【图文】细胞生物学溶酶体疾病 矽肺_百度文库
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细胞生物学溶酶体疾病 矽肺
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你可能喜欢摘要 : 日，国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Death & Disease》杂志在线发表了东南大学医学院巢杰教授课题组的一篇研究论文
日，国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Cell Death &
Disease》杂志在线发表了东南大学医学院巢杰教授课题组的一篇研究论文，论文题为&circHIPK2-mediated &-1R promotes
endoplasmic reticulum stress in human pulmonary fibroblasts exposed to
silica&。曹周利同学为本文第一作者，巢杰教授为论文通讯作者。
研究探讨了&-1R是否能够通过内质网应激来参与下游细胞的增殖与分化，并且探讨了circRNA是否能够通过对&-1R的调控来调节矽肺纤维化的进程，以期为临床诊断及治疗提供靶点。&-1R对于细胞的调控作用多在中枢系统中报道，但其在矽肺的发生发展中扮演的角色还不清楚。本研究关注未折叠蛋白反应能够作为适应性反应来缓解内质网应激反应和恢复内质网稳态，并重点研究了矽肺发生发展中的效应细胞&&人肺成纤维细胞，结果表明&-1R可能经内质网应激反应促进矽肺纤维化的发生发展。
原文链接：
原文摘要：
Mutation is the source of genetic variation and fuels biological evolution.
Many mutations first arise as
replication errors. These errors subsequently
evade correction by cellular DNA repair, for example, by the well-known DNA
mismatch repair (MMR) mechanism. Here, we determine the genome-wide effects of
MMR on mutation. We first identify almost 9000 mutations accumulated over five
generations in eight MMR-deficient mutation accumulation (MA) lines of the model
plant species, Arabidopsis thaliana. We then show that MMR deficiency greatly
increases the frequency of both smaller-scale insertions and deletions (indels)
and of single-nucleotide variant (SNV) mutations. Most indels involve A or T
nucleotides and occur preferentially in homopolymeric (poly A or poly T) genomic
stretches. In addition, we find that the likelihood of occurrence of indels in
homopolymeric stretches is strongly related to stretch length, and that this
relationship causes ultrahigh localized mutation rates in specific homopolymeric
stretch regions. For SNVs, we show that MMR deficiency both increases their
frequency and changes their molecular mutational spectrum, causing further
enhancement of the GC to AT bias characteristic of organisms with normal MMR
function. Our final genome-wide analyses show that MMR deficiency
disproportionately increases the numbers of SNVs in genes, rather than in
nongenic regions of the genome. This latter observation indicates that MMR
preferentially protects genes from mutation and has important consequences for
understanding the evolution of genomes during both natural selection and human
tumor growth.
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矽肺肺纤维化的研究现状
作者：蒲新明(综述)，刘培成(审校)&&&&作者单位：830091 新疆乌鲁木齐，新疆煤矿总医院
【关键词】& 矽肺 肺纤维化
　　矽肺是我国重要的职业病之一,其主要表现为双肺的进行性纤维化,这种纤维化即使脱离SiO2的接触环境也仍然处于进展中。关于矽肺的发病机制非常复杂，至今已提出众多学说，其中有：(1)机械刺激学说;(2)化学毒性学说;(3)免疫学说;(4)Heppleston学说;(5)联合作用学说等。但这些学说均不能完整的解释矽肺疾病的发生与发展机制，给矽肺的研究与治疗带来极大的困难。推测二氧化硅粉尘进入肺脏后，&粉尘-自由基-细胞因子-细胞凋亡&是粉尘毒性的作用链，是肺纤维化的启动点，是矽肺纤维化在分子水平的机制。
　　1 自由基在矽肺发病机制中的作用
　　自由基是指那些外层电子轨道上具有不配对电子的原子、分子或基团，它主要通过共价键化合物的均裂或电子俘获而产生。自由基性质不稳定，反应活性强。常见的自由基有：超氧阴离子自由基(O-2)、羟自由基(OH-)、氢过氧基(HO-2)、脂氧自由基(LO-)、脂过氧自由基(LOO-)等。这些氧自由基及其衍生物的单线态氧(O-2)、过氧化氢(H2O2)和脂过氧化物统称之为活性氧(ROS)。氧自由基与不饱和脂肪酸反应可生成脂质过氧化物(LPO)，LPO代谢的终产物为丙二醛(MDA)。测定血中LPO和MDA浓度可反映体内自由基水平[1]。正常情况下，机体自由基的产生、利用和消除三者之间处于动态平衡，而且在很大程度上直接或间接地发挥有益的生物效应，但在病理状态下，自由基产生过多则会导致不利的生物效应，造成对机体的氧化损伤，从而发生机体的脂质过氧化作用，导致生物膜的破坏。
　　1.1 氧自由基(oxygen free radical,OFR)与矽肺纤维化 OFR是具有非配对电子的基团或分子,是正常生化过程中的中间产物，生物体内多种物质均可以产生自由基。但在医学中占有重要地位的是OFR。据估计人体总自由基约95%以上属于OFR，它往往是其他自由基生成的起因。目前认为OFR对机体的影响有两重性，既有利又有害。Gabor等首先把自由基学说引入矽肺发病机制的研究,认为SiO2可引发自由基反应,启动肺泡巨噬细胞膜的过氧化反应,产生过氧化脂质,从而使巨噬细胞膜结构破坏,表面电荷减少,膜通透性增强,细胞流动性降低,最终导致细胞破裂。有研究显示,石英粉尘进入机体后可引起呼吸爆发,产生大量的自由基,从而对机体造成损伤[2]。也有学者认为,二氧化硅粉尘对以肺泡巨噬细胞(alveolarmacrophage,AM)膜为主的生物膜的损伤是矽肺发病的主要起因,而二氧化硅引起膜脂质过氧化的增加被认为是导致膜损伤的主要原因。高俊玲等[3]利用对AM产生的超氧阴离子和过氧化氢进行了原位显示,定量测定并做相关趋势分析后证明,在致巨噬细胞损伤过程中确实存在着氧化损伤机制。从而使AM受损,释放许多活性因子引起肺部纤维化是矽肺纤维化的直接原因。
　　1.2 脂质过氧化与矽肺纤维化 近年来, 矽肺纤维化发生发展过程中的脂质过氧化引起了人们的广泛关注, 脂质过氧化作用被引入了矽肺发病机制。有研究显示[4], SiO2 粉尘进入机体后可引起呼吸爆发, 产生大量的自由基, 启动肺泡巨噬细胞膜的过氧化反应, 使脂质过氧化, 从而使巨噬细胞膜结构破坏、表面电荷减少、膜通透性增强、细胞流动性降低, 最终导致细胞膜破裂, 而细胞膜破损后释放出的SiO2又被重新吞噬。如此再破裂, 再吞噬, 反复循环, 引起肺泡巨噬细胞在肺内大量增殖和集聚。目前认为[5], SiO2启动肺泡巨噬细胞膜表面的脂质过氧化自由基反应, 因呼吸爆发和坏死崩解产生大量的超氧阴离子和羟自由基等氧自由基, 羟自由基可直接与脂类反应, 夺取一个氢原子形成脂基团, 在有氧情况下引发脂质过氧化链反应, 产生脂质过氧基和脂氢过氧化物, 抗氧化损伤指标如丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)活力等下降[6]。从而使巨噬细胞受损, 释放许多活性因子引起肺部纤维化是矽肺纤维化的最直接原因。
　　1.3 一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)与矽肺纤维化 一氧化氮(NO)作为一种气体自由基,分子中有一未配对电子,可形成自由基,与其他分子如氧分子、超氧自由基或过渡金属反应[7],引起组织损伤，通过损伤巨噬细胞,最终导致肺泡巨噬细胞大量增生和聚集;丙二醛(MDA)作为脂质过氧化代谢的产物,其水平高低间接反映机体细胞受自由基攻击的严重程度,同时它还具有交联蛋白质、脂类、核酸及糖类,使生物膜变性,致组织破坏和老化的作用;超氧化物歧化酶(SOD)能清除超氧阴离子,保护细胞免受损伤,其水平的高低可间接反映机体清除自由基的能力。王素华等[8]选择某企业100名尘肺患者和105名健康工人作为调查对象。结果显示,尘肺患者血清中NO的含量高于对照组,并且随着尘肺期数的增高,血清中NO的含量呈增加的趋势(P<0.05),尘肺Ⅱ期和Ⅲ期患者血清中NO的含量高于尘肺Ⅰ期(P<0.05)。提示尘肺患者体内的氧自由基反应和脂质过氧化反应病理性加剧,氧化抗氧化平衡失调,表明氧化性损伤可能与尘肺的发生发展有关。为尘肺的防治研究提供依据。
　　1.4 活性氧(ROS)和活性氮(RNS)与矽肺纤维化 活性氧(ROS)是体内一类氧的单电子还原产物,是机体在有氧代谢过程中产生的,主要包括O-2、OH-、H2O2、HOCI、NO和单线态氧等。ROS产生和清除在生理状态下处于一动态平衡,参与细胞诸多生理活性物质调控和生理过程,其作为细胞内重要的第二信使,可通过影响细胞内Ca2+稳态、蛋白质磷酸化和信号的级联传递、转录因子的激活等细胞信号传导过程中的多个靶位点,调控细胞信号的传导,产生细胞生物学效应,如参与细胞生长、粘附、凋亡等分子过程。
　　ROS和RNS是与矽肺组织破坏、炎症反应、肉芽肿形成和纤维化进展密切相关的一类信号分子[9]。矽尘可刺激多种细胞产生ROS和(或)RNS,矽尘可诱导肺泡巨噬细胞产生ROS(如负氧阴离子、H2O2),刺激巨噬细胞系IC-21产生RNS(如NO)，而ROS和RNS均参与矽肺发生中的细胞凋亡大鼠成纤维细胞系受矽尘刺激也产生H2O2,H2O2作为一信号转导元件可激活丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径[10,11]。另外，ROS、 RNS也充当细胞内信使，作用于核因子&B(NF-&B)，激活蛋白-1(AP-1),使之激活，从而调控矽肺炎症相关基因转录，调控肺炎症(纤维化)进程。张喜英等[12]实验研究显示，当ROS的作用被SOD抑制后, SOD组的凋亡指数明显降低、DNA的&梯状带&消失,提示ROS在诱导尘肺病人AM凋亡中起着非常重要的作用。同时研究发现,ROS的作用被抑制后,Fas抗原及其配体FasL的表达水平明显下调, Fas/FasL系统介导的细胞凋亡也被抑制;ROS作为第二信使,上调促凋亡蛋白Fas的表达,通过Fas/FasL信号转导途径诱导AM的凋亡可能是矽肺肺纤维化发生机制之一。
　　2 细胞因子网络在矽肺发病机制中的作用
　　1983年，Bitterman PB等首次提出巨噬细胞在肺纤维化过程中被激活后自发产生某种生长因子、作用于成纤维细胞，导致其增生。各种细胞释放的生物活性物质主要有细胞因子、生长因子、前炎症介质、趋化因子和蛋白酶等。产生这些细胞因子的细胞有肺泡巨噬细胞、肺泡Ⅱ型细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、上皮细胞和毛细血管内皮细胞等。肺泡巨噬细胞活化后释放的细胞因子和炎症介质在早期肺损伤中起主要作用[13]。在肺损伤时, 肺泡巨噬细胞来源的细胞因子有白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子&(TNF-&)、转化生长因子&(TGF-&)、血小板源生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)以及其他趋化因子和黏附分子。这些细胞生长因子，一方面使炎性细胞浸润,肺泡巨噬细胞分化和成熟;另一方面促进细胞因子和炎症介质的进一步分泌和表达,形成复杂的细胞因子网络,引起肺泡炎和肺损伤。TGF-&、PDGF和IGF-1是致纤维化的生长因子,在早期分泌增多,同时启动肺纤维化的过程,形成不可逆性损伤。进一步研究发现IGF-1促进成纤维细胞增殖,而TGF-&刺激成纤维细胞的胶原合成[14]。肺泡Ⅱ型细胞在SiO2粉尘作用下,还可以合成和分泌多种前炎症性细胞因子,这些因子参与肺内炎症和免疫反应的调节,对肺纤维化的发生和发展也有重要作用。
　　近年来，细胞因子在肺纤维化发病中起到关键的作用。越来越受到人们的高度重视，不断有新的细胞因子被发现和认识。
　　2.1 早期生长反应基因-1(early growth response gene-1,Egr-1) Egr-1是即刻早期反应(immediate early response)基因家族中重要的一员,在神经、循环、泌尿、呼吸等多个系统能控制细胞增长、分化和凋亡。在多种刺激物如电离射线、紫外线照射、张力刺激、低氧、缺血/再灌注损伤、化疗药物、多肽生长因子、切应力和尿素等的作用下可见到Egr-1表达增加，Egr-1基因编码的产物是由533个氨基酸构成的80-82ku磷酸化蛋白，含有cys2- his2锌指结构，能与靶基因启动子区域5'-GCG(G/T) GGGCG-3&结合并调节其转录而发挥生物学作用。通过与靶基因结合,Egr-1调节一系列生长因子、细胞因子和粘附分子的表达，如TGF-&、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、PDGF-A、PDGF-B、IL-2、TNF-а、巨噬细胞集落刺激因子(M-csf)、细胞间粘附分子-1(CAM-1)和CD44表达，而发挥信号传导通路中介作用。
　　Egr-1与TGF-&1是重要的致纤维化细胞因子,人TGF-&1启动子包含Egr-1结合位点。目前研究显示Egr-1对肺纤维化的作用大多是通过TGF-&1实现的，应用免疫组化方法发现在支气管上皮细胞、肺巨噬细胞、肺间质细胞中Egr-1表达增强，并且与TGF-&1呈明显正相关[15],间接提示Egr-1的活化与矽肺的发生发展有关。
　　2.2 碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF) bFGF的基因定位于染色体4q26-27，其转录产物RNA有多个拼切位点及多个翻译起始位点，由此产生多种分子量的bFGF，小分子量的18KD的bFGF多由AUG起始翻译，分泌到胞外的bFGF以这种亚型多见。高分子量21KD、22.5KD、24、34KD的bFGF以CUG为翻译起始点，主要定位于胞核中。现今研究的bFGF的生物学活性主要是针对性18KD亚型。目前虽无法解释核内高分子量的bFGF的作用机制如何，但实验证实它具有某些独特的生物学功能，如维持细胞在低血清环境生长及某些细胞表型的获得。
　　bFGF主要表达大气道壁和血管壁的平滑肌细胞,它可以刺激细胞的增殖、分化以及包括胶原在内的生物大分子的合成。bFGF由于可以促进成纤维细胞的增生和胶原纤维的合成而被认为是另一个与肺纤维化有关的细胞因子。矽肺动物模型支气管肺泡灌洗液(BALF)的促纤维化作用可被抗bFGF的中和抗体所抑制。Geraldine等[16]研究表明bFGF与TGF在处于较低水平时就表现为一种协同作用,抗bFGF中和抗体可能就是通过抑制bFGF, 同时影响其他因子发挥作用。
　　2.3 结缔组织生长因子(connective tissue growth faetor,CTGF) CTGF是一种富含半胱氨酸的多肽,属即刻早期基因CCN家庭成员之一。1991年,Bradham等首次在人脐静脉内皮细胞中发现了这种细胞因子。此后研究证实,CTGF广泛存在于多种人类组织器官中,它具有促有丝分裂、趋化细胞、诱导粘附、促进细胞增生和ECM合成等作用,并参与机体组织的创伤修复过程。在生理状态时,机体组织细胞可有基础量CTGF分泌;病理状态下,CTGF过度表达与某些增生性或纤维化性疾病的发生密切相关。实验证实[17], CTGF mRNA和纤连蛋白(fibronectin, FN)水平在纤维化的肺组织中显著增加，提示CTGF mRNA高水平表达在肺纤维化形成中可能起重要作用; 因此，CTGF高水平表达以及它对负调控细胞因子TGF-&的无响应性可能是导致肺纤维化的关键因素之一。应用CTGF反义技术或特异性抗体阻断TGF-&诱导的成纤维细胞增殖和前胶原物质的产生,对于弥漫性肺间质纤维化的治疗将有可能起到决定性的作用。
　　2.4 核转录因子(NF-&B) NF-&B是目前研究最多的核转录因子，其参与调控的炎性分子基因包括细胞因子如TNF-&、生长因子、趋化因子、炎症介质、粘附分子等，同时也参与细胞凋亡调节。它是一个多功能的核转录因子，是一种具有转录激活功能的蛋白质。核转录因子通过与靶基因5&上游启动子特定的结合位点作用，上调众多的与炎症反应相关的下游靶基因的mRNA转录速率和蛋白质合成。在受到细胞因子、脂多糖(LPS)、氧自由基及紫外光等刺激时，NF-&B被激活，导致促炎细胞因子、氧自由基、一氧化氮(NO)及前列腺素等炎性介质大量产生，引发炎症反应。能促进肺泡巨噬细胞的IL-&1、IL-8、TNF-&和TGF-&1等细胞因子基因转录，而肺泡巨噬细胞分泌的这些因子在肺泡炎和肺纤维化的发病中起重要作用。这些细胞因子的基因转录启动区或增强子上均有NF-&B的DNA结合位点，NF-&B活化后促进这些因子的基因转录，提示肺泡巨噬细胞的NF-&B活性增强可能是肺纤维化的发生机制之一[18]。
　　2.5 粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimu-lating factor,G-CSF) G-CSF由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞产生，其对肺损伤的作用随着损伤的程度而变化。损伤较轻、浸润的粒细胞较少时，不会加重肺损伤;而当浸润的粒细胞增多时，能进一步增加肺泡粒细胞的募集，使髓过氧化物酶的活性增加，自由基引起的损伤加重，以及促进致纤维化的细胞因子产生，进而促进肺纤维化的形成[19]，由此推测，G-CSF很可能是通过粒细胞而发挥作用的。
　　2.6 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF是1989年从培养的牛垂体滤泡星状细胞中分离出的一种多肽, 分子量为35～45kD的糖蛋白,由2个分子量为17～22kD的相同亚单位经过二硫键形成的二聚体。人VEGF基因位于染色体6p21.3,总长度约为14kB,包含有8个外显子和7个内含子。根据剪接方式不同,VEGF基因转录出5种VEGF mRNA形式,能够编码包含121、145、165、189和206个氨基酸的5种不同VEGF同工型,分别命名为VEGF121、VEGF145、VEGF 165、VEGF189和VEGF206。在大多数类型的细胞中VEGF同工型的表达都以VEGF121和VEGF165占优势,其次为VEGF189,而VEGF145仅表达于相对有限的一些细胞类型。VEGF189和VEGF206分泌后即与细胞膜、基底膜或细胞外基质中含肝素的糖蛋白结合,测不出游离成分;VEGF121以游离的形式存在;VEGF165则以上述两种形式存在,是发挥生物学效应的主要成分。
　　VEGF是近年来发现的一种促血管生长因子，它可促进新生血管的形成。大量的动物实验证明VEGF可促进缺血组织的血管再生,改善血液供应,缓解症状,在治疗缺血缺氧性疾病方面具有较好前景。张庆年等[20]研究发现尘肺Ⅰ期、Ⅰ+期、Ⅱ期和Ⅲ期患者血清VEGF水平均高于正常组,差异均有显著性,提示VEGF是反映尘肺病患者肺组织纤维化和低氧血症的敏感指标,VEGF有可能成为临床上一种新的反映尘肺病患者肺组织纤维化和低氧血症的指标。
　　3 细胞凋亡(apoptosis) 在矽肺发病机制中的作用
　　细胞凋亡又称细胞程序性死亡(programmed cell death, PCD)，是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程。它是有一系列酶参与,由基因控制的一个主动的、高度有序的死亡过程。近几年国内外研究资料表明,细胞凋亡是矽肺发生发展过程的免疫病理学基础[21]。基于促凋亡基因与抗凋亡基因间的相互作用,细胞凋亡的信号转导归纳为3条基本途径[22]: (1)线粒体途径。由反应性氧物质、反应性氮物质(ROS、RNS)作用于线粒体引起线粒体PT孔开放,从而使线粒体膜的通透性增强,细胞色素c从线粒体释放至细胞溶胶中,迅速诱导Apaf-1 (apoptotic pro-tease activating factor-1)二聚化,并和半胱氨酰天冬氨酸特异蛋白前体(procaspase)-9形成酶复合物,修饰并活化caspase-9,引发半胱氨酰天冬氨酸特异蛋白(caspase-3)级联反应。在此途径中Bcl-2家族蛋白通过改变线粒体膜的通透性而调控细胞色素C释放是一个关键调控步骤,因此,这条途径也可称为Bcl-2途径。 (2)膜死亡受体途径,即细胞表面的死亡受体通过AMs细胞表面的受体与其配体结合启动细胞凋亡。主要通过三条基本信号传导通路诱导细胞凋亡: Fas/FasL途径、TNFR/TNF-&途径、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体(TRAILR/TRAIL)途径。(3)矽尘进入肺组织产生的活性氧中间产物等自由基通过和细胞内的酶作用,形成OH-,直接损伤DNA、抑制核酸和蛋白形成,减少ATP产生,降低pH值和改变Ca2+分布及增强p53表达等途径诱导多种细胞的凋亡,是目前知之最少最多样化的一条途径,肿瘤抑制基因p53在这条途径中发挥着最重要的调控作用[23,24]。
　　3.1 Fas/FasL信号传导途径与矽肺肺纤维化 Fas/FasL介导的细胞凋亡在肺纤维化过程中起到关键的作用。通过调控参与肺纤维化的效应细胞、细胞因子,特别是肺纤维化的发生发展可能与Fas/FasL信号传导途径介导的AMs凋亡有关。张喜英等[25]认为肺泡上皮细胞存在Fas受体,其凋亡过程可受Fas基因的调控。Fas-FasL信号传导途径不仅介导细胞凋亡,而且促使吸引中性粒细胞外渗的细胞因子的分泌。因此, Fas/FasL具有前炎因子的作用。Fas-FasL通路在支气管上皮细胞中导致IL-8分泌,从而在肺损伤及肺纤维化中引起一系列炎症反应级联放大效应。
　　3.2 钙网蛋白(calreticulin, CRT) 与矽肺肺纤维化 CRT是一种分子量为46.5kd的可溶性Ca2+结合蛋白,属于KDEL(内质网滞留信号肽)蛋白家族,包含球状的N末端、富含Proline的中间区和富含酸性氨基酸的C末端三个结构域。人类CRT基因位于第19号染色体(p13.2-p13.3),由9个外显子和8个内含子构成。
　　Gardai等人的研究发现,用抗CRT的抗体处理凋亡的嗜中性白细胞或Jur-kat细胞,可抑制这些细胞的被吞噬效应。CRT基因敲除的小鼠胚胎纤维母细胞(MEFCRT-/-)发生凋亡后,它既不能被&专职&吞噬细胞吞噬,也不能被&非专职&吞噬细胞所吞噬。将外源性CRT与上述MEFCRT- /-细胞共培育后,缺陷细胞膜上的CRT含量恢复正常的同时,细胞也恢复了在凋亡时被识别和活化吞噬的能力。鉴于CRT在凋亡细胞特异性清除中的关键作用,人们有理由期待,CRT有可能成为预防、治疗肺纤维化的又一新的分子靶点[26]。
　　3.3 血管紧张素(Ang)与矽肺肺纤维化 近年来,研究发现Ang与细胞增殖、凋亡有关[27,28],局部Ang表达增高是间质纤维化发病的主要病理机制。数项研究结果显示[29,30],通过抑制Ang的产生及其与受体的结合能减轻、逆转肺纤维化的发生。肺组织局部Ang及其受体的存在说明肺部存在有独立的RAS系统。目前关于肺局部RAS在肺纤维化形成中作用机制的研究方兴未艾,现有研究表明, Ang在肺组织结构重塑中起重要作用, 与肺纤维化的发生发展过程关系密切。
　　血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是组织肾素-血管紧张素系统(RAS)最主要的效应因子，AngⅡ可通过和其1型受体(AT1)结合而上调许多与细胞生长有关的因子，促使细胞肥大、增生及细胞外基质合成。AngⅡ在肺纤维化早期有可能是通过下调诱导趋化因子(MCP-1)的表达。晚期则可能是通过下调bFGF的表达来参与肺纤维化的形成[31]。
　　3.4 基质金属蛋白酶(MMPs)与矽肺纤维化 MMPs是一类主要降解胶原的锌指家族内肽酶,MMPs及其组织抑制剂(TIMPs)与肺纤维化关系密切。动物实验证实[32]在矽肺形成的各个阶段均存在MMP2.9.13及TIMP-1.2表达的变化,由此引起MMPs/TIMPs比值的失衡并参与肺泡炎形成，肺基底膜破坏及细胞外基质重塑。膜型基质金属蛋白酶(MT-MMP)属于MMPs的一种,由于其C末端的疏水跨膜区使其锚于细胞膜上因此而得名。MT-MMP是最早被克隆,也是在肺纤维化的发病中具有重要作用的一种。一方面,它可以激活MMP-2酶原使MMP-2从三聚体上脱落进入细胞外环境发挥作用;另一方面,它自身也能降解其他ECM成分,如:纤维连蛋白、亲玻连接蛋白，层粘连蛋白-1.5、软骨蛋白多糖、键蛋白等[33]。Connor 等[32]认为在纤维化形成过程中,总的基质金属蛋白酶在早期的损伤阶段参与了细胞外基质和基底膜的降解,在晚期的修复阶段对肺组织的重塑起重要的调节作用。成纤维细胞不单纯是肺纤维化效应细胞,其通过MMP-2基因转录的增强,参与了肺基膜结构的损伤,并参与了肺间质纤维化的启动机制,有助于MMP-2的持续活化,促进了肺间质纤维化的进展[34] 。
　　3.5 单核细胞趋动蛋白-1(monocyte chemotactic protein,MCP-1) 与矽肺纤维化 MCP-1是趋化因子家族的成员之一，具有吸附炎症细胞和调节单核细胞、B细胞和T细胞的功能。Gharaee等[35]发现，MCP-1在肺纤维化过程中可随着单核细胞的募集和成纤维细胞的活化而表达增多。MCP-1通过CC趋化因子受体2(CCR2)而发挥作用。CCR2是通过诱导TNF-&和TGF-&1的表达，活化TGF-&受体2和Smad3，同时提高成纤维细胞对TGF-&1的反应性，促进&-SMA的表达，而促进肺纤维化的形成。
　　4 展望
　　矽肺是由于长期吸入大量游离SiO2引起的肺进行性纤维化疾病。目前，对矽肺纤维化的研究已进入到细胞、细胞因子和信号转导等领域。通过调控参与肺纤维化的效应细胞、细胞因子，特别是干预介导肺纤维化的重要信号转导分子将给肺纤维化治疗带来新的希望。然而，由于尘肺的发病机制十分复杂(例如石英既致癌又致纤维化)，其病理过程的解析更是一项长期而艰巨的工作，而人的认识则是无止境的，因此，需要在更深层次上研究其发病的分子机制，探索通过干预信号传导通路等治疗矽肺病的可能性。加快对矽肺病相关基因进一步探索研究，筛选出起关键作用的矽肺肺纤维化相关基因。
【参考文献】
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