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实验四蛋白酶活力的测定方法
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有哪些神一般的实验设计？
【知乎用户的回答(2483票)】:说点比较近期的，让人惊叹的。可能学过一点生物/医学的人知道，教科书上说，神经元是不可再生的。这个说法已经不完全正确了。10来年前有人通过给愿意捐献尸体的人服用溴化去氧尿苷(BrdU)，这是核苷酸胸腺嘧啶T的类似物，同样可以被用来合成DNA。等受试者死后尸检，看到有神经元DNA含有BrdU，就证明了有神经再生。2013年Cell上发表一篇文章，Spalding等人想到了一个绝妙的方法：利用人类在1945 - 1963年代地面核试验所产生的C14峰。细胞分裂时候，DNA中的C14浓度就代表了当时环境中C14的浓度，而C14半衰期和环境浓度都是可知的，所以测一下神经元里DNA含有多少C14就可以知道有没有神经元分裂了，到底有多少神经元分裂再生了。定量结果是人大脑海马中，每天会分裂产生700个新神经元。Science有个报道题目叫做《What the Bomb Said About the Brain》看到时候我真心给跪了。PS：然后他们用这个方法又发了一篇Cell，发现纹状体也有神经再生。/跪-------------------------再来一个更牛逼的，和意识有关系。植物人这个概念大家都不陌生，一般认为植物人大脑高级功能全部丧失了，只有底层的植物神经功能还存活，只有能控制呼吸心跳睡觉等等。植物人不仅无法接受外界输入的信息，跟没办法对外界做出反应。不过上世纪90年代发现，其中有一部分人，有时可以对外界的刺激产生反应，说明他们的『心智』还有所保存，把这一类病人称为『最小意识状态』。这种信息无疑对这些患者家人是一种巨大的鼓舞。言归正传，有一堆医生找来了54个植物人，利用功能磁共振/fMRI 来检测他们脑子里是否存在有意义的意识活动。原理上是，一些基本的心理过程诱发的大脑活动的位置是确定的：运动，以及看到并想象肢体运动，可以激活运动区+辅助运动区，大概在头顶靠前的位置。空间位置的想象，可以激活海马旁回。精彩的地方到了。他们用言语告诉这些植物人，我们要问你一些列回答Yes-or-No的问题，如果是Yes你就想象运动（比如打网球），如果回答是No你就想象你家里的场景。然后就问一系列和病人相关的，比较简单的问题，比如：你父亲名字叫张三么？如果病人真的存在意识，他们真的能听到外界的话并且真的能理解，那么他们就可以产生心理活动，而这种心理活动是可以观测到的！精彩的地方到了。他们用言语告诉这些植物人，我们要问你一些列回答Yes-or-No的问题，如果是Yes你就想象运动（比如打网球），如果回答是No你就想象你家里的场景。然后就问一系列和病人相关的，比较简单的问题，比如：你父亲名字叫张三么？如果病人真的存在意识，他们真的能听到外界的话并且真的能理解，那么他们就可以产生心理活动，而这种心理活动是可以观测到的！结果显示，54个病人里，有5个人是能够听懂并且以思维方式回答问题的！可以看到，有的病人脑子都严重萎缩，或者缺掉了很大一块，但是可以作答正确，和正常人有着几乎相当的大脑激活模式。哦这么牛逼的研究当时然是发表在《新英格兰医学杂志》这种高大上的地方了。这就是科技的魅力所在，真正带给遭受痛苦的人以希望，而不是苍白无力的情怀。参考文献：1. 2. 【知乎用户的回答(978票)】:【知乎用户的回答(379票)】:延迟选择实验。（我不是物理专业的，放上来纯粹觉得美，求轻拍）普林斯顿1979年纪念爱因斯坦诞辰100周年大会上，大神约翰惠勒John Wheeler(没错黑洞这个词就是他第一次提出来的）。自那以后很多对于延迟选择的实验证明和解释出现过。虽然本质是变种的杨氏双缝，但第一次看还是心脏停跳了半拍，因为它挑战了我对于时空和因果的认识。确切来说，它比传统双缝实验更简单暴力地挑战了我对【未来观察者的观察行为是否影响量子过去的选择？】这个问题的认识。（评论里有人提到这个实验的重点是光的粒子性与波动性是否能同时存在，我不否认这是所有双缝实验的重点，但约翰惠勒提出的加强版之所以神，原因就在于有了这样反直觉的可能性解读）经典的杨氏双缝实验：让光子一个个地发出，在前一个光子打在屏上之后，再让后一个光子发出。少量光子将在屏上形成随机分布的图案。随着光子的增多，屏上逐渐显示出与光子流（光波）的情形相同的干涉条纹来。让光子一个个地发出，在前一个光子打在屏上之后，再让后一个光子发出。少量光子将在屏上形成随机分布的图案。随着光子的增多，屏上逐渐显示出与光子流（光波）的情形相同的干涉条纹来。某个可能的解释是：光子是以波的形态通过狭缝的，故能与自己干涉。在打到屏上之前，又变成一个粒子，随机落到屏上某点。而这个随机点又遵从某种几率分布，使得大量光子呈现出干涉条纹。仍然让光子逐一发出，但是将双缝中的一个遮挡起来。少量光子仍然随机分布，而大批光子则呈现出单缝的衍射条纹。单缝时衍射，双缝时干涉。问题是，单个的光子怎么知道前面是单缝还是双缝，从而做出运行规迹的选择？某个可能的解释是：每个光子都以波的状态通过缝隙，不论是单缝还是双缝。如果是双缝，就和自己干涉，如果是单缝，就自己衍射。但是这个解释仍然没有解释：光子怎么知道前面是单缝还是双缝。 而延迟选择就是让疯狂来得更猛烈一些：约翰惠勒自己是尼尔斯玻尔的学生，也曾和爱因斯坦一起合作过统一场论的研究。他本人对相对论和量子物理的贡献都巨大，而这个实验带来的轰动效应也导致前赴后继的实验物理学家们想方设法设计实验证明了延迟选择的真实性。比如，2012年中科院量子信息重点实验室的量子惠勒延迟选择实验，就作为封面文章发表在9月的《自然—光子学》上。英国著名量子物理学家Adesso教授和Girolami教授在同期杂志的“新闻与观察”栏目以《波-粒叠加》为题，撰文评述了这一研究成果。《自然—物理学》杂志也以《选择的问题》为题，在“研究亮点”栏目报道了该成果。如图，光线以45度角入射到半透镜A，根据光量子假设各有50%的概率沿着1或2路径前进。现在加上两个全反射镜使其改变方向，再聚合于B点，而在两个方向上安装光检测器 R1和R2，则两个都会接收到50%的光子。现在在B点插入一块半透镜，那么两个方向的光子会发生干涉，可以调整光程使得到达R1的光子为0%，而到达R2的光子为100%。如果不插入半透镜B，按照保留定域性的量子理论观点，光子经由确定的线路1或2传播，最终在检测器R1或R2处得到光子的信号。如果插入半透镜B，我们观测手段发生改变，光子立即以量子迭加态同时经两条线路穿过B并发生干涉。如果不在B点处插入半透镜，光子就沿着某一条路而来，反之它就同时经过两条路，关键取决于B是否插入半透镜。但可以在一个光子经过A之后再决定是否插入半透镜B。这就是延迟选择。这个实验神奇之处除了物理意义，还在于它的哲学诠释挑战了我对因果关系和观察者的认知。-------------------------------------------------------------------------------------------------------PS. 鉴于评论区有人坚持强调延伸哲学问题是出于不理解，我想说，量子物理学家们自己都没有统一立场，就算是哥本哈根解释也只是比例比较大的学派罢了。BBC曾采访过当代顶尖的8个量子物理学家，他们对量子物理有关的佯谬有不同尝试性的解决和诠释，有兴趣的可以看看采访集录。PPS. 2013年，来自马克思普朗克光学研究所、维也纳大学物理系等几所大学的物理学家曾合作展开过一项调查，调查了Quantum Physics and the Nature of Reality与会者对量子物理的理解，摘要在ScienceNews网上，原文献摘几个调查结果贴着，Q：你最喜欢的解释？A：哥本哈根（42%）多世界理论（18%）量子信息论（24%）客观塌缩（9%）贝氏解释（认为波函数是观察者的统计公式而已）（6%）关系性量子力学解释（6%）其他（12%）无观点（12%）Q： 你认为物质在被观察之前属性确定么？A： 确定 （3%） 有时候确定 （52%） 不确定（48%）没想好（9%）Q：贝尔不等式的启示A：局域实体论不成立（64%）超距作用（12%）非定域性（36%）未测量的事件没有结果（52%）说明量子物理还有很大漏洞（6%）Q：关于观察者A：复杂量子系统（39%）并无本质影响（21%）形式主义的影响而无物理意义影响（55%）物理意义的影响，即意识影响波函数塌缩（6%）我并没列出立场，也不认为有什么理由把任何解释当真理拒绝其他讨论，这篇答案的意义只是指出可能延伸出的对传统因果观念的挑战。我并没列出立场，也不认为有什么理由把任何解释当真理拒绝其他讨论，这篇答案的意义只是指出可能延伸出的对传统因果观念的挑战。【知乎用户的回答(275票)】:基因枪！想出这设计的人脑洞太大了……顾名思义就是用金粉包裹的质粒DNA片段当子弹砰！！！就射进细胞里了然后……然后这段DNA一点没把自己当外人啊就没节操的整合进别人的基因组了！！！而且适用范围极广，动植物细胞啊、组织啊、胚胎等比农杆菌挑三拣四吭哧吭哧侵染半天的不知道高到哪里去了不过结合位点不定，机理至今成迷=_=但不妨碍干活啊！我们实验室以前用的是这一款，说好的枪呢？一点都不酷炫啊现在还有手持式，看起来好多啦~不爽？分分钟转了你噢~不爽？分分钟转了你噢~【知乎用户的回答(308票)】:实验时间长达80年的沥青滴漏实验。【Ivony的回答(224票)】:我说几个大家都知道的吧，的时候都会说的。证明万有引力存在的证明广义相对论的证明以太不存在以及光速不变乃至于狭义相对论的证明地球自转的证明基本粒子波动性的准确测定光速的【凌霖的回答(128票)】:不是我所在的领域，只是高中在某科普杂志上偶然看到的一个实验，顿感 “卧槽好机智！”记忆犹新，引用如下，来源松鼠会小鸟走路真的在“点头”吗？回答是否定的。1930年，中子刚被发现，中微子与暗物质的假说正在被提出，美国约翰霍普金斯大学(John Hopkins University)的生物学家邓拉普(Knight Dunlap)和莫瑞尔(O.H.Mowrer)却在喂鸽子。他们找了个房间，在房间的一头放了些食物，然后在另一头放出鸽子，由其去追寻食物，同时用一个简陋得甚至不如现今许多手机的相机，拍摄得了鸽子们的行走图片。邓老师和莫老师，通过这个简单无比的实验与模糊不清的照片告诉我们，鸽子走路时，头部并不是有规律地前后移动，而是一直在往前伸。在行走时，鸽子脖子往前一顶，头先行。然后，头部静止在先前位置，等待着身体和脚跟进。只是因为身子往前移，头对身体的相对位置挪后，造成了先往前点头、再向后缩脖子的假象。为什么鸽子走路不能如天鹅一般优雅娴静，而非得一顿一顿吃力地伸脖子？邓老师们提出了个假想：在等待身体跟进的阶段，暂时静止的头部有利于鸽子获得稳定的视野，使鸽子看清周围的事物。可是，他并没有提出证据，四十多年间，像我们今天的读者一样，科学家们为这个问题深深困扰，各自提出了不同的假设。大体来说，江湖上分为三大门派：平衡说，运动说和视觉说。平衡说的大侠们认为是身体速度的变化，刺激内耳里面控制平衡的前庭器官，造成点头；运动说的高手们则强调小鸟行走时一举翅一投足，都可能造成脖子和脑袋的肌肉自然反射，所以头部不断运动；视觉说的好汉自然高举邓老师和莫老师的大旗，把“点头摇头，看得清楚才是好头”的理论发扬光大。大家一吵就是四十五年，小鸡和鸽子依然还在一顿一顿地走路。嗷嗷待哺的婴儿变为哺育后代的母亲，活泼的少女成为老妪，意气风发的青年已被生活磨砺为沉默的老者，而这个问题始终悬而未决，谁都不知道答案。*****************************************************************在1975年的《自然》（Nature）杂志上，弗莱得曼（Mark B.Friedman）教授发表了论文，有力地支持了“视觉系”。从苏格兰的爱丁堡大学（University of Edinburgh）到美利坚的卡内基梅隆大学（Carnegie-Mellon University），弗老师一直在研究视觉控制的问题，可说是视觉派里的大牛。弗老师设计了一组精妙的实验。他首先单挑平衡派，设计了一个四面封闭的箱子，将鸽子放置其中，推着箱子模仿鸽子的步行速度前进。此时，静坐在箱子中的鸽子没有迈步，不存在行走时的肌肉骨骼运动；鸽子与笼子一起被推行，鸽子也看不到周围环境有任何变化，即没有视觉上的刺激。但由于鸽子被推动了，速度的变化足以造成前庭器官的反应。而这只鸽子纹丝不动，完全没有点头的意思（图a）。由此证明，前庭系统不足以引发鸽子点头。平衡派被放倒，弗老师接下来锁定了运动派。他在箱子底部开洞，将其置于一个轻巧的滑板上，鸽子站在箱底的洞里，滑板之上。当鸽子在箱子中自由前进时，滑板自动往后滑，造成箱子与鸽子的相对位置不变。此时，虽然鸽子在走路，但它看到的世界（箱子）没有任何区别（图b）。走路的鸽子，居然，不伸脖子了！接下来，他把有破洞的箱子重新放到一个固定的台子上，鸽子依然站在洞里，弗老师自己来推着箱子缓慢运动。这时台上的鸽子没有行走，但它眼前的世界（箱子）却在弗老师的推动之下发生变化（图c）。此时，不走路的鸽子，脑袋居然又开始动了！弗老师发现，当箱子推动距离在20厘米以上，鸽子的头就会往前伸一些。在推动箱子的过程中，鸽子头部会时不时地动一下。弗老师大展拳脚，给出了视觉派昂首期待的漂亮的结论：平衡和行走不足以让鸽子点头，而鸽子“点头”与保持视野稳定有很大关系。此实验自出山以来，三十多年来无人得以推翻。这样具有想象力且严谨论证的实验，如今读来依然让人拍案称绝。*****************************************************************差不多同时，在冰天雪地的加拿大皇后大学（Queen’s University）里，弗洛斯特教授（B.J.Frost）也在做着同样的事情。也许这位弗老师二号喜欢健身保持身材，他很有创意地把鸽子放上了跑步机。相同的结论在诞生。当跑步机轨带往后退的速度与鸽子走路速度一定时，鸽子虽然在迈步，相对周围环境却没有改变位置，此时，鸽子的头部并不移动。弗老师二号还在他发表于1978年的论文描述了一个乌龙实验。某次当实验结束后，他突然发现正襟危坐在跑步机上的鸽子脖子不断地往前伸，直到最后失去平衡，“啪”一声摔倒在跑步机上。弗老师二号很是惊奇：难道鸽子走路多了，连神经都被影响了？为了不背负上虐待动物的罪名，他遍查原因，最后突然发现，是自己忘了关掉跑步机，轨带依然在以十分缓慢的速度移动。由于速度不足以促使鸽子行走，为了保持视野的稳定，鸽子头部不移动，身体随着跑步机往后运动，脖子只得越伸越长，直到狼狈地摔个鸽啃屎。沐浴在河边宜人的阳光下，冷不丁读到这么一段，我忍不住爆笑。身边正安静觅食的鸭子们惊起，点着头或展起翅膀跳入河里，打散了粼粼树影。*****************************************************************光阴的故事进入了21世纪。日本东京大学（University of Tokyo）的富田同学（Masaki Fujita）在研究，为什么鸽子走路时，伸头与伸脚是几乎同时发生？日本人做事就是认真。为了找出鸽子重心的位置所在，他捉了七只鸽子，每只都用绳子吊起来十四次（七的倍数是不是他的幸运数字？），用相机记录并计算出了鸽子的平均重心，眼部到胸部的距离，合起翅膀的长度等等。然后用一高速索尼相机（科技终于进步了），记录了鸽子行走的步骤，再计算出其头部，脚部与重心运动的时间差。他得到了详细的鸽子运动过程。当鸽子抬起后脚往前走，重心随着身体紧跟着前移。脖子前伸，短暂停顿后，后脚着地，变为前脚，脖子缩短，继续短暂静止。随后原为前脚的后脚起，身体重心紧跟着前行，重复以上步骤。无论头部与脚如何移动，鸽子的重心相对于身体基本不偏移。富田同学于是在2002年发表的论文广而告之：头部的伸长与重心移动无关，仅用以影响视觉。但视觉的变化对于运动时控制身体的平衡有很大作用。这个结论极好地呼应了三十多年前，两位弗同学对于视野，平衡与鸽子“点头”之间的充分必要条件的分析。****************************************************************似乎鸟类因视力而点头的现象自此变得越来越清晰，点头的故事，就如此走到了尾声？实际上，这个故事正等待着浓墨重彩的又一章。弗老师雄辩的实验研究，将其后大量此类研究的方向指向了视觉因素。随着科学家们对鸟类研究的愈加深入，鸟类视觉系统的机制也渐渐变得清晰：视动反馈、视网膜感光细胞分布、视神经传导通路、中枢视动信号处理机制……种种发现，似乎让点头现象的机理变得越来越清晰。事实上，点头问题正愈发地纠结迷离。尽管在弗老师的研究中，平衡派与运动派已经被否定了，工作于加拿大萨斯喀彻温大学（University of Saskatchewan）的科学家缪尔(Gillian D. Muir)却并没有因此而放弃对步态和点头现象之联系的探索。他另辟蹊径，从点头现象的生理发展入手，对视觉派后人的理论形成了猛烈冲击。2005年他发表的实验结果表明，在雏鸟步态发育时，如果剥夺其某种决定性的视动反馈能力，点头受到的影响并不大；而如果雏鸟步态受到限制，功能发育不够完善，成鸟的步伐变小，脖子伸缩幅度则会随之降低。富田同学也在2004年更进一步证明了，步伐大的鸟类，伸脖子的幅度也远比步伐小的鸟类要大。尽管他们的研究多少显得局限甚至片面，不争的事实暗示我们，这个问题的答案并不只是视觉，而且视觉因素在点头现象中的地位还需要重新评估。同时，尽管生物力学因素被证明和鸟类点头现象无直接关联，但其对“点头”机制的形成，以及在成鸟“点头”中发挥的作用，得到越来越多的注意。答案变得越来越扑朔迷离。德国大胡子奈克爷爷在2007年的综述里说：“尽管头脚的合作，不是维持平衡的必须条件，但的确让鸟走的更稳；尽管视觉似乎是点头作用的主要方面，至今仍然没有清晰的解释，来为我们确切解释鸟类点头的作用。”Chicken Head Tracking - Smarter Every Day /programs/view/bWMv40r3Czw/?resourceId=_02_99【Houandy的回答(125票)】:泊松亮斑【fang科的回答(100票)】:我是临床医学专业，大学期间有一项实验设计。做实验时，听老师说起过一个学长，当时提交了份实验设计：《xxx冒菜对人体肠道菌群的影响》，具体的操作是他们宿舍的人去xxx（学校里的一家餐馆）吃一个月冒菜，对照组是他们隔壁宿舍只喝水不吃冒菜。当时听完顿时对学长心生敬佩之一。如此完美的实验，何时才能像学长一样呢？可以借着科研的名义免费吃冒菜【知乎用户的回答(122票)】:量子自杀实验（思想实验）令人毛骨悚然的“量子自杀”实验在80年代末由Hans Moravec，Bruno Marchal等人提出，而又在1998年为宇宙学家Max Tegmark在那篇广为人知的宣传MWI的论文中所发展和重提。这实际上也是薛定谔猫的一个真人版。大家知道在猫实验里，如果原子衰变，猫就被毒死，反之则存活。对此，哥本哈根派的解释是：在我们没有观测它之前，猫是“又死又活”的，而观测后猫的波函数发生坍缩，猫要么死要么活。MWI则声称：每次实验必定同时产生一只活猫和一只死猫，只不过它们存在于两个平行的世界中。两者有何实质不同呢？其关键就在于，哥本哈根派认为猫始终只有一只，它开始处在叠加态，坍缩后有50％的可能死，50％的可能活。而多宇宙认为猫并未叠加，而是“分裂”成了两只，一死一活，必定有一只活猫！现在假如有一位勇于为科学献身的仁人义士，他自告奋勇地去代替那只倒霉的猫。出于人道主义，为了让他少受痛苦，我们把毒气瓶改为一把枪。如果原子衰变（或者利用别的量子机制，比如光子通过了半镀银），则枪就“砰”地一响送我们这位朋友上路。反之，枪就只发出“咔”地一声空响。现在关键问题来了，当一个光子到达半镀镜的时候，根据哥本哈根派，你有一半可能听到“咔”一声然后安然无恙，另一半就不太美妙，你听到“砰”一声然后什么都不知道了。而根据多宇宙，必定有一个你听到“咔”，另一个你在另一个世界里听到“砰”。但问题是，听到“砰”的那位随即就死掉了，什么感觉都没有了，这个世界对“你”来说就已经没有意义了。对你来说，唯一有意义的世界就是你活着的那个世界。所以，从人择原理（我们在前面已经讨论过人择原理）的角度上来讲，对你唯一有意义的“存在”就是那些你活着的世界。你永远只会听到“咔”而继续活着！因为多宇宙和哥本哈根不同，永远都会有一个你活在某个世界！让我们每隔一秒钟发射一个光子到半镀镜来触动机关。此时哥本哈根预言，就算你运气非常之好，你也最多听到好几声“咔”然后最终死掉。但多宇宙的预言是：永远都会有一个“你”活着，而他的那个世界对“你”来说是唯一有意义的存在。只要你坐在枪口面前，那么从你本人的角度来看，你永远只会听到每隔一秒响一次的“咔”声，你永远不死（虽然在别的数目惊人的世界中，你已经尸横遍野，但那些世界对你没有意义）！但只要你从枪口移开，你就又会听到“砰”声了，因为这些世界重新对你恢复了意义，你能够活着见证它们。总而言之，多宇宙的预言是：只要你在枪口前，（对你来说）它就绝对不会发射，一旦你移开，它就又开始随机地“砰”。所以，对这位测试者他自己来说，假如他一直听到“咔”而好端端地活着，他就可以在很大程度上确信，多宇宙解释是正确的。假如他死掉了，那么哥本哈根解释就是正确的。不过这对他来说也已经没有意义了，人都死掉了。----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------出自《上帝掷骰子吗:量子物理史话》，一开始引用这段时未给出出处，抱歉【YangEninala的回答(63票)】:简单的看了看，生物化学领域的例子几乎没有，我来写一个吧。其实好的实验设计分两种。一种是踏实缜密的设计和推理，属于学霸级的。而另一种则是突破常规思维，结合多个领域的概念设计实验。这种设计有时并没有技术障碍，但却需要设计者超乎常人的洞察力，所以堪称神级的，可遇而不可求。先说一点背景知识吧。学过有机化学的人应该都知道手性分子，就是说两种分子可以互为镜像，长得几乎一样，但是却不能重合在一起，就像左手和右手一样。生物体内的重要组成部分，蛋白质，就是由手性分子氨基酸组成的。氨基酸按手性分，有两种，L氨基酸和D氨基酸。在生命诞生之初，由于某种未知的原因，原始生命体采用了L氨基酸。演化到今天，所有生命体里的氨基酸都是L氨基酸，没有D氨基酸。更重要的是，所有的功能蛋白，包括蛋白酶，都是以L氨基酸为底物进化而来的。所以如果一段L氨基酸肽链会被一个蛋白酶分解掉，所对应的D氨基酸肽链是不会被这个蛋白酶分解掉的。九十年代的时候，噬菌体展示技术和固相多肽合成技术多已经比较成熟了，在这个基础上，人们希望可以利用多肽的多样性来寻找治疗疾病，甚至癌症的药物。想法是好的，但是遇到的最大的问题是多肽药物的不稳定性。生物体的组成原件就是氨基酸，生物内部有很多种可以分解多肽的蛋白酶。多肽药物进入人体以后还没来得及发挥作用，就已经被切切碎了。。。这时候聪明的人可能已经想到D氨基酸了，D氨基酸和L氨基酸组成的多肽链具有一样的多样性，固相合成的原理也一样，而且D氨基酸组成的多肽链不会被蛋白酶分解。但是固相合成成千上万种的多肽进行筛选，在技术上还是很有难度的，其实主要是成本问题，人工成本和时间成本都太高。而做D氨基酸的噬菌体展示，就更不可能了。1996年，MIT的Peter Kim做了这么一个实验。他依然用L氨基酸的噬菌体展示，和其他的实验没有区别。关键在于他所于筛选的蛋白是D氨基酸组成的靶点蛋白。如果L氨基酸组成的多肽和D氨基酸组成的靶点蛋白有作用的话，就会被在噬菌体展示中筛选出来。但是晒出来的是L氨基酸组成的多肽啊，不是还是会被蛋白酶分解么？是的，但是这个实验的精髓不在于此。L氨基酸组成的多肽会和D氨基酸组成的靶点蛋白结合，如果我们把这个复合体镜像，就可以预测，相同序列的D氨基酸多肽也会和L氨基酸组成的靶点蛋白结合（如下图）。这个预测是这么的精确，就像用我们的左手去预测我们的右手一样。通过这个方法，Peter Kim成功的筛选到了可以和靶点蛋白结合的D氨基酸多肽。这个方法的精妙之处在于，通过对左右镜像的准确预测，成功的避免了使用D氨基酸多肽筛选这一技术难题。而这个方法唯一的缺陷就是固相合成靶点蛋白的时候烧了很多钱。图1，当年science paper的截图。图上左右互为镜像。左边是实际的实验，左上红色是L-噬菌体，左下蓝色是D-靶点蛋白。右边是镜像预测，右上红色是D-噬菌体，右下蓝色是L-靶点蛋白。图1，当年science paper的截图。图上左右互为镜像。左边是实际的实验，左上红色是L-噬菌体，左下蓝色是D-靶点蛋白。右边是镜像预测，右上红色是D-噬菌体，右下蓝色是L-靶点蛋白。【傅渥成的回答(37票)】:幽门螺杆菌表示很不服！这么简单粗暴的实验方式大家竟然没有提到它！１９７９年４月，澳大利亚珀斯皇家医院４２岁的研究人员沃伦在一份胃黏膜活体标本中，意外地发现一条奇怪的蓝线，他用高倍显微镜观察，发现是无数细菌紧粘着胃上皮。也许他当时没有意识到，这是一项能够在２００５年获得诺贝尔生理学或医学奖的重大发现。 沃伦把自己的发现拿给同事们看，但同事们都说看不到。这让沃伦十分气恼。于是他尝试着对切片进行了染色处理，结果细菌清晰可见，而且数量比预想的更多。接下来，沃伦继续在其他活体标本中寻找这种细菌。由于这种细菌总是出现在慢性胃炎标本中，沃伦意识到，这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切关系。然而，这项发现并不符合当时“正统”的医学理念。当时的医学界认为，健康的胃是无菌的，因为胃酸会将人吞入的细菌迅速杀灭。众人的质疑，并没有动摇沃伦的看法。工夫不负有心人。１９８１年，一位名叫巴里·马歇尔的年轻人出现在沃伦面前。马歇尔当时是珀斯皇家医院的消化科医生，他有些偶然地到沃伦的课题组寻找机会。不过，马歇尔最初对沃伦的工作不感兴趣。但碍于情面，马歇尔为沃伦提供了一些胃黏膜活体样本，并进行了相关试验。但他惊讶地发现，沃伦坚持的观点是正确的。由此，马歇尔对这种不知名的细菌表现出极大兴趣，并全身心投入到研究中。为了获得这种细菌致病的证据，马歇尔和一位名叫莫里斯的医生，甚至自愿进行人体试验。他们在服食培养的细菌后，都发生了胃炎。虽然马歇尔很快就痊愈了，但莫里斯则费了好几年时间才治好。接下来，沃伦和马歇尔又用内窥镜对１００例肠胃病病人进行研究。他们发现，所有十二指肠溃疡病人胃内都有这种细菌。来源： 下面是更重口味的访谈节选，出处：桔：我做科研这会儿，不是要向你挑战哦（笑），样本量是个重要因素，可你做实验怎么就用了1个样本呢？所以你的发现存在相当大的偶然性。马：哈，我的文章很出名，世上的研究n=1的可不多，确实是小样本量。桔：这仍旧很牛是么……马：哈，对。问题是这就不是那么科学了，非常主观。可这件事的另一面是，研究人员在自己身上做实验，希望客观评价自己的症状，就能得到更多信息。想象一下，如果我在你身上做实验，我要先预测会看到什么症状，问你，你有这个状况吗，有那个状况吗。但你很可能有其他症状，我连想都不会想起问你。同时你也可能想，我还有这个问题，但肯定不是什么关键问题，算了别问了。可我是拿自己做实验，我就能直接思考，这个症状是由这个病导致的么，所以能得到更多细节，能作为一个很好的初步研究。第二年我们就用36个人做了实验。桔：他们都愿意像你似的喝那个……恶心的培养液么……马：哈哈，得给钱。不过尝起来也没那么糟。桔：（别想蒙我）不会吧，我在实验室那会儿，恨死培养液的味儿了，尤其是煮过的。马：对对……培养基味儿很猛，特有肉味儿。我也不喜欢。桔：（终于承认了）那可以过滤之后再把细菌悬浮起来喝……（味道可能好点）马：没，就从生长细菌的平皿上刮点儿新鲜幽门螺杆菌下来，搅和在鸡汤似的培养液里。差不多有20毫升。一饮而尽。尝不出细菌来，就跟喝纯培养基差不多。桔：之前和之后需要特殊饮食么，好把它们养得舒服点儿？马：那天早上我是没吃早饭，挺饿的。桔：这不会让它们显得更好喝吧……马：嗯……不过我为了让它们更容易在我胃里定居，先吃了几片西咪替丁，让胃的酸性稍微降一点。然后，看表到十点了。刮细菌，悬浮。一二三，喝吧！等了俩仨小时才吃饭。之后不需要特别照顾这帮小家伙。随后几天我特关注自己的胃，它稍微——“咔”——一叫唤，我就赶紧警觉起来。我们知道幽门螺杆菌会制造CO2、氨气、毒素，不过不是那么轻易会感觉疼，除非胃壁出现小孔，胃酸进去。过了四五天，吃了顿中餐，我喜欢中餐，面条什么的。通常我们都买很多，大家都爱吃，东一分西一分就没了。每次都吃得撑撑的。那次我可觉得不太舒服，喝点水就歇着去了。两天后的早晨，一睁眼我就吐了，吐的都是水一样的东西。细菌刚在你胃里建立起菌落的时候，会产酸，胃功能变差，食物倒是下去了，但是会囤积酸和水，连续吐了几次都是这些。我妈妈和我爱人都说我的嘴闻起来好臭。桔：你老婆就知道了！马：我没跟她说。桔：当时你是不是高兴坏了，等了这么多天，症状终于等来了。马：没。一睁眼就跟怀孕了要晨吐似的，冲到洗手间。桔：高兴地冲到洗手间……（非要引出他的内心独白）马：没，我还睡着呢！“我到底怎么了，哦，我到底怎么了。”（可怜地）“哦，我喝细菌来着……”（无奈地）（情景重现完毕）如果这是设计周全的实验，我该在床边放个瓶子啊。而且，我可不知道这就是症状，后来做的内镜检查，我算算～周二喝的，下一个周四检查的，周五我跑到病理学实验室，好消息，好多细菌，非常严重的感染。我可激动了。桔：（还真严谨，确定了才开始高兴）你咋知道能治好呢？马：我用的菌株，是从我一个病人身上取的，我刚用某种抗生素把他给治好了，而且在细菌上测试过了各种抗生素的效果。所以我是有一定把握。桔：多大了当时？马：32。桔：意气风发啊，是不是年轻才敢这么做？马：（想了想）现在主要是我的事儿太多了。桔：不能轻易让自己特别病。马：当年做事不考虑后果，后果来了再担心也不迟。我就总跟我老婆说，给我原谅比给我许可要简单。刚才不是说周五看到结果了吗，我就算计着下一个周二要做更多详细实验，就得跟她说了，当然我得等着，趁她情绪好的时候说。她对我表达了些许的怜悯，和极大的担心，怕传染给她和孩子们，当时对这种细菌一无所知。她让我马上吃药，我说“不要啊”，所以她跟我说你就这么再赖4天，周二完了立马吃药去，要不小心我把你踢出去。桔：周二吃了药你顺利康复了？马：实际上周二我已经好转了。细菌确实不容易摆脱，可在另一些人体内却待不长。我就是。细菌不怎么适应。世界上多数感染幽门螺杆菌的人，总是从小持续不断接触感染源，比如他们生活的环境到处都是污染的水源，或者家庭成员很多人是携带者。所以他们每个月都会感染新的幽门螺杆菌。加上胃的免疫系统本来就不强，又没有其他竞争者——没多少细菌愿意活在人胃里，幽门螺杆菌就找到自己舒服的地方待下去了。【清灵宝儿的回答(50票)】:以前在实验室听说的，一小组做小鼠抑郁症模型，抓了两只猫关在笼子外面天天吓唬小鼠，半个月后。。。。。。。猫抑郁了。。。。另一小组，做小鼠COPD模型，点劣质香烟日夜不停的熏小鼠，结果。。。。。小鼠都被熏死了还有，小鼠痛经造模，至今我也没想通他们是怎么办到的。。。【sanchen的回答(57票)】:伽利略为了反驳亚里士多德“重的物体下落较快”的命题，所做的“两个铁球”的思想实验，是人类史上最美妙的思想实验。==============================不是指伽利略的“斜塔扔球”那个传说，而是伽利略的思想实验（看清楚啊坟蛋！ (╯’□‘)╯︵┻━┻）。“如果把重球和轻球绑在一起扔下去，两个球加在一起的重量比单个的球重，按亚里士多德的说法应该下落更快，但按他的说法，轻球下落较慢，重球下落较快，两球合起来的速度应该介于这两者之间，产生矛盾，所以推出亚里士多德的理论错误。”之所以说这个，因为这个思想实验没有用到任何原命题之外的概念，仅用原命题中的概念就否定了原命题，简洁精确，如同数学公式一般。更神奇的是，理解这个思想实验不需要很多基础知识，基本上稍微有点素养就能理解，一般人也可以想到，但是亚里士多德后这么多年来就伽利略质疑，真不知道之前那么多人干嘛去了。【orgchemsaint的回答(44票)】:first edition 10-10second edition 10-15在有机合成领域，精巧的实验设计太多了。包括但不限于的三卷本《经典有机合成》（《Classics in Total Synthesis》）。顺便，文笔真好，跟读小说似的。angew 有个综述，专门总结了部分设计精巧但是最终没有完成的分子的合成。里面也有很多惊世骇俗的设计。///////////////////////离开我的专业领域，我觉得老爱几个思想实验都很牛逼。比如狭缝，光盒。除去思想实验，验证贝尔不等式那个真实的实验也很牛逼。验证贝尔不等式本身也是个很有趣的故事。在松鼠会检索“走进量子纠缠”，会看到连载的整个故事。//////////////////////前两天跟人聊起来最早的测量地球半径实验，设计得就非常精巧。历史上第一个做此种尝试的是希腊天文学家埃拉托斯特尼（Eratosthenes，公元前280～前190年），他的试验比较复杂。埃拉托斯特尼认为，在赛伊尼（Syene），即位于今天的亚历山大以南的阿斯旺（Assuan），在夏至日的正午，太阳差不多经过天顶：他知道窄窄的井底被照亮。而在亚历山大，情况就不一样了，影子不可能消失，即太阳总是斜射的。他观察了日晷指针（或一根竿子）的影子，而且他还知道太阳射到地球上的光线是平行的，通过计算影了和指针的长度关系，他得出结论：正午时分，在亚历山大，太阳光会与地面的垂直线有一个7.2°的夹角，相当于地球圆周角的1／50。还有最早的测量光速实验。1849年，用求得c = 3.153×108m/s。他是第一位用实验方法，测定地面光速的实验者。实验方法大致如下：从反射后，经高速旋转的投向，再沿原路返回。如果齿轮转过一齿所需的时间，正好与光往返的时间相等，就可透过半镀银面观测到，从而根据齿轮的转速计算出光速。航海中测量经度，主要就是计时工具的设计。有本书叫做《经度》，讲了一个很好的故事。说到计时工具，验证老爱的时间膨胀理论，靠的就是1971年飞机携带原子表的实验，比较简单粗暴。莱特兄弟造飞机的时候，首先发明了风洞试验，并且积累了大量数据。牛顿玩儿三棱镜的实验也很好，可惜物理课本上并没有把这个故事说完。牛顿实际上还把红光分出来，再走一次三棱镜结果是红光没有改变颜色只是变宽，从而证明白光可分，而分出来的颜色不是由于通过棱镜产生的，而是不同波段带来的。牛顿还把两个三棱镜联用，将七色光还原为白光。其实仅从这个基于三棱镜的简单的光学实验就可以看出那个年代科学家的逻辑素养已经非常高了。设计得好的实验还是很多的。想到了再补充。补充一：说到牛顿，当他提出万有引力定律之前，好似是笛卡尔，用以太漩涡理论解释了行星运动，非常有创见，其理论恰巧也符合引力的大小跟距离成反比。但是牛顿就更厉害啦，在他的《自然哲学的数学原理》中，他研究了液体中的漩涡运动，并且推导出这种运动不可能符合开普勒发现的三大定律。牛顿果真牛逼，一眼就看出来他的理论跟笛卡尔理论的区别在于，以太漩涡本质上是一种接触作用，而万有引力则不是。补充二：测圆周率的种种新奇方法。仅举一例。1777年，法国数学家蒲丰取一根针，量出它的长度，然后在纸上画上一组间距相等的平行线，这根针的长度是这些平行线的距离是的一半。把这针随机地往画满了平行线的纸面上投去。小针有的与直线相交，有的落在两条平行直线之间，不与直线相交。这次实验共投针2212次，与直线相交的有704次，≈3.142。得数竟然是π的近似值。这就是著名的蒲丰投针问题。后来他把这个试验写进了他的论文《或然性算术尝试》中。【佛佛肉的回答(25票)】:密立根油滴实验。正儿八经我是没机会作这实验的，有人逃课，我就顶上去了，哎，发现实验挺好玩的，还和老师扯了半天没用的话，也被老师给了两次一百分，我自己的都没得过优秀。号称最美物理实验呢！【岑骅的回答(30票)】:东京大学论文，利用AV中的声音预测高潮场面，建议学过傅里叶变换的都来膜拜一下论文地址：【枕水的回答(37票)】:霍金那个试图证明时间旅行可以实现的实验，他举办了一个秘密聚会，在聚会举办之后才把请帖发出去。然后他遗憾的宣布没有时间旅行者出现在他的聚会现场。当然也可能是因为时间旅行不是他想象的那个样子啦，可能人家确实来了可他没看见。生活大爆炸里有个类似的梗，四个物理天才相互约定，将来谁发明了时间机器就来此时此地一下子，约定了之后大家一起紧张了一下，然后泄气，看来我们谁都没发明出时间机器。其实很多思想实验都很匪夷所思吧，思想实验也是实验啊。【知乎用户的回答(83票)】:抓了一只蜘蛛大吼一声，蜘蛛跑了。再抓一只蜘蛛把脚全砍了，结果，蜘蛛没跑掉。结论，蜘蛛的耳朵长在脚上！
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