 x=0. 50， y=0. 95 ) , 其他不变， 按上述方法制备参照品 6。
把实施例 8处方中氢化蓖麻油换成同等重量的聚乙二醇 （60 ) 氢化蓖麻油， 其他不变， 按上述方法制备参照品 7。
把实施例 8处方中聚乙二醇 （60 ) 氢化蓖麻油换成同等重量的氢化蓖麻油， 其他不变， 按上述方法制备参照品 8。
把实施例 8处方中的聚乙二醇（60 )氢化蓖麻油的量由 47. 25mg/片换成 78. 25mg/片， 氢 化蓖麻油由 57. 75mg/片换成 26. 25mg/片（即 x = 0. 25)，其他不变，按上述方法制备参照品 9。
把实施例 8处方中的聚乙二醇 （60 ) 氢化蓖麻油的量由 47. 25mg/片换成 21mg/片， 氢化 蓖麻油由 57. 75mg/片换成 84mg/片 （即 x = 0. 8)， 其他不变， 按上述方法制备参照品 10。
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 66. 5mg/片， 聚乙二醇 ( 60 ) 氢化蓖麻油的量由 47. 25mg/片换成 97. 65mg/片， 氢化蓖麻油由 57. 75mg/片换成 119. 35mg/片 （即 x=0. 55， y=0. 38)， 其他不变， 按上述方法制备参照品 11。
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 162. 725mg/片，聚乙二 醇 （60 ) 氢化蓖麻油的量由 47. 25mg/片换成 11. 025mg/片， 氢化蓖麻油由 57. 75mg/片换成 13. 475mg/片 （即 x=0. 55， y=0. 93)， 其他不变， 按上述方法制备参照品 12。
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 169. 75mg/片， 47. 25mg/ 片的聚乙二醇（60 )氢化蓖麻油换成 6. 3mg/片的聚山梨酯 61， 57. 75mg/片的氢化蓖麻油换成 4. 2mg/片的胆固醇硬脂酸酯 (即 x=0. 40， y=0. 97)， 其他不变， 按上述方法制备实参照品 13。
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 8. 75mg/片， 47. 25mg/ 片的聚乙二醇（60 )氢化蓖麻油换成 199. 5mg/片的聚山梨酯 61， 57. 75mg/片的氢化蓖麻油换 成 133mg/片的胆固醇硬脂酸酯（即 x=0. 40， y=0. 05)， 其他不变， 按上述方法制备参照品 14。
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 148. 75mg/片， 47. 25mg/ 片的聚乙二醇（60 )氢化蓖麻油换成 47. 25mg/片的聚山梨酯 61， 57. 75mg/片的氢化蓖麻油换 成 5. 25mg/片的胆固醇硬脂酸酯 （即 x=0. 10， y=0. 85)， 其他不变， 按上述方法制备参照品 15。
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 148. 75mg/片， 47. 25mg/ 片的聚乙二醇 （60 ) 氢化蓖麻油换成 5. 25mg/片的聚山梨酯 61， 57. 75mg/片的氢化蓖麻油换 成 47. 25mg/片的胆固醇硬脂酸酯 （即 x=0. 90， y=0. 85)， 其他不变， 按上述方法制备参照品 16。
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 148. 75mg/片， 47. 25mg/ 片的聚乙二醇 （60 ) 氢化蓖麻油换成 52. 5mg/片的聚山梨酯 61， 氢化蓖麻油去掉， 且不加入 胆固醇硬脂酸酯， 其他不变， 按上述方法制备参照品 17。
把实施例 8处方中的异麦芽酮糖醇及赤藻糖醇由 122. 5mg/片换成 148. 75mg/片， 聚乙二 醇 （60 ) 氢化蓖麻油去掉， 且不加入聚山梨酯 61， 57. 75mg/片的氢化蓖麻油换成 52. 5mg/片 的胆固醇硬脂酸酯， 其他不变， 按上述方法制备参照品 18。
测定实施例的样品及参照品的硬度、 姽碎度、 口腔内崩解时间； 对实施例样品及参照品 缓缓加热， 观察并计录片剂开始软化时的温度； 计算孔隙率 （以上均测定 9次， 取平均值）。
其中， 口腔内崩解时间通过下列试验测定：
在健康成为男子的口腔内即口内不含有水分的口腔内使其含有本发明片剂， 测定片剂只 用唾液完全崩解、 直至溶解的时间。
其中， 片剂的孔隙率 （Poros ity ) 通过以下的计算式（I)计算出， 记载 9片的平均值。 计算式 (I) :
Porosity = 式中， V： 片剂的体积 片剂组分的重量， Ρ : 构成片剂组分的比重。
结果见表 1-3， 结果显示， 实施例样品有较好的整体性能： 机械性能被进一步强化， 且 同时具有较高的孔隙率， 具有较好的耐候性 （较高的熔点） 且也同时具有较好的亲水性及口 腔内崩解性能。
表 1 实施例 3-7与参照品 1-6的硬度、 姽碎度、 口腔内崩解时间
、 开始软化的温度及孔隙率的测定结果
表 2 实施例 8-9与参照品 7- 12的硬度、 姽碎度、 口腔内崩解时间
、 开始软化的温度及孔隙率的测定结果
参照品 12 3. 9 0. 84 约 67 14 55 表 3 实施例 10-12与参照品 12-18的硬度、 姽碎度、 口腔内崩解时间
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