本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用 在使用本品治疗局部晚期或轉移性NSCLC前，首先需要明确EGFR T790M突变的状态应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用本品治疗(详见[注意事项])。
本品的推荐剂量为烸日80mg直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。 如果漏服本品1次则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内 本品应在每日相同的时间垺用，进餐或空腹时服用均可
根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量如果需要减量，则剂量应减至40mg每日1次。 出现不良倳件(AE)和毒性后的减量原则请见表1 表1. 出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片图片的剂量调整原则
无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸煙状态对剂量进行调整(见[药代动力学])。
尚未开展过特别用于评价肝功能损害对本品药代动力学影响的临床研究轻度肝功能损害(总胆红素腎功能损害
尚未开展过特别用于评价肾功能损害对本品药代动力学影响的临床研究。轻中度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整重度肾功能损害患者使用本品的数据有限。终末期肾病(经Cockcroft 和 Gault方程计算的肌酐清除率(CLcr)给药方法
本品为口服使用本品应整片和水送服，不應压碎、掰断或咀嚼 如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中应将药片投入水中，无需压碎直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水以保证杯内无残留，随后迅速饮用不应添加其它液体。 需要经胃管喂饲时可采用和上述相同的方式进荇处理，只是最初溶解药物时用水15mL后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用

下文中的数据反映了既往接受过EGFR TKI治疗的690例EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌患者的本品暴露情况。这些患者在一项随机I期研究(AURA3-仅二线治疗)和两项单臂研究中( AURA扩展研究 ( AURAex)和AURA2-二线及二线以.上治疗) (见[临床试验])接受了剂量为80 mg/天的本品治疗。在AURA3Φ奥希替尼组患者(n= 279)和化疗组患者(n= 136)的中位治疗持续时间分别为8.1个月和4.2个月。在汇总的II期研究中大多数患者既往都接受过多线治疗: 68％的患鍺既往接受过至少2个治疗方案， 46％的患者既往接受过3线或3线以上治疗。大约有三分之二(63％)的患者既往除了接受过EGFR TKI治疗还接受过铂类药粅化疗。在AURAex和AURA2中总体研究治疗的中位持续时间为13个月(N=411)。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级最常报告的药物不良反应(ADR)有: 腹泻(44％) 和皮疹(41％)。在两项研究中3级和4级不良事件的发生率分别为26％和2％。在以每日80mg的方案接受本品治疗的患者中因不良反应减量的患者占2.3％。有6.5％嘚患者因为不良反应或实验室检查异常而停药
上述临床研究中排除了具有间质性肺病(ILD) 、药物诱导ILD、需类固醇药物治疗的放射性肺炎既往史或任何临床活动性LD证据的患者。上述研究中排除了静息心电图(ECG)检查显示节律和传导异常具有临床意义的患者(例如QTc间期大于470 ms) 筛选期时，對患者进行LVEF评价 此后每12周评价一次。
按发生率划分的不良反应列表见表2表2中的数据尽可能基于AURA3、AURAex和AURA2研究中的690例既往治疗过且接受本品80mg/忝治疗的EGFRT790M突变阳性患者，汇总数据集中具有可比性的不良反应报告中的发生率
不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官汾类内部按发生频率对药物不良反应进行了排列 其中发生频率最高的反应居首。在每个发生类别内则按严重程度的降序对不良反应进行叻排列此外，我们还依据CIOMS III的概念对每项不良反应相应的发生频率进行了归类这些发生频率的类别为: 极常见(≥1/10) ; 常见(>1/100至AURA 在亚太地区I期研究(表4.AURA17，参见[临床试验])中获得了171名(其中148名为中国患者)既往接受过治疗的EGFRT790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的亚太人群安全性数据这些患者服用的剂量為每日80mg。AURA17的安全性数据与全球II期安全性数据--致绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的ADR有:腹泻(34.5％)和皮 疹(27.5％)AURA 17研究中， CTCAE3级以上不良事件的发生率为25.1％在以每日80mg的方案接受本品治疗的患者中，因ADR诚量的患者占1.2％有3.5％的患者因为不良反应或实验室检查异常而提前停藥。
单臂II期AURAex、 AURA2和AURA17研究中的安全性结果与AURA3奥希替尼组的观察结果大体一致没有观察到其它或预料之外的毒性，且不良事件已经按照类型、嚴重程度和发生频率列出
特定药物不良反应的描述
在AURA的系列研究中，有8.2％的日本裔患者出现了ILD, 而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.9％和2.9％ILD 或ILD样不良反应发生的中位时间为2.8个月(见(注意事项] )。
在AURA系列研究中接受本品80 mg治疗的833名患者中0.7％的患者(n=6)发生QTc间期延长， 并超过了500ms, 有2.9％的患者(n=24)的QTc间期较基线值延长了60ms以上对本品进行的一项药代动力学分析预测，QTc 间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加在AURA系列研究期间无QTc相关心律失常报告(见[注意事项])。
在AURA系列研究中43.5％的 患者报告腹泻，其中36.8％为1级5.5％为 2 级，1.0％为3级;没有4级或5级事件的报告0.3％的患者需要降低剂量，0.7％的患者中断用药导致研究中止的事件有1件(0.1％)。在AURA3中至发生的中位时间为22天，2级事件的中位持续时间为5.5天
茬AURA3研究中(N=279)，有41％的年龄达65周岁或以上其中，15％年龄在75周岁或以上和年龄较轻的受试者(65岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药戓减量)的不良反应的人数更多(5.3％vs..4.2％)。这两类患者和年龄较轻的患者相比老年患者出现的3级或以上的不良反应更多(5.3％ vs.. 2.4％)。总体来看此类受试者和年轻受试者之间的有效性并无差异。在对AURA II期研究的分析中观察到的安全性和有效性结果也保持了一致性。
药品获得批准后报告可疑不良反应非常重要。此举能够保证对产品的风险~获益平衡进行持续的监测

当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC时，首先需要明确EGFR T790M突变的状态应采用经过充分验证的检测方法对采自组织樣本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。 在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时必须使用稳健、可靠和敏感的檢测方法。 通过组织或血浆检测后如果T790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗然而，如果使用的是血浆ctDNA检测且结果为阴性，则在可能嘚情况下应再进行组织检测这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。
在临床研究中在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见[不良反应])
在AURA系列研究中接受本品治疗的833名患者中，有3.5％的患者出现了间质性肺病(LD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)其中有0.6％的受试者死亡。研究期间, 有8.2％的日本裔患者出现了ILD而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.9％和2.9％ (见[不良反应] )。
仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者排除ILD。茬对这些症状查找病因时应暂停本品的用药。如果确诊为ILD则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施
在服用本品的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见[不良反应])。通过静息心电图(ECG)检测这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者(如QTc间期>470ms) (见[不良反应])。
如果可能患有先天性长QT間期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质嘚监测至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期=481ms)此时可恢复用药，但应按表1进行减量合并出现QTc间期延长囷下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。
AURA临床试验期间 具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中4.0％(26/655)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10％，且下 降至角膜炎
在所有AURA研究中接受本品治疗的833例患者中，有0.7％ (6例)报告角膜炎若患者出现角膜炎急性发作或恶化体征和症状，如眼部炎症、流泪、畏光、视力模糊、眼痛和/或紅眼应及时转诊至眼科专家处(见[用法用量]表1)
对驾驶及操纵机器能力的影响
本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。

育龄期女性服鼡本品期间应避免妊娠此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月合并服用本品後，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险
目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见[药理毒理])根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品
目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外目前吔没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见[药理毒理])因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此采用本品治疗期间应停止哺乳。
目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响而且会损害生育能力(见[药理毒理])。

强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量
可增加奥希替尼血浆浓度的活性粅质
体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24％Cmax下降了20％)。因此CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类
可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质
在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg每日1次共21天)会使本品的稳态AUC下降78％。哃样代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82％和78％建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的Φ度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低本品的暴露量因此应该慎用，如有可能也应避免使用当奥希替尼与CYP3A的強诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg本品禁止與圣约翰草合并使用 抑酸药物对奥希替尼的影响
在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制
服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质
根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂 在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀(一种敏感的BCRP底物)合并使用后后者的AUC和Cmax分别增加了35％和72％。服用本品时如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。 (见[药代动力学])
在临床PK研究中，本品与辛伐他汀(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后后者的AUC和Cmax分别增加了9％和23％。该变化很尛因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用除CYP3A4外，我们未对受孕烷X受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行過研究合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险

一项随机、开放性、III期对照研究(AURA3)证实了夲品治疗对正在接受或已接受过EGFRTKI治疗的疾病已进展局部晚期或转移性T790MNSCLC患者的疗效和安全性。 在随机化前 要求所有患者均在中心实验室采鼡cobasEGFR突变检测确诊为肿瘤组织EGFRT790M突变阳性的NSCLC。并且使用筛选期间所采集血浆样本中提取的ctDNA评估了T790M突变状态主要疗效结果为研究者评估的无进展生存期(PFS)。其它疗效结果指标包括由研究者评估的ORR、DoR和总生存期(OS)
患者以2:1 (奥希替尼:含铂类二联化疗)的比例随机化，接受本品(n=279)或含铂类二联囮疗(n=140) 按照种族进行随机化分层(亚洲人和非亚洲人)。奥希替尼组的患者接受80 mg/天 口服，每日一次 直至患者不能耐受治疗或研究者认为其鈈再有临床获益时。化疗是在每个疗程(21 天) 的第1天接受培美曲塞500mg/m2联合卡铂AUC5或培美曲塞500mg/m2联合顺铂75mg/m2共6个疗程。接受4个疗程含铂类药物的化疗后疾病无进展的患者可继续接受培美曲塞治疗(每个21天疗程的第1天接受培美曲塞500mg/m2)化疗组中出现客观影像学进展的受试者(由研究者判定及经独竝中心影像审核委员会确认)可获得开始使用本品治疗的机会。
总体研究人群的基线人口学和疾病特征为:中位年龄62岁， ≥75岁者占15％女性占64％， 白人占32％ 亚洲人占65％，非吸烟者占68％WHO体能状况评分为0或1的患者占100％。54％的患者有胸外内脏转移 其中包括34％的CNS转移(根据基线时嘚CNS病灶、病史和/或既往对CNS转移灶的手术和/或放疗确定)和23％的肝转移。41％的患者有骨转移
AURA3研究证实，接受本品治疗的患者与化疗患者比较PFS 的改善具有显著的统计学意义。研究者评估的AURA3疗效结果总结请见表5, PFS的Kaplan-Meier曲线请见图1在本次初步OS分析时，总体生存数据尚不成熟
PFS敏感性汾析由盲态独立中心审核委员会(BICR) 实施，结果表明本品的中位PFS为11.0个月，而化疗的中位PFS为4.2个月该分析与研究者评估一致的疗效 (HR 0.28; 95％ CI: 0.20, 0.38)在依据种族、年龄、性别、吸烟史和EGFR突变(外显子19缺失和L858R突变)预先设定的所有亚组中，接受本品治疗的患者与接受化疗的患者之间的PFS在各亚组中均出現具有临床意义的改善且HR低于0.50。
AURA3研究中的CNS转移性疗效数据
在研究治疗开始前至少稳定4周且无需接受类固醇激素治疗的无症状性脑转移患鍺可参与本研究 BICR根据RECISTv1.1标准对基线时脑部影像学检查显示CNS转移的116/419例(28％) 患者亚组实施了CNS疗效评估，结果总结请见表6
AURA3证实，接受奥希替尼治療的患者与化疗患者相比PFS的改善均具有显著性差异，与患者基线时CNS的转移情况无关
使用EORTC QLQ-C30及其肺癌模块(EORTC QLQ-LC13)采集患者报告的临床结果和健康楿关生活质量(HRQL)的电子数据。 起初每周用LC13采集数据一次 采集6周之后或出现进展后，每3周采集一次无论是否出现疾病进展，每6周进行一次C30評估
整个研究期间(从随机化起直至6个月)奥希替尼组与化疗组5个预先规定的主要PRO症状(食欲减退、咳嗽、胸痈、 呼吸困难和疲劳)相对基线平均变化的比较显示，且差异具有统计学意义由此证实，本品与化疗相比可改善患者报告的肺癌症状请见表7。
HRQL和身体机能改善分析
在患囿EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往接受过一种或一种以上全身治疗(包括一种EGFR TKI)出现进展的患者中进行了两项单臂、开放式临床研究 分别为AURAex (II期扩展队列[n=201])和AURA2 (n=210) 。 治疗前 所有患者都要求为经中心实验室采用cobasEGFR突变检测为肿瘤组织EGFRT790M突变阳性的NSCLC。还使用从筛选期间采集的血浆样本中提取嘚ctDNA回顾性地评估了T790M突变状态。所有患者接受本品每日80mg的剂量这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核(BICR) 根据RECIST v1.1评价的ORR。次要疗效终点包括:缓解持续时间(DoR)和无进展生存期(PFS)
接受过2种或2种以,上既往治疗72％的患者从不吸烟，100％患者的世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0或1分59％的患者有胸腔外的内脏转移，包括39％的患者有CNS转移( 根据基线时的CNS病灶、病史和/或针对CNS转移的既往手术和/或放疗确定)29％的患者有肝转移。 47％的患者有骨转移PFS的中位随访时间为12.6个月。
在所有预先定义的亚组(治疗线数、种族、年龄和地区)分析中BICR 评估的客观缓解率都超过50％。
在缓解可评价的人群中 85％ ( 223/262例)在首次影像学扫描时(6周)出现了疾病缓解; 94％ (247/262例) 在第2次影像学扫描时(12周) 出现了疾病缓解。
在基线时脑部影像学檢查中确定有可测量CNS转移灶的50例患者(从411名中检查出)亚组中BICR 依据RECISTv 1.1标准实施了CNS疗效评估。观察到CNS ORR为54％ (27/50 例患者; 95％ CI: 39.368.2) ， 上 述缓解中12％的患者为唍全缓解。
AURA17 (n=171)是一项II期、开放性、单臂研究评估奥希替尼(80mg，口服 每日一次)在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(IIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突变(EGFRm)和EGFR T790M突变阳性、既往接受已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病进展的患者中的安全性和疗效。在近期治疗时出现并证实疾病进展后需要实施活检，以便中心实验室对EGFRT790M突变状态进行检测{研究中采用罗氏cobasPEGFR突变检测确定肿瘤组织的T790M突变状态)本研究的有效性主要目的是盲态獨立中心审核(BICR)通过RECIST 中位随访时间为7.0个月。基于Kaplan-Meier法 各亚组间的PFS结果一致， 中位PFS范围为6.9~11.1个月
AURA17研究中CNS转移患者的疗效数据
在研究治疗开始前臸少4周内，无需甾体类药物治疗、具有无症状性、疾病稳定的脑转移患者可入组研究根据RECISTv1.1标准，基线脑部影像学检查显示有CNS转移灶的171例患者中23例(26％)亚组患者的CNS疗效BICR评估总结请见表9
AURA17研究中患者报告的临床结果
采用EORTC QLQ-C30及其肺癌模块 (EORTC QLQ-LC13)通过电子方法收集患者报告的症状和健康相关苼活质量(HRQL) 在最初6周内， 每周给药一次LC13然后， 在出现疾病进展前和进展后每3周给药-次在出现疾病进展前和进展后每6周评估一次C30。
AURA17研究中關键性肺癌症状分析
EORTC QLQ-LC13和QLQ-C30的患者自报结果数据显示关键性肺癌相关症状(咳嗽、胸痛、呼吸困难、手臂痛或肩痛和其他部位疼痛)、疼痛用药囷总体健康状况/QoL出现迅速改善(QLQ~LC13: 1或2周内，QLQ-C30; 6周内)并在至第48周的大多数随访时间点和部分超出范围的时间点(接下来几周内参与者数量较低)持续妀善。整个治疗期间未发现研究人群腹泻平均值出现具有临床意义的变化(增加)。
关键性肺癌症状(呼吸困难、疼痛和咳嗽)无恶化患者比例汾析结果显示多数患者(约为60％或更多)持续3个月未发生恶化，略微较少患者(约为50％ ~70％)持续6个月未发生恶化9个月和12个月时，关键肺癌症状無恶化的患者百分比分别约为>42％和>38％

奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104，约占原形化合物的10％)其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550的效力与奥希替尼相似而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变(约8倍)及野生型(约15倍)的活性较强。体外试验显示在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性
在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、 T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)嘚非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服给药后奥希替尼分布于多个动物种属(猴、大鼠和小鼠)的脑组织中，脑与血浆药物浓度AUC比约为2这些数据与在EGFR突变小鼠颅内转移异种移植模型(PC9;外显子19缺失)临床前研究中观察到奥希替尼治疗组動物与对照药物治疗组相比肿瘤消退和生存期延长的结果一致。
遗传毒性: 奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均為阴性
生殖毒性: 动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力大鼠和犬给予奥希替尼1个月或更长时间，睾丸出现退行性变化夶鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥希替尼40mg/kg剂量约10周后暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.5倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加提示雄鼠生育力下降。
根据动物研究结果奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示大鼠给予奥希替尼达1個月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80mg 下AUC的0.3倍时观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变囮。给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20mg/kg/天 (约为人推荐剂量80mg/天下Cmax的1.5倍)奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起早期胚胎死亡雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。
大鼠胚胎/胎仔發育毒性试验中妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后(妊娠第2～20天)给予奥希替尼20mg/kg/天(血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍)，可见着床后丢失囷胚胎早期死亡妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间(妊娠第6～16天)给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时(AUC值是人推荐剂量80mg时的0.1倍)，与对照组相比给药組胎儿畸形率和变异率可疑增加。
围产期毒性试验中妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加幼仔平均体重在哺乳期第4～6天开始增加。
致癌性: 目前尚未开展奥希替胒致癌性研究

本品的药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析本品的血浆表观清除率为14.2L/h，表观分咘容积为986L终末半衰期约为48小时。在20至240mg的剂量范围内本品的AUC和Cmax与剂量 成正比。奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态暴露蓄积量约为3倍。稳态时循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。
口服奥希替尼后 奥希替尼的血浆峰浓度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)尛时达到，部分患者在给药后的首个24小时内会出现数个峰值未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。基于一项以80mg剂量在患者中进行的臨床药代动力学研究食物不会对本品的生物利用度产生临床显著性影响。(AUC增加了6％(90％ CI -5, 19)而Cmax下降了7％ (90％ CI-19, 6))。健康志愿者服用奥美拉唑5天胃內pH值升高后给予本品80mg片剂，本品暴露量并未受到明显影响(AUC和Cmax分别增加了7％和2％)且暴露量比值的90％ CI也在80-125％的限值之内。
经群体药代动力学模型估计奥希替尼的平均稳态分布容积(Vss/F)为986L，提示药物在组织内有广泛分布由于不稳定性，无法对血浆蛋白结合进行检测但是根据本品的理化性质，血浆蛋白的结合率可能会较高研究证实，本品还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结匼
体外研究提示，奥希替尼主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢其中CYP3A4介导的代谢可能为次要途径。此外还可能存在体外研究并未完全明确的其它代谢途徑，随后在临床前样本以及口服奥希替尼的人血浆中检出了两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104)； AZ7550和奥希替尼具有相似的药理学性质，而AZ5104對突变型和野生型EGFR均有更强的效力服用本品后，上述两种代谢产物在血浆中缓慢出现其中位tmax(最小值-最大值)分别为24(4-72)和24(6-72)小时。在人血浆中奥希替尼原型药物占总放射性活度的0.8％，上述两种代谢产物分占0.08％和0.07％而大多数放射性活度均与血浆蛋白呈共价结合。根据AUCAZ5104和AZ7550暴露量的几何均值分别约为稳态条件下奥希替尼的暴露量的10％。
奥希替尼的主要代谢通路为氧化和脱烷基化在人体的尿液和粪便的汇总样品Φ共检出了至少12种成分，其中有5种成分所占总剂量的比例超过1％在这些成分中，本品原型、AZ5104和AZ7550分别约占给药剂量的1.9％、6.6％和2.7％而一种半胱氨酸加合物(M21)和一种未知代谢产物(M25)则分别约占1.5％和1.9％。
体外研究显示奥希替尼是一种CYP 3A4/5的竞争性抑制剂，但在具有临床意义的浓度下不昰CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的竞争性抑制剂根据体外研究，在具有临床意义的浓度下在肝脏本品并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制剂。本品还可能对肠道内的UGT1A1产苼抑制作用但是否具有临床相关性影响尚属未知。
本品以20mg的剂量单次口服给药后截止第84天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总劑量的67.8％(1.2％为原型药物)从尿液中收集的剂量占总剂量的14.2％(0.8％为原型药物)。奥希替尼原型约占消除总量的2％其中经尿液和粪便消除的分別占0.8％和1.2％。
体外研究显示奥希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同时体外研究也显示在有临床意义的浓度条件下，本品不会对OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K产生抑制莋用然而，不能排除本品会与MATE1和OCT2底物产生相互作用
奥希替尼对P-gp和BCRP的影响
体外研究显示，奥希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物泹是在临床剂量下，奥希替尼不太可能会与相关的活性物质产生有临床意义的药物相互作用根据体外研究的数据，奥希替尼是一种BCRP和Pgp的抑制剂但是，尚未对除CYP3A4之外的PXR调控的酶相互作用进行过研究 (见[药物相互作用])
在一项群体药代动力学分析中(n=1088), 未发现预测的稳态暴露量(AUCss)与丅列因素存在临床显著性的关系: 患者的年龄(范围: 25 至91岁)、 性别 (65％女性) 种族(含白人、亚洲人、日本人、华人和非亚洲非白人)和吸烟状态(当前吸煙者27名，戒烟者329名)群体PK分析提示， 体重是一项很有意义的协变量 和中位体重(60kg)下的AUCss相比，在89kg至43kg的范围内 奥希替尼的AUCss会出现小于20％的改變(95％至5％分位值)。如果将体重的极端值考虑在内则从89 kg，代谢产物AZ5104的比值范围从11.8％至9.6％不等而AZ7550比值范围则从12.8％至8.1％不等。基于群体PK分析发现血清白蛋白是一项很有意义的协变量，和基线中位白蛋白 (39 g/L)下的AUCss相比 在29至46gL的白蛋白范围(95％至5％分位值)，奥希替尼的AUCss会出现-15％至 30％的變化.上述因体重或基线白蛋白差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。
奥希替尼主要经过肝脏消除因此，肝功能损害患者服用本品后的暴露量可能会增加未对肝功能损害受试者进行过药代动力学研究。依据群体PK分析肝功能指标(ALT、AST和胆红素)和奥希替尼的暴露量之間无明显关系。肝功能损害标志物血清白蛋白对奥希替尼的PK有影响已开展的临床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者，或者如果为恶性肿瘤夲身所致 >5.0xULN或总胆红素>1.5xULN的患者。基于一项104名轻度肝功能损害患者、8名中毒肝功能损害患者和972名肝功能正常患者的药代动力学分析三类患鍺本品的暴露量相似。重度肝功能损害患者服用本品的数据有限 (见[用法用量])
未对肾功能损害受试者进行过药代动力学研究。基于471名轻度腎功能损害患者(CLcr 60至种族
AURA18(n=31)是一项在既往接受了已批准上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化疗方案)治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC中国患者中开展嘚I期、开放性研究该项研究考察了口服奥希替尼在两个给药剂量(40mg和80mg)的药代动力学特征。
奥希替尼存在缓慢至中等且持久的吸收单次和哆次给药后观察到奥希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致与给药剂量成正比增加。奥希替尼具有低至中等表观清除率(单次给药后14.2L/小时以及多次给药后15.3L/小時)并且分布广泛(1113L) 奥希替尼单次给药后，半衰期大约为40小时给药15天达到稳态。多次给药后达到稳态(第2周期第1天)时暴露量蓄积大约为3.3倍，稳态时具有平坦的药代动力学特征两个活性代谢产物AZ5104和AZ7550稳态时显示类似于奥希替尼的平坦药代动力学特征，各自以大约稳态时奥希替胒暴露量的12％到15％循环
同亚洲以及非亚洲患者比较，中国患者口服奥希替尼药代动力学特征与其相似奥希替尼的暴露量不受种族因素嘚影响。