卢欣院士、郭亚军教授Nature子刊揭示阻遏癌症的开关
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　　自、第二军医大学等机构的，发现了支配在坚硬的、高度结构化及固定不移的状态与柔软的、可移动的状态之间切换的一个关键机制。他们的研究发表在10月26日的《自然细胞》（Nature Cell Biology）杂志上，证实了一个叫做ASPP2的肿瘤抑制蛋白充当分子开关控制了这一过程及它的逆转过程――两者在许多的生物学现象，包括伤口愈合、、尤其是癌症的转移中均发挥了至关重要的作用。　　牛津大学系肿瘤教授、Ludwig肿瘤所长、英国皇家院院士卢欣（Xin Lu）及第二军医大学肿瘤研究所所长、国家首席郭亚军（Yajun Guo）教授共同领导了这项研究。　　卢欣说：“我们试图鉴别出控制上皮细胞可塑性的分子开关。这样的可塑性是癌症的一个标志。为了能够转移，定居必须放松其结构，摆脱限制，然后迁移至身体的另一个部位，一旦到达那里便定居下来形成克隆。上皮间质转化（EMT）及间质上皮转化（MET）是上述过程发生的必要条件。”　　肾小管是指与肾小囊壁层相连的一条细长上皮性小管，具有重吸收和排泌作用。肾小管能够将废物滤出血流。研究人员发现，在肾小管的发育和维持过程中ASPP2促成了MET。而当缺失ASPP2时并没有完全破坏这一过程。ASPP2表达丧失显著地促进了EMT，尤其是在表达一种常见癌基因RAS的细胞中。众所周知，致癌RAS也驱动了转移。　　此外，研究人员在小鼠模型中证实当细胞表达低水平的ASPP2时，它们迅猛地转移到脑部；如果迫使这些细胞表达充足的ASPP2蛋白，它们的转移能力则显著下降。当它们只表达部分ASPP2驱动MET时，它们确实比对照细胞能够更好地转移。“这阐明了当建立起新的恶性克隆时，MET在癌细胞转移的最后阶段起重要作用，”论文共同主要作者、Ludwig肿瘤研究所王义华（Yihua Wang，音译）说。　　针对来自患者的肝脏和进行分析，揭示出这些结果具有临床意义：在这些癌症中低水平的ASPP2表达与患者显著降低的生存率相关。　　研究人员发现，ASPP2能够控制MET和EMT，与参与建立上皮细胞间连接的两个蛋白E-cadherin和β-catenin有关。　　它是通过直接将β-catenin锚定到连接上，以及促进β-catenin与E-cadherin结合做到这一点的。这样阻止了β-catenin进入到细胞核。在细胞核中β-catenin可以刺激驱动EMT和转移的一些。致癌RAS则发挥相反的效应，这就是缺失ASPP2及表达致癌RAS的细胞会极其有效地经历EMT的原因。　　卢欣说：“尽管近年来我们对于EMT驱动因子有了更多的认识，对于逆转过程MET的诱导因子却知之甚少。MET对于健康发育和癌症转移同样重要。这项研究鉴别出了MET的一个新诱导因子和守门人。”
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第A16版：新知
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肠道菌群与肝硬化的秘密被揭示
浙大一院李兰娟院士团队新成果发表于《自然》杂志
时报记者 毛晨怡 实习记者 方沁雨 通讯员 王蕊 文 章军 摄
&&时报讯 今天是世界肝炎日，作为一个肝病大国，我国有病毒性肝炎及脂肪性、酒精性、药物性肝病等患者逾一亿，还有9300万左右的乙肝病毒携带者，800多万的肝硬化患者。多数人印象中，肝硬化的发生和酗酒、病毒感染等脱不了干系，但你可知道其实肝硬化和肠道菌群也是有关联的。&&研究论文《肝硬化肠道菌群的改变》于7月24日在线发表在国际顶尖杂志《自然》上。论文的通讯作者是传染病诊治国家重点实验室主任及感染性疾病诊治协同创新中心主任、现国际人体微生物组协会主席李兰娟院士。共同通讯作者有浙大一院院长郑树森院士、前国际人体微生物组协会主席S. Dusko Ehrlich教授。论文的第一作者为浙大一院传染病诊治国家重点实验室及感染性疾病诊治协同创新中心秦楠博士。&&相关研究结果不仅有助于肝硬化诊断，还能用于肝硬化疗效的评估。&&保持肠道微生态平衡&&很关键&&通过多年的临床研究，浙大一院传染病诊治国家重点实验室及感染性疾病诊治协同创新中心主任、现国际人体微生物组协会主席李兰娟院士及其团队发现，慢性重症肝炎病人存在肠道微生态的失衡。这让研究人员从仅仅盯着肝下功夫的方向，慢慢审视起了微生态。&&问：微生物和我们人体有什么样的关系？&&李兰娟院士：微生态，是人体的有机组成部分。人体微生物编码的基因数量可能得到了人体基因组所编码基因的100倍之多，可以说，人体微生组和人体基因组组成的超个体，共同参与行使了人体正常功能。在我们人体正常的菌群种类达1000余种，全身上下微生物的总重量达到1.5千克，而其中的1千克则是在肠道之中。99%以上的肠胃微生物为细菌，每个部位都有不同的特异性肠道菌群构成。这些微生物为提供人体营养、调控肠道上皮发育和先天免疫，是不可或缺的“器官”。而这个微生态的平衡一旦被打破，就带来各种各样的问题，包括肝硬化、酒精性肝病等在内的肝病。因此，保持肠道细菌微生态平衡很重要。有些小姑娘为了减肥不吃东西，这样也会导致肠道内的微生态失衡。&&问：肠道里的细菌怎么跑到肝脏中去的呢？&&李兰娟院士：肠道是我们人体的初级原料库，而肝脏则是个精细加工厂，两者通过肝门和胆汁分泌系统相互联系。肠道内的营养物质、细菌以及内毒素等都可能‘跑到’肝脏中去。而为了弄明白肠道菌群和肝硬化到底是个什么关系，我们科研团队展开了为时3年的研究，收集了181个来自于中国人肠道菌群的样本，其中98个粪便样本来自肝硬化患者，另外83个样本则源于身体健康的志愿者。通过先进的基因测序技术，我们对上述样本进行了深度测序，结果得到了近860Gb数量的碱基序列。&&细菌与肝硬化密切相关&&据了解，此研究是首次开展肝硬化肠道菌群微生物的关联分析研究，基于庞大的数据，研究人员进行了基因集构建、物种结构变化、功能基因等生物信息学分析，从肠道菌群发生紊乱的角度揭示肝硬化发生发展的机制，确定了健康志愿者和肝硬化患者相关的肠道菌群的群落结构及功能成分特征。&&问：李院士能不能更具体地介绍一下此次的研究成果？&&李兰娟院士：我们建立了世界上第一个肝硬化肠道菌群基因集，包含了269万个基因，其中的36.1%是首次发现的基因。并通过与欧洲人、美国人及中国糖尿病三个基因集的比较，发现了肝病基因集中有79万个独特基因。&&研究取得的另一个成果，就是阐明了肝硬化肠道菌群的结构变化。我们发现，在属（生物分类学中的术语）的水平上，肝硬化和健康人组中，拟杆菌属均为主导菌属，但是在含量上，肝硬化组相比健康人组是明显减少的。而韦荣球菌属、链球菌属、梭状芽孢杆菌属及普氏菌属在肝硬化组中含量增多。而在种的水平上，两组中最丰富的细菌均来自于拟杆菌属。肝硬化组含量增加的最多的20种，4个属于链球菌属，6个属于韦荣球菌属。&&同时，我们还通过基因标记物的聚类分析，发现75245个基因在肝硬化患者和健康人志愿者中呈现显著差异，可以聚类到66个基因簇，其中在肝硬化患者中富集的是28个基因簇，健康志愿者中富集的是38个基因簇。在健康人中富集的一个基因簇是柔嫩梭菌，它具有抗炎性，还有一个基因簇是陪伴粪球菌，它可能通过产生丁酸盐促进肠道健康。这后面两种细菌或许将来可以被我们用于微生态制剂治疗。&&在这次研究中，我们还首次发现了肝硬化患者口腔菌侵入到了肠道，而健康人中没有此现象，这可能对肝硬化发生发展产生了重要影响。&&另外，我们还发现了15个高特异性和灵敏性的微生物基因，可以将健康人和肝硬化患者区分开来，并据此定义了肝硬化的“病人区别指数”（PDI），可用于疾病预测，准确度超过了90%。&&还能应用于其他疾病治疗&&问：那对我们以后的治疗方法会有帮助吗？&&李兰娟院士：通过研究，我们知道肠道微生态的失衡会促进肝病的加重，这为我们临床治疗提供了理论依据。以后，治疗肝硬化患者的方法，可以是看患者肠道内到底少了什么有益细菌，多了哪些有害细菌，然后再对症下药，少了就加，多了就灭。就好比中医理论中的“扶正祛邪”。&&这细菌标志物也能为治疗肝硬化的微生态制剂研发提供一个新的方向，以更好地治愈患者。&&利用PDI，今后不仅有助于肝硬化诊断，还能用于肝硬化疗效的评估。我们在对患者进行诊断时，可以更细致、更及时地知道患者的病情程度，做好应对，以减缓患者病情的发展，同样也可以了解患者的肠道微生态是否平衡，以及问题和原因。&&同时，这一研究成果也能运用于其他的疾病上，比如在治疗H7N9患者时采用的四抗二平衡中的其中一个平衡，就是指微生态平衡。
合作伙伴：科技人物：发过Nature文章的09候选院士
　　癌症分子机理
&&&&&&& &&北京大学医学部生物化学与分子生物学系尚永丰教授
　　癌症研究一向都是生物科研人员的&宠儿&，但也正因为如此，要想在现有的科学手段，已有的科学结论基础上得出创新性的结论就不是件容易的事。来自北京大学医学部生物化学与分子生物学系尚永丰教授在数年的积累下发现PAX2转录因子是Tamoxifen（他莫西芬，学名是三氧苯胺）引发子宫内膜癌的关键原因之一，这为研究肿瘤病理发生的分子生物学机制和设计用于治疗乳腺癌和子宫内膜癌的更安全药物提供了重要信息。这一研究成果以Article形式刊登在12月15日新出炉的Nature杂志上。
　　Tamoxifen三氧苯胺是目前世界上使用最多的一种抗癌药物，可以广泛用于对雌激素敏感的各期乳腺癌的治疗和预防。然而之后的临床应用证明三氧苯胺虽然能够有效的防治乳腺癌，但却有严重的副作用&&诱发子宫内膜癌（endometrial carcinogenesis）。子宫内膜癌，即发生在子宫内膜层的恶性肿瘤，是最常见的妇科恶性肿瘤之一，对于三氧苯胺会诱发这一疾病的原因，至今科学家仍无法解释。
　　在这一方面尚永丰教授凭借其在性激素相关肿瘤研究领域的多年学术背景，2002年以第一作者身份在Science 杂志上首先发现在子宫内膜细胞中，三氧苯胺可以与转录协同因子相互作用，揭示了三氧苯胺可主动参与基因转录调控。在此基础上，他率领课题组集中研究目标，提出假说：既然雌激素和三氧苯胺都可以结合雌激素受体，并且都可以促进子宫内膜癌的发生，那么子宫内膜癌发生的效应分子极可能存在于受雌激素和三氧苯胺共同调控的靶基因当中。基于这种假说，他们实验证明三氧苯胺不仅影响雌激素相关靶基因的表达，而且调控一系列独特的基因表达，进而发现PAX2基因（paired-box gene，PAX基因）在介导雌激素和三氧苯胺刺激的子宫内膜细胞的增殖和癌变过程中起着关键作用。此外，他们还发现PAX2只在子宫内膜癌细胞中被雌激素和三氧苯胺激活表达，而在正常的子宫内膜上皮细胞中则不能被雌激素和三氧苯胺激活，这种差异是由于与癌症相关的PAX2基因启动子低甲基化（hypomethylation）造成的。这一发现开创性的从分子生物学角度解释了三氧苯胺引发子宫内膜癌的重要分子机理，并为子宫内膜癌的治疗和预防提供了新的思路和药物靶点，更重要的是对肿瘤分子生物学的理论发展也做出了重要贡献。
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