专利名称：：包含环丁氧基的组胺H<sub>3</sub>受体配体的制作方法包含环丁氧基的组胺H3受体配体本发明涉及包含环丁氧基的化合物其制备方法，包含所述化合物的药物组合物及其莋为药物的用途组胺H3受体已知许多年了，并且其由Arrang,J.M.等(Nature1983302,832-837)在1983年进行了药理学方面的鉴定。自从在1999年克隆了人组胺H3受体以来根据来自不同種类，包括大鼠豚鼠，小鼠和猴子的序列同源性成功克隆了组胺Hs受体组胺H「受体激动剂，拮抗剂和反向激动剂已经显示出了如文献中所述的潜在治疗应用例如Stark，H.在Exp.Opin.Ther.Patents200313，851-865和LeursR.等在NatureReviewDrugDiscovery20054，107-120中所述组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统中表达，而且也在自主神经系统中被发现证据显示组胺H3受体展示出高度组成型活性，该活性在没有内源性组胺H3-受体激动剂存在下出现因此，组胺Hf受体拮抗剂和/或反向激动剂可鉯抑制这种活性组胺H3受体，包括H厂受体亚型的.一般药理学特性由Hancock,A.A在LifeSci.2003,73中综述。组胺&受体不仅被视为组胺能神经元上的突触前自身受体洏且被视为非-组胺能神经元上的异身受体(Barnes，W.等Eur.J.Pharmacol.2001，431,215-221)实际上，已经证实组胺H3受体调节组胺释放而且调节其它重要神经递质释放，包括乙酰胆碱多巴胺，5-羟色胺去甲肾上腺素和Y-氨基丁酸(GABA)。因此组胺H3受体为目前用于研发新治疗剂所关注的，并且文献中提示新的组胺H厂受體拮抗剂或反向激动剂可以用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况包括轻度认知损害(MCI),阿尔茨海默病，学习记忆障碍认知障碍，紸意缺陷障碍(ADD)注意缺陷多动障碍(ADHD)，帕金森病精神分裂症，痴呆抑郁症，癫痫症癫痫发作或惊厥，睡眠/觉醒障碍发作性睡病，疼痛和/或肥胖正如Morisset，S.等在Eur.J.Pharmacol.1996315，Rl-R2中报导的H「受体配体单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂联用还可以用于治疗胆碱能缺陷病症，轻度认知损害和阿尔茨海默病正如McLeod，R.等在J.Pharmacol.Exp.Ther.中报导的，H3-受体配体单独或与组胺H!-受体拮抗剂联用可以用于治疗上呼吸道过敏性疾患正如Keith,J.M.等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17702-706中报导嘚，H广受体配体单独或与5-羟色胺再摄取抑制剂联用可以用于治疗抑郁症正如国际专利申请WO02/072093中报导的，H广受体配体单独或与毒覃碱受体配體且特别是与毒覃碱M厂受体拮抗剂联用可以用于治疗认知障碍阿尔茨海默病，注意缺陷多动障碍才艮振Passani,M.B.等在TrendsPharmacol.Sci.2004，25(12)618-625中所述，H3-受体配体还鈳以用于治疗睡眠/觉醒障碍和唤醒/警觉障碍诸如睡眠过度和发作性睡病。一般而言H「受体配体且特别是H3-受体拮抗剂或反向激动剂可以鼡于治疗所有类型的与认知相关的障碍，正如Hancock,A.A和FoxG.B.在ExpertOpin.Invest.Drugs2004，13中综述的。特别地组胺H广受体拮抗剂或反向激动剂可以用于治疗疾病中的认知功能障碍，诸如轻度认知损害痴呆，阿尔茨海默病帕金森病，唐氏综合征并且作为非精神兴奋药用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)(例如，參见WitkinJ.M.等，Pharmacol.Ther.2004103(1)，1-20)H广受体拮抗剂或反向激动剂还可以用于治疗精神病，诸如精神分裂症偏头痛，进食障碍诸如肥胖，炎症疼痛，焦慮应激，抑郁症和心血管疾患特别是急性心肌梗死。因此对制备能够作为Hf受体配体起作用的新化合物存在需求。早期文献报导(例如AliS.M.等,J.Med.Chem.1999，42903-909和Stark,H.等，DrugsFut.199621,507-520)中描述了咪唑官能基主要对组胺H3-受体配体具有高亲和力；例如，美国专利US6,506756B2,US6，518287B2,US6，528522B2和US6，762186B2中证实了这一结果，它们涉忣具有H3-受体拮抗剂或双重组胺H广受体和H广受体拮抗剂活性的取代的咪唑化合物国际专利申请WO02/12214涉及用于治疗组胺受体介导的病症和疾患的非-咪唑芳氧基烷基胺类。国际专利申请WO02/074758涉及包含胺结构部分并且报导为H3-受体配体的双环杂环衍生物国际专利申请WO涉及用于治疗神经性障礙的苯二氮杂萆衍生物。国际专利申请WO涉及表现出組胺受体&拮抗剂或反向激动剂活性的杂芳氧基含氮饱和杂环衍生物国际专利申请WO03/089409中描述了包含内酰胺结构部分并且对5HT2c受体具有亲和力的化合物。J.L.Neumeyer等在J.Me4.:Chem.196710，615-620中将包含内酰胺结构部分的化合物描述为合成中间体Selvak画rN.等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13中描述了作为抗菌剂的嚙唑烷酮衍生物。国际专利申请WO中描述了作为H广受体拮抗剂的一类苯氧基环丁基衍生物US专利申请US中披露了作为H广受體调节剂的环丁基-芳基胺类。国际专利申请WO和US专利申请US中描述了作为H广受体调节剂的环丁基胺衍生物目前令人意外地发现式(I)的化合物可鉯作为H广受体配体起作用且由此可以对下述一种或多种病理情况表现出治疗特性。本发明涉及式(r)和(i)的化合物其几何异构体，对映异构体非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A'为CH，C-卣素或N;A'为氧或硫；X为0S，NH或N(C卜4烷基)；W为氢卣素，Cw烷基或CH烷氧基；R"为氫取代或未取代的Ch坑基，取代或未取代的CH-烷基环烷基取代或未取代的芳基，取代或未取代的Ch婦基取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的C3—8环烷基取代或未取代的3-8-元杂环烷基，取代或未取代的酰基取代或未取代的C^-烷基芳基，取代或未取代的Cw-烷基杂芳基取代或未取代的d—广烷基杂环烷基，取代或未取代的烷氧羰基取代或未取代的氨基羰基，取代或未取代的d-6-烷基酰基取代或未取代的d—6-烷基烷氧基，取代或未取代的d—6-烷基烷氧羰基取代或未取代的d-「烷基氨基羰基，取代或未取代的Cw-烷基酰基氨基取代或未取代的CH-烷基脲基，取代戓未取代的d-6-烷基氨基羰基氧基取代或未取代的d-6-烷基氨基羰基硫基，取代或未取代的d-6-烷基氨基甲酸酯取代或未取代的d-6-烷基氨基，取代或未取代的Cw-环烷基氨基取代或未取代的c卜6-烷基羟基或氰基；R"为氢，d-8烷基或C3—s环烷基；或R2a和R2b共同连接成取代或未取代的Ch环烷基或取代或未取玳的3-8元杂环烷基；A为取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环状氨基；LH(CRH(CH丄;R"为氢或CH烷基；R"为Ch-烷基芳基或Cw烷基；n为等于O或l的整数；v為等于0或1的整数；m为等于0或1的整数；z为等于01，2或3的整数本文所用的术语"烷基"为表示具有直链(非支链)或支链结构部分或其组合并且包含1-8個碳原子，优选1-6个碳原子的饱和一价烃基的基团；更优选烷基具有1-4个碳原子按照本发明，通常烷基未被取代优选本发明的这类烷基为曱基，乙基正-丙基和异丙基。某些烷基可以被1-5个卤原子取代这类烷基的实例为三氟甲基和三氟乙基。本文所用的术语"卣素"表示氟氯，溴或碘的原子优选的卣素为氯和氟。本文所用的术语"羟基"表示式-0H的基团本文所用的术语"Cw-烷基羟基"意旨如上述定义的被羟基取代的烷基。合适的"d—广烷基羟基"包括羟曱基和2-羟乙基本文所用的术语"Cw环烷基"表示衍生自饱和环经的3-8个碳原子的一价基团。本发明典型的(Vs环烷基為环丙基环丁基，环戊基和环己基同样，本文所用的术语"Cw4环烷基，意旨衍生自饱和环烃的3-14个碳原子的一价基团本文所用的术语"Cw-烷基环烷基"意旨具有如上所述定义的环烷基取代基的Cw烷基。本发明"Cw-烷基环烷基"的实例为环丙基甲基环戊基甲基和环己基甲基。本文所用的術语"亚烷基"表示式-(CH丄-的基团其中x包括2-6，优选包括3-6本文所用的术语"亚甲基"表示式-CH2-的基团。本文所用的术语"C"烯基"意旨优选具有2-6个碳原子并苴具有至少1或2个烯基不饱和位置的烯基优选的烯基包括乙烯基(乙烯基，-CH=CH2)n-2-丙烯基(烯丙基，-CH广CH-CH2)等本文所用的术语"Cw炔基"意旨优选具有2-6个碳原子并且具有至少1-2个炔基不饱和位置的炔基。优选的炔基包括乙炔基(-CsCH)炔丙基(-CH2-CsCH)等。本文所用的术语"芳基，意旨具有一个单环(例如苯基)或哆个稠合环(例如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基"芳基"可以未被取代或被1-4个独立地选自如本文所定义的卣素，Ch坑基或Cw烷氧基的取代基取代合适的芳基包括苯基，2-氟苯基3-氟苯基，4-氟苯基2，4-二氟苯基3,4-二氟苯基，35-二氟苯基，3-曱氧基苯基4-(三氟甲基)苯基，4-甲基苯基1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基和4-氯苯基。本文所用的术语"d-6-烷基芳基"意旨式-IT-芳基的基团其中IT为Cw烷基。本发明"Cw-烷基芳基"的实例为节基4-氟节基囷4-氯节基。本文所用的术语"杂芳基，表示如上文所定义的芳基其中碳原子中的一个或多个被如本文定义的杂原子取代。杂芳族基团的實例为吡咬基吡咯基，呋喃基噻吩基，咪唑基噻唑基等。本文所用的术语"Cw-烷基杂芳基"意旨具有如上文定义的杂芳基取代基的Cw烷基實例包括2-.咬喃基甲基，(2-甲基-lH-咪唑-l-基)曱基和(1H-12，4-三唑-l-基)曱基本文所用的术语"烷氧基"表示式-0ir的基团，其中IT为如上所述的烷基或芳基按照本發明，烷氧基的烷基通常未被取代烷氧基的实例为甲氧基，4-氟苯氧基和34-二氟苯氧基。本文所用的术语"d—6-烷基烷氧基"意旨具有如上文定義的烷氧基取代基的d—6烷基"Cw-烷基烷氧基"的实例为(4-氟苯氧基)甲基和(3，4-二氟苯氧基)曱基本文所用的术语"羰基"表示式-(C-0)-的基团。本文所用的术語"酰基，表示式-C(-0)Rb的基团其中Rb为如上文定义的烷基，Cw环烷基或芳基优选的酰基为乙酰基或环丙基羰基。本文所用的术语"芳基羰基"表示洳上文定义的酰基其中r为如上文定义的芳基。本文所用的术语"Ch-烷基酰基"意旨具有如上文定义的酰基取代基的Cw烷基包括3-氧代丁基等。本攵所用的术语"杂环烷基"表示如上文定义的环烷基其中一个，两个或三个碳原子被一个两个或三个O，S或N取代特别地，杂环烷基为3-14元優选3-8元杂环烷基，即其中环烷基为C3-14环烷基优选C3-8环烷基的杂环烷基。杂环烷基可以未被取代或被任意合适的基团取代包括，但不限于一個或多个一般为一个，两个或三个选自烷基氨基，环烷基羟基，烷氧基酰基，芳基和卤素的结构部分杂环烷基的实例为哌啶基，44-二氟哌啶基，吗啉基吡咯烷基，33-二氟吡咯烷基，3-(二曱基氨基)吡咯烷基和4-环丁基哌嗪基以及氮杂庚环基(azepanyl),4-(环己基甲基)-哌嗪基4-(环戊基)呱嗪基，4-(异丙基)-哌嗪基2，6-二甲基哌啶基2-甲基哌啶基，(2S)-2-曱基吡咯烷基(2R)-2-甲基吡咯烷基，4-甲基哌啶基2-曱基吡咯烷基，1-苄基吡咯烷基4-苄基哌啶基，3-苯基哌啶基(2-羟甲基)吡咯烷基，(4aR8aS)-八氢异喹啉基，八氢异喹啉基2，6-二甲基吗啉基顺式-2，6-二甲基吗啉基硫代吗啉基，1l-二氧硫代吗啉基(1，l-dioxidothiooiorphoUnyl),1-乙酰基处咯烷基(2S)-2-(吡咯烷-l-基曱基)吡咯烷基，氮杂螺[44]壬基，氮杂螺[55]十一烷基，氮杂辛环基(azocanyl)和35-二甲基哌啶基。本文所用嘚术语"Cw-烷基杂环烷基"意旨被如上文定义的杂环烷基取代的d-6烷基本发明"Cw-烷基杂环烷基，的实例为哌啶-l-基甲基，(44-二氟哌啶-1-基)甲基，吗啉-4-基甲基吡咯烷-l-基甲基和(3，3-二氟吡咯烷-1-基)曱基以及氮杂庚环-l-基甲基[4-(环己基曱基)哌嗪-l-基]甲基，[4-(环戊基)哌嗪-1-基]甲基2-[4-(环戊基)哌嗪-l-基]乙基，(4-(异丙基)哌嗪-l-基)甲基2-哌啶-l-基乙基，(26-二甲基哌啶-l-基)甲基，(2-曱基哌啶-l-基)曱基(4-甲基哌啶-1-基)甲基，(2-甲基吡咯烷-l-基)曱基(4aR，8aS)-八氢异奮啉-2(lH)-基曱基(2，6-②甲基吗淋-4-基)曱基[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基硫代吗啉-4-基甲基和(1，l-二氧硫代吗啉-4-基)曱基本文所用的术语"杂环烷基酰基"意旨具有如上文萣义的酰基取代基的杂环烷基。本文所用的术语"氨基"表示式-NIHld的脂族基团其中r和Rd独立地为氢，"d—6垸基""Cw烯基"，"Cw炔基""Cw环烷基，，"杂环烷基""芳基"，"杂芳基""Cw-烷基芳基"，"Cw-烷基杂芳基""Cw-烷基环烷基"或"d—6-烷基杂环烷基"；或式-Nrr的环状基团，其中r和r与n共同连接成如上文定义的3-14元优選3-8元杂环烷基。本文所用的"氨基"的实例为哌啶-l-基4，4-二氟哌啶-1-基吗啉-4-基，吡咯烷-1-基3，3-二氟吡咯烷-l-基(2，22-三氟乙基)氨基，(22，2-三氟乙基)(甲基)氨基二曱基氨基，二乙基氨基环丁基氨基，(4-氟苯基)氨基(4-^苯基)(甲基)氨基以及环己基曱基氨基，(环己基曱基)(环丙基曱基)氨基(环丙基甲基)(丙基)氨基，环-己基氨基环戊基氨基，苯胺基(4-氟苄基)氨基，(环己基甲基)(环-丙基羰基)-氨基(2-氟苯基)氨基，(3-氟苯基)氨基(2，4-二氟-苯基)氨基(3-甲氧基苯基)氨基，[4-(三氟甲基)苯基]氨基(4-曱基-苯基)氨基，(34-二氟苯基)氨基，(35-二氟苯基)氨基，13-苯并间二氧杂环戊烯_5-基氨奉，(4-氟苯基)(甲基)氨基二苄基氨基，氨基乙酰基氨基，氮杂庚环-l-基4-(环己基甲基)哌嗪-l-基，4-(环戊基)哌嗪-l-基4-(异丙基)哌嗪-l-基，26-二甲基哌啶-l-基，2-甲基呱啶-l-基(2S)-2-甲基吡咯烷-l-基，(2R)-2-甲基吡咯烷-l-基4-甲基哌啶-l-基，2-曱基吡咯烷-l-基4-苄基哌啶-l-基，3-苯基哌啶-l-基(2-羟甲基)吡咯烷-l-基，(4aR8aS)-八氢异喹啉-2(lH)-基,八氢異喹啉-2(lH)-基，26-二曱基吗啉-4-基，顺式-26-二甲基吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基l，l-二氧硫代吗啉-4-基(2S)-2-(吡咯烷-l-基甲基)吡咯烷-l-基，1-氮杂螺[4,4]壬-l-基2-氮杂螺[5，5]十┅烷-2-基氮杂辛环-l-基(azocan-l-yl)和3，5-二甲基哌淀-l-基本文所用的术语"Ch-烷基氨基"表示被如上文定义的氨基取代的Cw烷基。本发明"C卜r烷基氨基"的实例为哌啶-l-基甲基(4,4-二氟哌啶-l-基)曱基，吗啉-4-基甲基吡咯烷-l-基甲基，(3,3-二氟吡咯烷-l-基)曱基[(2，22-三氟乙基)氨基]甲基和[(环己基甲基)氨基]甲基，[(环己基-甲基)(環丙基甲基)氨基]甲基[(环丙基甲基)(丙基)氨基]曱基，(环丁基氨基)甲基(环己基甲基氨基)曱基，(环戊基-氨基)甲基(二乙基氨基)甲基，苯胺基甲基[(4-氟苄基)氨基]曱基，[(4-氟苯基)-氨基]甲基[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]曱基，[(2-氟苯基)-氨基]-甲基[(3-氟苯基)氨基]曱基，[(24-二氟苯基)-氨基]曱基，[(3-甲氧基苯基)氨基]曱基{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基，[(4-曱基-苯基)氨基]曱基[(3，4-二氟苯基)氨基]曱基'[(3，5-二氟苯基)-氨基]曱基[(2，22-三氟乙基)氨基]甲基，[13-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基]曱基，[(4-氟苯基)-(曱基)氨基]甲基(二苄基氨基)甲基，氨基曱基(乙酰基氨基)-甲基，氮杂庚环-l-基甲基[4-(环己基甲基)呱溱-l-基]曱基，[4-(环戊基)-哌嗪-l-基]曱基2-[4-(环戊基)哌嗪-l-基]乙基，(4-(异丙基)哌嚷-l-基)甲基2-哌啶-l-基乙基，(26-二甲基哌啶-1-基)甲基，(2-甲基哌啶-l-基)甲基(4-曱基-哌啶-l-基)曱基，(2-甲基吡咯烷-l-基)甲基(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(lH)-基甲基(2，6-二曱基吗啉-4-基)甲基[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]曱基硫代吗啉-4-基曱基和(l，l-二氧硫代吗啉-4-基)甲基本文所用的术语"氨基羰基"意旨式-C(0)NITRd的基团，其中r和Rd如上文对氨基所定义"氨基羰基"的实例包括(二乙基氨基)羰基，(环丁基氨基)羰基哌啶-1-;基羰基，(44-二氟哌啶-1-基)羰基，[(22，2-三氟乙基)氨基]羰基,[曱基(22,2-三氟乙基)氨基]羰基，[(4-氟苯基)氨基]羰基[(4-氟苯基)(甲基)氨基]羰基，吗啉-4-基羰基和(3,3-二氟吡咯烷-l-基)羰基本文所用的术语"Ch-烷基氨基羰基"意旨被如上文定义的氨基羰基取代的Cw烷基。本文所用的术语"CH-环烷基氨基"表示被如上攵低于的氨基取代的Cw环烷基本文所用的术语"酰基氨基"意旨式-NITC(0)Rd的基团，其中IT和r如上文对氨基所定义本文所用的术语"CH-烷基酰基氨基"意旨被洳上文定义的酰基氨基取代的Cw烷基。本文所用的术语"羧基"表示式-C00H的基团本文所用的术语"Ch-烷基羧基"意旨被羧基取代的Cw烷基。包括2-羧基乙基等本文所用的术语"氰基"表示式-CN的基团。本文所用的术语"烷氧羰基"意旨基团-C(0)0Rg其中r包括"d—6烷基，，"Ch彿基""C2—6炔基，，"C3—8环烷基""杂环烷基"，"芳基""杂芳基"，"Cw-烷基芳基"或"d-6-烷基杂芳基""Cw-烷基环烷基"，"d-6-烷基杂环烷基"烷氧羰基的实例为甲氧羰基和乙氧羰基。本文所用的术语"d-6-烷基烷氧羰基"意旨具有如上文定义的烷氧羰基取代基的Cw烷基本文所用的术语"脲基，意旨式-NRiC(0)NITRd的基团，其中Ri如上文对IT或Rd所定义且IT和Rd如上文对氨基所定义R'—般为氢或CH烷基。"脲基"的实例包括(吡咯烷-l-基羰基)氨基和曱基(吡咯烷-l-基羰基)氨基本文所用的术语"d—r烷基脲基"意旨被如上文定義的脲基取代的d-6烷基。"Cw-烷基脲基"的实例包括[(吡咯烷-l-基羰基)氨基]曱基和[甲基(吡咯烷-l-基羰基)氨基]甲基本文所用的术语"氨基曱酸酯"意旨式-NITC(0)0Rd的基團，其中ir和Rd如上文对氨基所定义本文所用的术语"CH-烷基氨基曱酸酯"意旨被如上文定义的氨基曱酸酯取代的d—6烷基。本文所用的术语"氨基羰基氧基"意旨式-0C(0)NITRd的基团其中Re和Rd如上文对氨基所定义。"氨基羰基氧基"的实例包括(吡咯烷-l-基羰基)氧基(哌啶-l-基羰基)氧基，(吗啉-4-基羰基)氧基[(3，3-②氟哌啶-l-基)羰基]氧基和[(44-二氟哌啶-l-基)羰基]氧基。本文所用的术语"d—6-烷基氨基羰基氧基"意旨被如上文定义的氨基羰基氧基取代的d-6烷基"d-广烷基氨基羰基氧基"的实例包括[(吡咯烷-l-基羰基)氧基]曱基，[(哌啶-l-基羰基)氧基]曱基[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基，{[(33-二氟哌啶-1-基)羰基]氧基}甲基和{[(4，4-二氟哌啶-l-基)羰基]氧基}甲基本文所用的术语"氨基羰基硫基"意旨式-SC(0)NRt的基团，其中r和R3如上文对氨基所定义本文所用的术语"d-6-烷基氨基羰基硫基"意旨被洳上文定义的氨基羰基硫基取代的Cw烷基。本文所用的术语"氧代"意旨=0"磺酰基"意旨基团"-SO广R"，其中R选自H"芳基"，"杂芳基""d—6烷基"，被囟素取代嘚"Cw烷基"例如-S02-CF3基团，"Cw烯基""Cw炔基"，"CH环烷基""杂环烷基"，"芳基，"杂芳基"，"CH-烷基芳基"或"Cw-烷基杂芳基""Cw-烯基芳基"，"CH-烯基杂芳基""Cw-炔基芳基"，"Cw-炔基杂芳基""Cw-烷基环烷基"，"Cw-烷基杂环烷基""亚磺酰基"意旨基团"-S(O)-R"，其中R选自H"Cw烷基"，被卤素取代的"Ch坑基"例如-S0-CF3基团，"Ch蹄基","C2—6炔基""C3—8环烷基"，"杂环烷基""芳基"，"杂芳基""d—6-烷基芳基"或"d-6-烷基杂芳基"，"C2—6-烯基芳基""C2-6-烯基杂芳基"，"C2-6-炔基芳基""C2-6-炔基杂芳基"，"d—6-烷基环烷基""CH-烷基杂环烷基"。"硫烷基(sulfanyl)"意旨基团-S-R其中R包括H，"d—6烷基"任选被卣素取代的"d—6烷基"(例如-S-CF3基团)，"C2-6烯基""C2-6炔基，，"Cw环烷基""杂环烷基"，"芳基""杂芳基"，"Cw-烷基芳基"或"d-6-烷基杂芳基""Ch-彿基芳基"，"C2—6-烯基杂芳基""C2—6-炔基芳基"，"C2—6-炔基杂芳基""d—6-烷基环烷基，，"Cw-烷基杂环烷基"优选的硫烷基包括曱基硫烷基，乙基硫烷基等除非在各取代基的定义中另有约束，否则本文所用的"取代或未取代的"应意旨上述列出的基团如"d—6烷基"，"C2—6烯基""C2-6炔基"，"芳基"和"杂芳基"等可以任选被1-5个取代基取代所述的取代基选自"Cw烷基"，"CH烯基""C"炔基"，"环烷基""杂环烷基，，"d-6-烷基芳基""Cw-烷基杂芳基"，"Cw-烷基环烷基""d-广烷基杂环烷基"，"氨基""铵"，"酰基""酰氧基"，"酰基氨基""氨基羰基"，"烷氧羰基""脲基"，"氨基曱酸酯""芳基"，"杂芳基V，"亚磺酰基""磺酰基"，"烷氧基""硫烷基"，"卤素""羧酸"，三卤代曱基氰基，羟基硝基等。特定的取代基为卣素(例如氟或氯)或卣化的烷基如三氟甲基。在一个具体的实施方案中本发明的化合物为式(I)的那些。一般而言A'可以为CH，C-F或N在一个具体的实施方案中，A工为CH在一個具体的实施方案中，r为氧在一个实施方案中，X为0S，NH或NCH3在一个更具体的实施方案中，X为0或S在另一个实施方案中，X为O在一个实施方案中，W为氢或卣素在一个极为具体的实施方案中，W为氢在一个实施方案中，R"为氢取代或未取代的CH烷基，取代或未取代的Cw-烷基环烷基取代或未取代的d-6-烷基杂环烷基，取代或未取代的Cw-烷基氨基取代或未取代的d-6-烷基脲基或取代或未取代的C!-广烷基氨基羰基氧基和取代或未取代的氨基羰基。在一个更具体的实施方案中R2a为取代或未取代的d-广烷基环烷基，取代或未取代的Cw-烷基杂环烷基取代或未取代的Cw-烷基氨基，取代或未取代的氨基羰基取代或未取代的Cw-烷基脲基或取代或未取代的Cw-烷基氨基羰基氧基。在另一个实施方案中R2a为取代或未取代嘚Cw-烷基环烷基，取代或未取代的d-6-烷基杂环烷基或取代或未取代的CH-烷基氨基在另一个实施方案中，R2a为取代或未取代的环己基曱基取代或未取代的哌咬-l-基曱基，取代或未取代的吗啉-4-基甲基取代或未取代的吡咯烷-l-基曱基，取代或未取代的(乙基)氨基甲基取代或未取代的[(吡咯烷-l-基羰基)氨基]曱基，取代或未取代的[(曱基)(吡咯烷-l-基羰基)氨基]甲基取代或未取代的[(吡咯烷-1-基羰基)氧基]甲基，取代或未取代的[(哌啶-l-基羰基)氧基]曱基取代或未取代的[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基，取代或未取代的(二乙基氨基)羰基取代或未取代的(环丁基氨基)羰基，取代或未取代的哌啶-l-基羰基取代或未取代的乙氨基羰基，取代或未取代的(甲基)(乙基)氨基-羰基取代或未取代的(苯基)氨基羰基，取代或未取代的羰基取代或未取代的吗啉-4-基羰基和取代或未取代的吡咯烷-1-基羰基。在一个极为具体的实施方案中R"为环己基甲基，哌啶-l-基甲基其可以进一步被取代，^如(44_二氟哌啶-1-基)甲基，吗啉-4-基甲基吡咯烷-l-基曱基，其可以进一步被取代例如(3，3-二氟吡咯烷-l-基)甲基[(2，22-三氟乙基)氨基]曱基，[(吡咯烷-l-基羰基)氨基]曱基[甲基(吡咯烷-l-基羰基)氨基]甲基，[(吡咯烷-l-基羰基)氧基]曱基[(哌啶-l-基羰基)氧基]曱基，其可以进一步被取代例如{[(3，3-二氟哌啶-1-基)羰基]氧基}曱基或{[(44-二氟哌啶-1-基)羰基]氧基}-甲基，[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基(二乙基氨基)羰基，(环丁基氨基)-羰基哌啶-l-基羰基，其可以进一步被取玳例如(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基[(2，22-三氟乙基)氨基]-羰基，[甲基(22，2-三氟乙基)氨基]羰基[(4-氟苯基)氨基]羰基，[(4-氟苯基)(甲基)-氨基]羰基吗啉-4-基羰基囷(3，3-二氟吡咯烷-l-基)羰基在一个更具体的实施方案中，R"为环己基曱基哌啶-l-基曱基，(44-二氟哌啶-l-基)甲基，吗啉-4-基甲基吡咯烷-l-基曱基，(33-②氟吡咯烷-1-基)甲基，[(22，2三氟乙基)氨基]曱基，[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基哌啶-1-基羰基，44-二氟哌啶-1-基)羰基和吗啉-4-基羰基。在另一个甚至更具體的实施方案中R2a为哌啶-1-基曱基，(4,4-二氟哌啶-l-基)曱基吗啉-4-基曱基，吡咯烷-l-基甲基和(33-二氟吡咯烷-l-基)甲基。在一个具体的实施方案中"为哌啶-l-基曱基和吡咯烷-l-基甲基，而R"为氢在另一个具体的实施方案中，R"为(44-二氟哌啶-1-基)甲基，(33-二氟吡咯烷-l-基)甲基和吗啉-4-基甲基，而R"为氢在┅个具体的实施方案中R"为氢。在另一个实施方案中A表示:式:-NRW的基团，其中113和W独立地为取代或未取代的Cw烷基取代或未取代的Cw烯基，取代或未取代的Cw炔基取代或未取代的C3—8环烷基，取代或未取代的杂环烷基取代或未取代的Cw-烷基芳基，取代或未取代的Cw-烷基杂芳基取代或未取代的d—6-烷基环烷基或取代或未取代的Cw-烷基杂环烷基；或A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基。在一个具体的实施方案中W为可以被取代或未取代的d—6烷基，包括Cw-烷基环烷基或Cw-烷基芳基在另一个具体的实施方案中f为d-6烷基。在一个实施方案中R4为C"烷基。匼适的实例包括甲基或乙基在另一个实施方案中，A为基团-NR3R4其中！^和R4独立地为d—6烷基；或A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷基。在叧一个具体的实施方案中A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷基。在另一个具体的实施方案中A表示3-8元杂环烷基，选自取代或未取代嘚哌啶-l-基取代或未取代的吗啉-4_基，取代或未取代的吡咯烷-1-基和取代或未取代的哌溱-1-基A的典型实例包括哌啶-l-基，44-二氟哌啶-1-基，吗啉-4-基吡咯烷-l-基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基(3R)-3-(二曱基氨基)-吡咯烷-l-基，4-异丙基哌嗪-l-基3-氮杂庚环-1-基，3-硫代吗啉-4-基2-甲基吡咯烷-l-基，(2S)-2-甲基吡咯烷-l-基和(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基A的典型实例特别包括哌啶-l-基，44-二氟哌啶-1-基，吗啉-4-基吡咯烷-l-基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基，3-氮杂庚环-l-基3-硫代吗啉-4-基，2-曱基吡咯烷-l-基(2S)-2-曱基吡咯烷-l-基和(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基。在另一个实施方案中A表示3-8元杂环烷基，选自取代或未取代的哌啶-l-基取玳或未取代的吗啉-4-基，取代或未取代的吡咯烷-1-基在一个具体的实施方案中，A为3-8元杂环烷基选自取代或未取代的哌啶-l-基，和取代或未取峩的吡咯烷-l-基在一个更具体的实施方案中，A为哌啶-l-基在另一个实施方案中，A为2-曱基吡咯烷-l-基(2R)-2-曱基吡咯烷-l-基和(2S)-2-甲基吡咯烷-l-基。在一个實施方案中R"为氢或d-8烷基。在一个实施方案中R"为Cw-烷基芳基或CH烷基。在一个实施方案中n+v+m+z的总和包括1-5。在一个实施方案中n为0。在另一个實施方案中n为1。在一个实施方案中v为0。在另一个实施方案中v为1。在一个实施方案中m为0。在一个实施方案中z为1。在一个具体的实施方案中n为l，v为0m为0且z为l。在另一个实施方案中n为l，v为lm为0且z为l。在另一个实施方案中n为0，v为lm等于0且z为l。在一个实施方案中本發明涉及式(I)的化合物，其几何异构体对映异构体，非对映异构体药学上可接受的盐和所有可能的混合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(i)其中Ai为CH,C-卣素或N;入2为氧或石危；X为0S，NH或N(Cw烷基)；R'为氩或卣素例如氟；R"为氢，取代或未取代的d—6-烷基取代或未取代的Cw-烷基环烷基，取代或未取代的Cw-烷基杂环烷基取玳或未取代的d—6-烷基氨基，氨基羰基取代或未取代的d-6-烷基脲基或取代或未取代的CH-烷基氨基羰基氧基；1^为氢;A为基团-NR3114，其中W和y独立地为取代戓未取代的Cw烷基取代或未取代的Cw烯基，取代或未取代的Ch快基取代或未取代的C3-s环烷基，取代或未取代的杂环烷基取代或未取代的C卜r烷基芳基，取代或未取代的d—6-烷基杂芳基取代或未取代的d—f烷基环烷基或取代或未取代的烷基杂环烷基；或A为通过氮原子与环丁基连接的3-8え取代或未取代的杂环烷基；(0)v-(CR9aR9b)m-(CH丄；R9a为氢或未取代的Cw烷基；R"为d-6-烷基芳基或未取代的Ch坑基；n为等于O或l的整数；v为等于0或1的整数；m为等于0或1的整數；z为等于0,1，2或3的整数；且n+v+m+z的总和包括1-5在第二个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物其几何异构体,对映异构体，非对映异构体药学仩可接受的盐和所有可能的混合物，其中A1》CHC-F或N;Y为氧；X为0，SNH或NCH3;W为氢;R"为取代或未取代的Cw-烷基环烷基，取代或未取代的Cw-烷基杂环烷基取代戓未取代的CH-烷基氨基，氨基羰基取代或未取代的Cw-烷基脲基，或取代或未取代的C卜6-烷基氨基羰基氧基；R"为氢；A为基团-NR3114其中R3和IT独立地为取玳或未取代的Cw烷基；或A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基；LH(CR9aR9b)m-(CH2)z;R"为氢或Cw烷基；R"为d-r烷基芳基或d-8烷基；n为等于0或1的整数；v为等于0或1的整数；m等于0;z等于1。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物其几何异构体，对映异构体非对映异构体，药学上可接受嘚盐和所有可能的混合物其中A!为CH;V为氧；X为0;W为氢；R"为C卜6-烷基环烷基，Ch-烷基杂环烷基或C,-广烷基氨基；R"为氢；A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基其选自取代或未取代的哌啶-l-基，取代或未取代的吗啉-4-基取代或未取代的吡咯烷-i-基和取代或未取代的哌嗪-l-基；i;為-(0)v-(CR9aR9b)m-(CH2h;n为等于0或1的整数；v为等于0或1的整数；m等于0;z等于l。在另一个实施方案中本发明涉及式(I)的化合物，其几何异构体对映异构体，非对映异構体药学上可接受的盐和所有可能的混合物，其中A、CH;^为氧；X为0;W为氢；R"为环己基甲基哌啶-l-基甲基，(44-二氟哌啶-1-基)甲基，吗啉-4-基甲基吡咯烷-l-基甲基，(33-二氟吡咯烷-l-基)甲基，[(22，2-三氟-乙基)氨基]曱基[(吗啉-4-基羰基)氧基]曱基，哌啶-l-基羰基4，4-二氟哌啶-1-基)羰基和吗啉-4-基羰基；A为哌啶-l-基2-甲基吡咯烷-l-基，(2R)-2-甲基吡咯烷-l-基和(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基；LH(CR9aR9b)m-(CH2)z;n为等于0或1的整数；v为等于0或1的整数；m等于0;z等于l在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物其几何异构体，对映异构体非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物其中A1为CH;^为氧；X为0;W为氢；R2a为哌咬-l-基曱基或吡咯烷-l-基甲基；R"为氢;A为取代或未取代的哌啶-1-基，或取代或未取代的吡咯烷-l-基；L'为-(0)v-(CR9aR9b)ra-(CH2)Z;n为等于O或1的整数；v为等于O或1的整数；m等于0;z等于1在┅个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物其几何异构体，对映异构体非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物其中A"为CH;入2为氧；X为0;W为氢；R"为(4，4-二氟哌啶-l-基)甲基(3,3-二氟吡咯烷-l-基)曱基和吗啉-4-基曱基；R"为氢;A为取代或未取代的哌啶-l-基，或取代或未取代的吡咯烷-l-基；1/为-(0)v-(CR9aR9b)ra-(CH2)Z;n为等于0或1的整数；v为等于0或1的整数；m等于0;z等于1本发明在一个方面中涉及式(Ia)的化合物，其几何异构体对映异构体，非对映异构體药学上可接受的盐和所有可能的混合物，其中A1A2，XR1，R2aR2b，i;和n如本文所定义上文对式(I)化合物中A1,A2，XR1,R2a，R2bi;和n所述的实施方案也适用于式(Ia)化合物中的A1，A2X，R1R2a，R2b！/和n。本发明在另一个方面中涉及式(Ib)的化合物其几何异构体，对映异构体非对映异构体，药学上可接受的鹽和所有可能的混合物v如本文所定义。上文对式(I)化合物中A1,A2X，R1R2a，R2bA和v所迷的实施方案也适用于式(Ib)化合物中的A1，A2X，R1,R2aR2b，A和v本发明在叧一个方面中涉及式(Ic)的化合物，其几何异构体对映异构体，非对映异构体药学上可接受的盐和所有可能的混合物，(Ic)其中A1A2，X,R1R2a,R2b和v如本攵所定义。上文对式(I)化合物中A1,A2,X,R1R2a,R"和v所述的实施方案也适用于式(Ic)化合物中的A1，A2X，R1R2a，ir和v本发明在另一个方面中涉及式(Id)的化合物，其几何異构体对映异构体，非对映异构体药学上可接受的盐和所有可能的混合物，其中A1A2，X,R1R2a，R2bi;和n如本文所定义。上文对式(I)化合物中A1A2，XR1，R2aR2b和v所述的实施方案也适用于式(Id)化合物中的A1，A2X，R1R2a，R、V按照式(I)，(Ia)(Ib)，(Ic)和(Id)化合物的具体实施方案与A-环丁基-X结构部分上的环丁基连接的A和X基团为反式构型。本发明在另一个方面中涉及式(I.I)的化合物其几何异构体，对映异构体非对映异构体，药学上可接受的盐和所有鈳能的混合物其中A，XA1，A2R1，R2aR2b,i;和n如本文所定义。上文对式(I)化合物中A,XA1，A2R1，R2aR2b，i;和n所述的实施方案也适用于式(I.I)化合物中的AX,A1，A2R1，R2a,R2bL1囷n。本发明化合物的实例为(5S)-1-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯麥}-5-(哌啶-l-基甲基)吡咯烷-2-酮；(5S)-5-(环己基甲基)-4-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]-苯基}吗啉-3-酮；(5S)-5-[(44-二氟哌啶-l-基)甲基]-1-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]_苯基}吡咯烷-2-酮；(5S)-5-(吗啉-4-基曱基)-1-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]-苯基}吡咯烷-2-酮；(5S)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-(吡咯烷-l-基甲基)吡咯烷-2-酮；(5S)-l-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}+{[(2，22-三氟乙基)氨基]曱基}-吡咯烷-2-酮;(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-l-基)甲基]-1-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}-吡咯烷-2-酮；(5S)-1-{3-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}-5-(哌咬-l-基甲基)吡咯烷-2-酮；5-[(44-二氟哌啶-l-基)甲基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮；(5R)-5-(环己基甲基)-4-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}嗎啉-3-酮；吗啉-4-曱酸[(2S)-5-氧代-1-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}吡咯烷-2-基]曱酯；(4R)-4-[(4，4-二氟哌啶-l-基)甲基]-3-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基卜l3-嗜唑烷-2-酮；(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-喁唑烷-2-酮；(4R)-4-(环己基曱基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-13-喁唑烷-2-酮；(4R)-3-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}-4-(哌啶-l-基曱基)-l，3-"惡唑烷-2-酮；(5S)-5-(吗啉-4-基曱基)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯基}吡咯烷-2-酮；(5S)-5-[(4,4-二氟哌啶-l-基)甲基]-l-H-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)硫]-苯基}吡咯烷-2-酮；(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-l-基環丁基)氧基]苯基}-13-喁唑烷-2-酮；(4S)-4-(哌啶-l-基羰基)-3-H-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-喁唑烷-2-酮；(4S)-4-[(44-二氟哌啶-l-基)羰基]-3-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-喁唑烷-2-酮；(5S)-5-[(44-二氟哌啶-1-基)曱基]-1-(4-{[反式-3-(2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基]氧基}苯基)吡咯烷-2-酮；(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-l-基)甲基]-1-(4-{[反式-3-((2R)-2-甲基吡吟烷-l-基)环丁基]氧基}苯基)吡咯烷-2-酮；和(5S)-5-[(44-②氟哌啶-l-基)曱基]-1-(4-{[反式-3-((2S)-2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基]氧基}苯基)吡咯烷-2-酮。本发明的化合物为组胺H3-受体配体在一个实施方案中，它们为组胺H3-受体拮抗劑；在另一个实施方案中它们为组胺H广受体反向激动剂。在一个实施方案中本发明的化合物具有特別有利的药物特性，即它们对H「受體具有良好的亲和力而对其它受体或蛋白质具有低亲和力；它们具有有利的药代动力学和药效学特性，而几乎没有副作用例如毒性，諸如心脏毒性已知测定药物化合物的心血管风险的许多方法之一为评价测试化合物与hERG通道的结合。本发明的化合物对hERG通道展示出低亲和仂(具有小于6的pICs，优选具有大于1000的(IC5hERG)/(IC5。H》之比本发明"药学上可接受的盐"包括式(I)的化合物能够形成的治疗活性的无毒性酸式盐形式。可以通过用合适的酸处理游离碱获得以游离形式存在的式(r)或(I)的化合物的酸加成的盐所述的合适的酸诸如无机酸，例如盐酸，氢溴酸硫酸，硝酸磷酸等；或有机酸，诸如例如乙酸，三氟乙酸羟基乙酸，丙酸乳酸，丙酮酸丙二酸，琥珀酸马来酸，富马酸苹果酸，酒石酸柠檬酸，曱磺酸乙磺酸，苯磺酸对-甲苯磺酸，环拉酸(cyclamic)水杨酸，对-氨基水杨酸朴酸(palmoic)等。相反地可以通过用合适的碱处悝将所述的盐形式转化成游离形式。式(IO或(I)的化合物及其盐可以为溶剂合物形式其包括在本发明范围内。这类溶剂合物包括例如水合物，醇化物等式(I')或(I)化合物中的许多及其中间体中的某些在其结构上具有至少一个立体中心(stereogeniccenter)。该立体中心可以以R或S构型存在所述的R和S标记鉯PureAppl.Chem.1976,45，11-30中所述的规则相对应^f吏用本发明还涉及所有的立体异构体形式，诸如式(r)或(I)化合物的对映异构体和非对映异构体形式或其混合物(包括竝体异构体的所有可能的混合物)除非特别意旨具体的异构体形式，否则本发明涉及的化合物或多种化合物用以包括其可能异构体形式的各自的化合物及其混合物本发明的化合物可以以不同多晶型存在。尽管上述式中没有明确指示但是这类形式包括在本发明范围内。本發明在其范围内还包括式(I)和(IO的化合物的前体药物形式及其不同的亚范围和亚组本文所用的术语，前体药物"包括在体内，例如通过在血液中水解被快速转化成本发明的母体化合物的化合物形式。前体药物为带有通过在表现出其药理学作用前生物转化被除去的基团的化合粅这类基团包括在体内从带有它的化合物上易于裂解的结构部分，在裂解后该化合物保留或变成具有药理学活性代谢可裂解的基团构荿一类本领域技术人员众所周知的基团。它们包括但不限于诸如烷酰基(即乙酰基，丙酰基丁酰基等)，未取代和取代的碳环芳酰基(诸如苯甲酰基取代的苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基)，烷氧羰基(诸如乙氧羰基)三烷基曱硅烷基(诸如三曱基-和三乙基曱硅烷基)，与二羧酸形成的单酯類(诸如琥珀酰基)磷酸酯硫酸酯，磺酸酯磺酰基，亚磺酰基等这类基团带有代谢可裂解的基团的化合物具有如下优点它予母体化合物增强的溶解度和/或吸收速率的结果。T.Higuchi和V.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystem",Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries;"BioreversibleCarriersinDrugDesign"ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987。观戮貫通《久个八贝发明式(IO或(I)的化合物a.按照一种实施方案，可以通过使式(n)的化合物与式(in)的化匼物按照如下反应式反应制备具有式(i)的某些化合物其中r为CH或C-卣素(i)其中Ai为CH或C-卣素，HaT为卣素优选溴或碘，且AA2，R1R2a，R2bR4，R5和1/具有如上述对式I化合物所述相同的定义该反应可以使用催化剂结合配体在有碱(诸如磷酸钾或叔丁醇钠)存在的惰性溶剂(诸如二喁烷，四氢呋喃二曱基曱酰胺或曱苯)中进行，所述的催化剂诸如碘化亚铜或乙酸钯所述的配体诸如1，2-二胺(例如反式-l2-二胺环己烷)，膦(例如ir-双(二苯基膦基)二茂鐵或2-(二环己基膦基)-2'-(N，N-二甲基氨基)-联苯)或氨基酸(例如甘氨酸)反应温度在25X:-120匸并且在惰性气体(氩气或氮气)环境中。可选择地该反应可以按照KlaparsA.等在J.Am.Chem.Soc.2002，124中所述的方法进行。可以按照下列方法中的任意一种制备式(II)的化合物(al)可以通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物按照如下反应式反应淛备式(II)的化合物，其中Y为CH或C-卤素且X为0:其中A〗为CH或C-卣素X为O,Hal'为溴或碘，Y为0HA和R1具有如上述对式I化合物所述相同的定义。该反应可以使用碱/溶劑系统诸如氢化钠/二曱基曱酰胺，氢化钠/二曱基乙酰胺或叔丁醇钾/二甲亚砜在25°C-120C温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中或按照本领域技術人员公知的任意常规方法进行o可以通过使式(VI)的化合物与对-甲苯磺酰氯按照如下反应式反应制备式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中X为0和A具有如上述对式I化合粅所述相同的定义。该反应可以使用碱诸如三乙胺或n-曱基咪唑在惰性溶剂，诸如二氯甲烷中在0。C-25匸的温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中或按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行式(V)的化合物为商购的或可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法制备。其中X为0嘚式(VI)的化合物为商购的或可以按照如下反应式由式(VII)的化合物制备制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中X为O且A具有如上述对式I化合物所述相同的定义该反应可以使用还原剂，诸如硼氢化钠在质子溶剂诸如乙醇中在0°C-60匸温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中或按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行。式(VII)的化合物可以为商购的或可以按照如下反应式由环丁烷-13-二酮通过与式AH的胺反应制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中A具有如上述对式I化合物所述相同的定义。AH的實例为哌咬4，4-二氟哌咬吗啉，吡咯烷2-甲基吡咯烷，(2R)-2-甲基吡咯烷(2S)-2-曱基吡咯烷，(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷4-异丙基哌溱，氮杂庚环和疏代吗啉该反应可以在惰性溶剂，诸如二喁烷中在0°C-30。C温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中或按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行环丁烷-1，3-二酮为商购的或可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法制备(a2)可以通过使式(V)的化合物与式(VI)的化合物按照如下反应式反应淛备式(II)的化合物，其中^为CH或C-鹵素且X为S:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中A'为CH或C-卣素X为S，Haf为溴或碘Y为氟，A和R具有如上述对式I化合物所述相同的定义该反应可以按照Kwong，F.Y,囷Buchwald,S.L.在Org.Lett.2002,4中所述的方法，即使用碱(例如碳酸钾)催化剂(例如碘化亚铜)在有(例如乙二醇)共溶剂存在下的质子溶剂(例如2-丙醇)中，在25°C-100t:温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中进行可选择地，该反应可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行中X为S:其中X为S和A具有如上述对式I化合粅所述相同的定义。该反应可以按照0hC.-H.和Sho，J.-H.在Eur.J.Med.Chem.200641，50-55中所述的方法即使用三苯基甲基硫醇在有碱(例如氢化钠)和惰性溶剂(例如二甲基曱酰胺)存在下，在0C-100C温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中进行，随后使用三氟乙酸/三乙基硅烷还原系统使三苯基曱基脱保护可选择地，该反应鈳以按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行(a3)可以按照下列反应式通过使式(VII)的化合物与式(VO的化合物反应制备式(II)的化合物，其中Ai为CH或C-鹵素且X为NH或N(C卜6烷基)其中(为CH或C-卣素X为NH或N(CH烷基)，Ha^为溴或碘Y为氯，氟或三氟甲基磺酸酯A和R'具有如上述对式I化合物所述该反应可以使用还原劑，诸如氰基硼氢化钠在乙酸中和室温下进行或按照本领域技术人员公知的任意其它常规方法进行式(III)的化合物可以为商购的或按照下列方法中的任意一种制备。(a.4)可以通过使式(IX)的化合物与伯或仲胺优选环胺按照下列反应式反应获得式(ni)的化合物，其中R"为d-6-烷基氨基且R2b为氢其中IT為被离去基取代的d-6-烷基R"为d-6-烷基氨基，R"为氩且L1，A'和n具有如上述对式,I化合物所述相同的定义本文所用的术语"离去基"具有本领域技术人员洳"AdvancedOrganicChemistry:reactions,mechanismsandstructure-ThirdEdition,JerryMarch,JohnWiley和SonsEd.;1985，179页"中定义的相同含义离去基的实例为磺酸酯类，例如甲基磺酸酯和卤素例如氯，溴或多典本文所用的术语"磺酸酯，表示式-o-so2-Rs嘚基团，其中ir为如本说明书中所定义的Cw烷基或芳基该反应可以按照Kenda，B.等在J.Med.Chem.200447，530-549中所述的方法或按照本领域技术人员公知的任意常规方法進行式Gi-H的胺类可以为商购的或可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法制备。(a.5)可以按照CignarellaG.等在J.Heterocycl.Chem.1993，30;Smith,PaulW.等在J.Med.Chem.1995，38中所述的方法；或按照夲领域技术人员公知的任意常规方法制备式(III)的化合物，其中R"和R"共同连接成Cw环烷基或3-8元杂环烷基(a.6)可以通过按照下列反应式环化式(X)的相应的氨基-醇获得式(III)的化合物，其中入2为0L、-(0)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-，v为1且n为0:其中A2为0LH(CR9aR9b)m-(CH2h-，v为l且n为OR2a，R2bm，R9aR9b和z具有如上述对式(I)化合物所迷相同的定义。该反应可以在有碳酸双-三氯甲酯(或三光气)存在下按照Ding,K.等在TetrahedronLett.7-1029中所述的方法；或在有碳酸二乙酯存在下，按照TomiokaK.在Tetrahedron1-1900中所述的方法；或按照本领域技术人员公知的任意其它常规方法进行。式(X)的化合物为商购的或可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法制备(a.7)可以使用Davies，S.B.等在TetrahedronAsym.200213，647-658中所述的操莋获得式(III)的化合物其中人2为0，L1为-(0)v-(CR9aR9b)-(CH2)z-v为0，m为l且n为O(a.8)可以通过按照下列反应式环化式(XI)的相应氨基-酸或氨基-酯获得式(III)的化合物，其中V为0D-(0)「(CR9aR'b)「(CH2)z-苴v为0:a;hnInr2ar2b(xi)r2ar2b(in)其中R为氢或CH烷基，人2为0i;为-(0)v-(CR9arh-(CH2)「且V为0，n,R"和R2b具有如上述对式(I)化合物所述相同的定义该反应可以按照Lopez-Garcia，M.等在J.Org.Chem200368，648-651中所述的方法或按照本领域技术人员公知的任意其它常规方法进行常规i法通过氬解硝基由二应"二基-酯制备。''"''(a.9)可以通过按照下列反应式环化相应的式(XII)的化合物获得式(III)的化合物其中A2为0，n为0或1L1为-(0)v-(CR9aR9b)—(CH2)Z-JLv为1:「n'R2b(XII)(in)r2ar2b其中A2为0，L1为-(0)v-(CR9aR9b)ra-(CH2)r且v为1特别地，当n为l时该反应可以使用碱，诸如叔丁酸钾在质子溶剂诸如2-丙醇中，茬oc-ioox:温度下；或使用在四氢呋喃中的氩化钠，如Norman等在J.Org.Chem199661,中所述或按照本领域技术人员公知的任意其它常规方法进行。可以通过使式(X)的化合粅与氯乙酰氯在有碱(例如碳酸卸)存在下的惰性溶剂诸如四氢呋喃或四氢呋喃与水的混合物中，在OC-ioox:温度优选室温下；或按照本领域技术囚员公知的任意其它常规方法获得式(xn)的化合物。(a.10)可以通过本领域技术人员公知的常规方法由商购的4-乙酯基"恶唑烷-2-酮制备式(III)的化合物其中囚2为0，n为0i;为-OCH广，R"为H且R"为取代的氨基羰基B，按照另一种实施方案可以通过使式(XIII)的化合物与式(VI)的化合物反应按照下列反应式反应制备具囿式(I)的某些化合物，其中N:a.XH(VI)(xm)、X,、A^R2aR2b其中A〗为N,Hal2为卣素优选氟或氯且A，XA2，R1,R2aR2b，n和i;具有如上述对式I化合物所述相同的定义该反应可以在有碱(例洳叔丁酸钾，碳酸铯或氢化钠)存在下的溶剂(例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中在有基于钯-或铜-的催化剂与配体(例如i，r-双(二苯基膦基)二茂铁戓2-(二环己基膦基)-2'-(NN-二甲基氨基)-联苯)存在下，在25C-120。(温度下按照Penning,T.D.等在J.Med.Chem.-735或Westland,R.D.等在J.Med.Chem.197316，319-327中所述的方法进行反应获得式(XIII)的化合物，其中人2为0i;为-(0)v-(CR"R9b;L-(CH2)z-且v為1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中Har为卣素，优选溴或碘Ha"为g素，优选氟或氯且A2R1，R2aR2b，n和1/具有如上述对式I化合物所述相同的定义该反应可以使用催化剂，诸如碘化亞铜或乙酸钯结合配体诸如1，2-二胺(例如反式-12-二胺环己烷)，膦(例如lr-双(二苯基膦基)二茂铁或2-(二环己基膦基)-2'-(N，N-二甲基氨基)-联苯)或氨基酸(例洳甘氨酸)在有碱(诸如磷酸钾或叔丁酸钠)存在下的惰性溶剂(诸如二喁烷四氢呋喃，二甲基甲酰胺或甲苯)中在25°C-120'C温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中进行。可选择地该反应可以按照KlaparsA.等在J.Am.Chem.Soc.2002，124中所述的方法进行。意常规方法制备可以按照与(I)类似的方式制备式(I.I)的化合物。在叧一个实施方案中本发明涉及式(n)的合成中间体，几何异构体对映异构体，非对映异构体其中AA1，X和Ri如上述所定义且Har为卤素式(II)的化合粅特别用于合成式(I)的化合物。式(II)的合成中间体的实例特别为3-(2-甲基吡咯烷-l-基)环丁-2-烯-l-酮；3-吗啉-4-基环丁-2-烯-l-酮；3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁-2-烯-l-酮；3-(44-二氟哌啶-l-基)环T-2-烯-l-酮；3-氮杂庚环-l-基环丁-2-烯-l-酮；3_[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基]环丁-2-烯-l-酮；3-硫代吗啉-4-基环丁-2-烯-l-酮；顺式-3-哌淀-1-基环丁醇；顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁醇；顺式-3-吗啉-4-基环丁醇；顺式-3-(4-异丙基哌溱-l-基)环丁醇；顺式-3-(4,4-二氟哌啶-l-基)环丁醇；顺式-3-吡咯'烷-1-基环丁醇；顺式-3-氮杂庚环-l-基环丁醇；顺式-3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基]环丁醇；顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁醇；顺式-3-哌啶-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；顺式-3-(2-曱基吡咯烷-l-基)环丁基4-曱基苯磺酸酯；顺式-3-(2-甲基吡咯烷-l-基)环丁基4-溴苯磺酸酯；顺式-3-吗啉-4-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；顺式-3-(4-异丙基哌嚷-l-基)环丁基4-曱基苯磺酸酯；顺式-3-(4，4-二氟哌啶-l-基)环丁基4-甲基苯磺酸酯；顺式-3-吡咯烷-l-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；顺式-3-氮杂庚环-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；顺式-3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基]环丁基4-甲基苯磺i匕l曰j顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁基4-曱基苯磺酸酯；1-[反式_3-(4-溴苯氧基)环丁基]哌啶；l-[反式-3-(3-溴苯氧基)环丁基]哌啶；1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶；1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2_曱基吡咯烷；(2R)-1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-曱基吡咯烷；(2S)-1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷；(5S)-5-[(33-二氟吡咯烷-l-基)甲基]吡咯烷-2-酮；2-氯-N-[(lS)-2-环己基-l-(羟曱基)乙基]乙酰胺；(5S)-5-(环巳基曱基)吗啉-3-酮；(5R)-5-(环己基曱基)吗啉-3-酮；吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]曱酯；(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-1，3-喁唑烷-2-酮；5-氧代吗啉-3-甲酸丙-2-酯；'5-(羟甲基)吗啉-3-酮；(5-氧代吗啉-3-基)甲基4-曱基苯磺酸；5-[(44-二氟哌啶-l-基)甲基]吗啉-3-酮；1-[反式-3-(三苯曱基硫烷基)环丁基]哌啶；反式-3-[丁基(乙基)氨基]环丁烷乙硫醇；1-{反式-3-[(4-碘苯基)硫烷基]環丁基}哌啶；(4S)-2，2-二甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-13-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯；(4S)-2，2-二甲基-4-(哌啶-l-基羰基)-13-喁唑烷-3-曱酸叔丁酯；(4S)-4-[(4，4-二氟哌啶-l-基)羰基]-22-二曱基-l，3-喁唑烷-3-甲酸叔丁酯；(2S)-2-氨基-1-(44-二氟哌啶-l-基)-3-羟基丙-l-酮盐酸盐；(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-l，3-喁唑烷-2-酮；(4S)-4-(哌啶-l-基羰基)-13-喁唑烷-2-酮；和(4S)-4-[(4,4-二氟哌啶-l-基)羰基]-1，3-喁唑烷-2-酮目前巳经发现本发明式(i)和(r)的化合物及其药学上可接受的盐用于各种医学病症。例如本发明的化合物用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理凊况，包括轻度-认知损害阿尔茨海默病，学习记忆障碍认知障碍，注意缺陷障碍注意缺陷多动,障碍，帕金森病精神分裂症，痴呆抑郁症，癫痫症癫痫发作，惊厥睡眠/觉醒和唤醒/警觉障碍，诸如睡眠过度和发作性睡病疼痛和/或肥胖。此外本发明的化合物单獨或与抗癫痫药(AED)联用可以用于治疗癫痫症，癫痫发作或惊厥从文献中已知H「受体配体与AED联用可以对在减少副作用，诸如警觉降低镇静戓认知问题的同时对功效产生附加的协同作用。此外本发明的化合物单独或与组胺Hi拮抗剂联用还可以用于治疗上呼吸道过敏性疾患。在夲发明的一个具体的实施方案中本发明的化合物单独或与毒覃碱受体配体且特别是与毒蕈碱M2拮抗剂联用还可以用于治疗认知障碍，阿尔茨海默病和注意缺陷多动障碍特别地，展示出NO-供体特性的式(I)或(r)的化合物单独或与一氧化氮(N0)释放剂联用可以用于治疗认知功能障碍式(I)或(10嘚化合物还可以用于治疗和预防多发性硬化(MS)。式(I)的化合物通常可以用于治疗和预防所有类型的认知相关病症在一个实施方案中，式(i)或(r)的囮合物可以用于治疗和预防疾病中的认知功能障碍诸如轻度认知损害，痴呆阿尔茨海默病，帕金森病唐氏综合征并且用于治疗注意缺陷多动障碍。在另一个实施方隶中式(i)或(r)的化合物还可以用于治疗和预防精神病，诸如精神分裂症；用于治疗进食障碍诸如肥胖；用於治疗炎症和疼痛；用于治疗焦虑，应激和抑郁症；用于治疗心血管疾患例如心肌梗死；或用于治疗和预防多发性硬化(MS)。在一个实施方案中本发明式(I)或(r)的化合物可以用作药物。在另一个实施方案中本发明涉及式(i)或(r)的化合物或其药学上可接受的盐或包含有效量的所迷化匼物的药物组合物在治疗和预防如下疾病中的应用轻度认知损害，阿尔茨海默病学习记忆障碍，注意缺陷多动障碍帕金森病，精神分裂症痴呆，抑郁症癫痫症，癫痫发作惊厥，睡眠/觉醒障碍认知功能障碍，发作性睡病睡眠过度，肥胖上呼吸道过敏性疾患，唐氏综合征焦虑，应激心血管疾患，炎症疼痛和多发性硬化。在另一个实施方案中本发明涉及式(i)或(r)的化合物或其药学上可接受的鹽或包含有效量的所述化合物的药物组合物在制备用于治疗和预防认知功能障碍，诸如轻度认知损害痴呆，阿尔茨海默病帕金森病，唐氏综合征和治疗注意缺陷多动障碍的药物中的应用本发明的方法包括对患有上述疾患或病症的哺乳动物(优选人)给予有效緩解或预防所述病症或疾患的用量的本发明化合物。将所述的化合物便利地以任何合适的单位剂型给药包括，但不限于一种包含3-3000mg活性组分/单位剂型的單位剂型本文所用的术语"治疗"包括治愈性治疗和预防性治疗。所谓"治愈"意旨在治疗当前病症或疾患的症状发作中的功效所谓"预防，意旨防止病症或疾患发生或复发。本文所用的术语"认知障碍"意旨认知包括感觉，学习和论证或其它术语选择性地获取储存和回忆信息嘚生理(精神/神经)过程障碍。本文所用的术语"注意缺陷多动障碍"(ADHD)意旨具有注意迟钝活动过度，搏动性或其组合的问题就这些指定为ADHD的问題而言，它们必须超出儿童年龄和发育的正常范围本文所用的术语"注意缺陷障碍"(ADD)还通常用于相同的病症。本文所用的术语"阿尔茨海默病"(AD)意旨进行性的神经变性疾病其特征在于在脑中由异位的蛋白质(淀粉质斑块)和纤维缠结束(神经原纤维缠结)组成的异常团快。年龄为AD的最重偠风险因素；患有该病的人数在超过65岁的人群中每隔5年就会加倍已经发现了导致早发性(家族性)AD的三种基因。导致淀粉样蛋白过度蓄积的其它遗传突变与年龄相关(散发性)AD相关AD的症状包括记忆丧失，语言退化精神控制视觉信息能力受损，判断力弱意识错乱，烦乱不安和惢境不稳AD最终^s皮坏认知，人格和活动的能力包括健忘和缺乏集中力的AD早期症状通常被忽视，因为它们与衰老的天然症候相似本文所鼡的术语"帕金森病"(PD)意旨称作运动系统障碍的一组疾患，其为产生多巴胺的脑细胞缺失的结果PD的四种主要症状为颤动或手，臂腿，颚和媔部震颤；四肢和躯干僵直或僵硬；运动迟緩或运动緩慢；和体位不稳定性或平衡和协调受损当这些症状变得更显著时，患者可能存在步行交谈或完成其它筒单工作困难。PD通常影响超过50岁年龄的人PD的早期症状为细微的并且逐步发生。在某些人中该病发展的速度快于茬其他人中。当该病发展时影响大部分PD患者的摇动或颤动可能开始干扰每日的活动。其它症状可能包括抑郁症和其它情绪改变；吞咽咀嚼和谈话困难；泌尿问题或便秘；皮肤问题；和睡眠石皮坏。本文所用的术语"唐氏综合征"意旨通常因第21条染色体的额外拷贝导致的染色體异常这种症状通常，但并非始终导致精神发育迟滞和其它情况本文所用的术语"精神发育迟滞"意旨与发生在18岁前的适应行为缺陷相关嘚低于平均水平的一般智力功能。本文所用的术语"轻度-认知损害"意旨正常衰老与早期阿尔茨海默病之间的认知损害的过渡阶段它特别意旨记忆受损，而功能良好且不满足痴呆临床标准的个体的临床状态本文所用的术语"肥胖，意旨超过30kg/m卩的体重指数(BMI)。本文所用的术语"痴槑"意旨涉及脑功能进行性受损的一组症状美国老年医学会意旨作为心理能力，尤其是记忆衰退的情况的痴呆这种人在从事他或她过去能够做，如保持查阅书籍安全开车或计划膳食的事情中存在问题。他或她通常在发现正确的词语方面存在问题并且在得到许多的需要即刻做的事情时可能会弄错具有痴呆的人还可能在人格方面改善改变，从而变得具有攻击性妄想狂或抑郁。本文所用的术语"精神分裂症"意旨一组精神病其特征在于持续6个月以上的思维，感觉注意力，行为和交流障碍其为难以使人告知真实与不真实经历之间的差异，邏辑思考对其他人具有正常的情绪反应和在社会环境中正常行为的疾病。本文所用的术语"焦虑"意旨忧惧或害怕感焦虑通常伴随身体症狀，包括颤搐或震颤肌紧张，头痛发汗，口千吞咽困难和/或腹痛。本文所用的术语"发作性睡病"意旨与无法控制的睡意和频繁日间睡眠相关的睡眠障碍本文所用的术语"抑郁症"意旨心境紊乱且特征在于在正常每曰活动中失去兴趣或愉快。抑郁症患者可以每次感觉"抑郁衰弱"数周数月乃至数年。下列症状中的某些可以为抑郁症的症状持续性悲哀焦虑或"空洞"情感；绝望，悲观感；内疚无价值，无助感；茬曾经享受的爱好和活动中失去兴趣或愉快包括性；为"减緩"的精力减弱，疲劳；集中记住，作出决断困难；失眠晨间早醒或睡过头；食欲缺乏和/或体重减轻或进食过量和体重增加；死亡或自杀想法；自杀企图；烦乱不安，易怒；对治疗无反应的持续性身体症状诸如頭痛，消化紊乱和慢性痛本文所用的术语"癫痫症，意旨脑功能障碍，其中脑中的神经细胞或神经元簇有时信号传导异常在癫痫症中，神经元活动的正常模式变紊乱导致奇怪的感觉，情感和行为或有时惊厥肌痉挛和意识丧失。癫痫症为具有许多可能的原因的病症破坏神经元活动的正常模式的任何情况-从脑损害疾病到脑发育异常-均可以导致癫痫发作。癲痫症可以因脑栓结术称作神经递质的神经信號传导化学物质失衡或这些因素的某些组合而发生。癫痫发作不一定意味着人患有癫痫症仅在人具有两次或两次以上癫痫发作时，他或她才,皮视为患有癫痫症本文所用的术语"癫痫发作"意旨因脑神经元群体紊乱，同步和有节律地发放而导致的行为暂时改变本文所用的术語"偏头痛"意旨特征在于在强度，频率和期限方面广泛改变的头痛反复发作的病症偏头痛的疼痛通常被描述为头的一个区域中强烈脉冲发苼性或搏动性痛。它通常伴随对光和声音极度敏感恶心和呕吐。某些个体可以预测偏头痛发作因为此前存在表现为闪光，之字线或暂時性目盲的"有先兆样"视觉障碍具有偏头痛的人倾向于具有因缺乏食物或睡眠，接触光或激素失调(仅在女性中)引起的反复发作焦虑，应噭或应激后的松弛也可以为触发物许多年来，科学家认为偏头痛与头部内的血管扩张和收缩相关研究人员目前认为偏头痛因控制大脑內某些细胞群活动的基因的遗传不正常性所导致。国际偏头痛协会(IHS,1988)将有先兆的偏头痛(典型偏头痛)和无先兆的偏头痛(普通型偏头痛)分类为主偠类型的偏头痛本文所用的术语"多发性硬化"(MS)为中枢神经系统的慢性病，其中髓磷脂的逐步破坏在整个脑或脊髓或它们两者中出现斑从洏干扰了神经通路。当越来越多的神经受到影响时患者发生进行性干扰受神经系统控制的功能，诸如视觉言语，步行写作和记忆。仩述适应征中任意种的活动当然可以通过按照相关领域普通技术人员对具体适应征和/或一般临床试验设计中公知的方式进行合适的临床试驗来确定为了治疗疾病，式(i)或(r)的化合物或其药学上可接受的盐可以以有效每日剂量使用并且以药物组合物形式给药因此，本发明的另┅个实施方案涉及包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的組合的药物组合物为了制备本发明的藥物组合物，将式(i)或(r)的化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐与药用稀释剂或载体按照本领域技术人员公知的常用药物混合技术紧密混合合适的稀释剂和载体可以采用各种形式，这取决于期望的给药途径例如口服，直肠非肠道或鼻内。例如可以通过口服，非腸道即静脉内，肌内或皮下鞘内，吸入或鼻内给予包含本发明化合物的药物组合物适合于口服给药的药物组合物可以为固体或液体，并且例如可以为片剂丸剂，锭剂胶嚢，溶液糖浆剂，口香糖等形式为了这一目的，可以将活性组分与惰性稀释剂或无毒性药学仩可接受的栽体诸如淀粉或乳糖混令。达些药物组合物还可以任选包含粘合剂诸如微晶纤维素，黄蓍树胶或明胶崩解剂，诸如藻酸润滑剂，诸如硬脂酸镁助流剂，诸如胶态二氧化硅甜味剂，诸如蔗糖或糖精或着色剂或矫味剂，诸如薄荷或水杨酸甲酯本发明還关注可以以受控方式释放活性物质的组合物。可以用于非肠道给药的药物组合物为诸如一般包含在安瓿一次性注射器或塑料小瓶或输紸容器内的水或油溶液或混悬液这类常用形式。除活性组分外这些溶液或混悬液还可以任选包含无菌稀释剂，诸如注射用水生理盐水溶液，油聚乙二醇类，甘油丙二醇或其它合成溶剂，抗菌剂诸如千醇，抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂诸如乙二胺-四-乙酸，緩沖剂诸如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和调节渗透性的试剂诸如氯化钠或葡萄糖。使用药剂师常用的方法制备这些药剂藥物组合物中活性组分的量可以落入宽浓度范围并且取决于各种因素，诸如患者的性别年龄，体重和医学情况以及给药方法因此，口垺给药用的组合物中式(I)或(IO化合物的量至少为0.5%重量且至多可以占组合物总重的80%重量就优选的口服组合物而言，每日剂量在3-3000毫克(mg)的式(I)或(IO的化匼物在用于非肠道给药的组合物中，式(i)或(r)化合物的存在量至少为0.5%重量且至多可以占组合钩总重的33%重量就优选的非肠道用组合物而言，劑量单位在3mg-3000mg式(I)或(r)的化合物每曰剂量可以落入宽范围的式(i)或(r)化合物的剂量单位并且一般在3-3000mg。然而应理解具体剂量可以根据个体需要的不哃在临床医师判断下适合于具体病例。下列实施例例证了如何合成式(i)或(r)覆盖的化合物提供它们仅为了例证性目的，但并不指定也不应鼡于以任何方式限定本发明。本领域技术人员可以理解可以在不脱离本发明精神或范围的情况下对下列实施例进行常规的变化和变型用咹装了Linux工作站运行XWINNMR3.5软件和5mm反向'H/BB探头的BRUKERAVANCE400服R光语仅或安装了SGFuel运行XWINNMR2.6软件和5mm反向几何^尸C/"F三联探头的BRUKERDRX400NMR记录NMR光i普。在313K或300K的探头温度和10mg/ml浓度下在山-二曱亚碸(或d广氯仿)溶液中研究化合物将仪器锁定在山-二曱亚砜(或d3-氯仿)的氘信号。以来自作为内标物的TMS(四甲基硅烷)的低场的ppm给出化学位移使用丅列系统之一进行HPLC分析-安装了INERTSILODS3C18,DP5|am，250X4.6mm柱的Agilent1100系列HPLC系统梯度从100%溶剂A(乙腈，水磷酸(5/95/0.001，v/v/v))-100%溶剂B(乙腈水，磷酸(95/5/0.001v/v/v))在6min内运行，保持100/。B4min将流速设定在2.5ml/min。在35C下进行色谱。-安装了HPLCWatersSymetryC18250X4.6mm柱的HP1090系列HPLC系统。梯度从100%溶剂A(曱醇水，磷酸(15/85/0.001Mv/v/M))-100%溶剂B(曱醇，水磷酸(85/15/0.001M,v/v/M))在10min内运行，保持100%B10min将流速设定在1ml/min。在40'C下进荇色傳如下进行LC/MS模式的质镨测定HPLC条件使用安装了INERTSILODS3，DP5jam250X4.6mm柱的WATERSAllianceHPLC系统进行分析。梯度从100%溶剂A(乙腈水，三氟乙酸(10/90/0.1v/v/v))-100。/B(乙腈，水三氟乙酸(90/10/0.1，v/v/v)))茬7min内运行保持100%溶剂B4min。将流速设定在2.5ml/min并且恰在API源前使用1/25的分流MS条件将样品溶于乙腈/水，70/30v/v,浓度约为250Mg/ml。使用FINNIGANLCQ离子收集质i普仪进行API光谱(+或-)测萣APCI源在450。C下并且毛细管加热器在160n下运行ESI源在3.5kV下并且毛细管加热器在210。C下运行如下进行DIP/EI模式的质谱测定通过将探头在5min内从50。C加热至250C汽化样品。使用FINNIGANTSQ700四极质i普仪记录EI(电子碰撞)光谱将源温度设定在150°C。使用来自J&WScientific的安装了分流/无分流注射器注射器和DB-5MS熔融石英柱(15mx0.25mmI.D.1|jm)的3400型气相銫镨仪(Varian)在TSQ700四极质傳仪(FinniganMAT)上以GC/MS模式进行质谱测定。将氦(纯度99.999%)用作载气注射器(CTCA200S自动采样器)和转运线路分别在290和250。C下运行以无分流模式注射样品(ljul)注入并且烘箱温度按照如下程序运行50"，5min增加至280。C(23C/min)并且保持10min。TSQ700光i普仪以电子碰撞(EI)或化学电离(CI/CIU模式(质量范围33-800扫描时间1.00秒)运行。将源温喥设定在15(TC用Perkin-Elmer341偏光计记录比旋光。在25C下，1%在甲醇中的溶液中在589rmi处记录旋光角。Bttchi535或545Tottoli-型fusionometre测定溶点且未校准或根据PerkinElmerDSC7上的启动温度确定使用矽胶60Merck，粒度15-40jam参比物1.，使用Novasep轴压缩柱(80mmi.d.)流速70-150ml/min进行制备型色谱分离。硅胶和溶剂混合物的量如各操作中所述使用DAICELChiralpakAD20|um，100*500mm柱应用带有低级醇和C5-C8矗链，支链或环状烷类的不同混合物的内部构造仪器以土350ml/min进行制备型手性色镨分离溶剂混合物如各操作中所述。实验实施例1:(5S)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基環丁基)氧基]-苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮1的合成1.13-哌啶-1-基环丁-2-烯-l-酮a2的合成。在10分钟内将三氟乙酸(64mi0.825mol，1.1eq)加入到搅拌的3-氧代环丁-1-烯-1-醇N-环己基环己铵al(200g0,75mol,1eq)在二喁烷(l升)中的混悬液中。在室温下搅拌4小时后过滤所得混悬液并且用二嚙烷(300ml)洗涤。然后在室温下搅拌滤液并且用哌啶(96ml0.975mol，1.3eq)逐滴处理同时在添加的自始至终用水浴维持温度低于30"C(20分钟)。在室温下将该混合物搅拌过夜然后在减压下除去二嚙烷并且将所得油状物溶于二氯甲烷(400ml)。用1N盐酸水溶液(4Q0ml)水(400ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)和盐水(400ml)洗涤有机层用硫酸镁干燥有机层并且浓缩至得到90.7g红色固体，将其通过硅胶色谱法純化(洗脱剂二氯甲烷/曱醇/氨98:1.8:0.2)而得到74.8g3-哌啶-l-基环丁-2-烯-l-酮a2产率66%。^NMR5(CDC1》:4.47(s1,H)，3.22(m,4H)2.95(s，2H)1.53(m，6H)可以按照相同方法合成下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>1.2顺式-3-哌啶-l-基环丁醇a3的合成。用多个部分的硼氢化钠(8.76g,231mmol3.5eq)处理3-哌咬-1-基环丁-2-烯-1-酮a2(10g，66.1mmol,1eq)在乙醇(200ml)中的溶液在添加结束时，将该混合物在50'C下搅拌12h,冷却至20X:并且用丙酮(20ml)处理在减压丅除去溶剂而得到黄色油状物，用乙酸乙酯(200ffll)稀释用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml),水(100ml)和盐水(IOOml)洗涤有;^层，然后在减压下浓缩通过硅胶色谦法純化残留的油状物(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨95:4.5:0.5)而得到8g顺式-3-哌啶-l-基环丁醇a3,为白色固体。产率78%'HNMR5(CD"3):3.81(m，3H)2.38(m，2H)2.06(m，4H)1.69(m，2H)1.43(m，4H)1.29(bs，2H)<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>1.3顺式-3-哌啶-l-基环丁基4-甲基苯磺酸酯a4的合成用对-甲苯磺酰氯(2.1g,10.95mmol,1.7eq)处理顺式-3-哌啶-l-基环丁醇a3(1.0g，6.44mmol1.0eq)和N-甲基咪唑(1.03ml，12.88mmol,2.0eq)在二氯曱烷(10ml)中的溶液将该混合物在20。C下搅拌48h用饱和碳酸氢钠水溶液(IOml)洗涤所得混合物，用硫酸镁干燥并且浓缩而得到1.8g红色油状物通过硅胶色谱法纯化该油(洗脱剂二氯曱烷/甲醇/氨99:0.9:0.l)而得到1.1g顺式-3-哌啶-l-基环丁基4-曱基苯磺酸酯a4,为橙色固体。产率55%LC一MS(MH+):310。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>1.4式II化合物的合成1.4.1l-[反式-3-(4-溴苯氧基)环丁基]哌啶a5的合成在氩气环境中用氢化钠(60。/在矿物油中的分散液，0.21g5.16麵l，2eq)处理4-溴苯酚(0.45g2.58mmol,1eq)在干N，N-二曱基甲酰胺(15ml)中的溶液15分钟后，加入顺式-3-哌淀-l-基环丁基4-甲基苯磺酸酯a4(0.80g2.58mmol,1eq)并且将该混合物在80。C下搅拌过夜在減压下浓缩该混合物，用乙酸乙酯(20ml)稀释并且用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤两次然后用硫酸镁干燥有机层并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂二氯曱烷/乙醇98:2)而得到l-[反式-3-(4-溴苯氧基)环丁基]哌啶a5为橙色油状物(0.415g)。产率52%LC-MS(MH+):310/312。(可以按照相同方法合成1-[式式-3-(3-溴苯氧基)环丁基]呱啶a41(LC-MS(MH+):310/312)1.4.21-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a42的合成。在氩气环境中用氢化钠(60/。在矿物油中的分散液2.0g，84.3mmol1.8eq)处理4-捵苯酚(15.4g，70.3mmo11.5eq)在干N,N-二甲基甲酰胺(65ml)中的溶液。30分钟后加入顺式-3-哌啶-l-基环丁基4-甲基苯磺酸酯a4(14.5g，46.9mraol1eq)并且将该混合物在70。C下搅拌2天用乙酸乙酯稀释该混合物并且用盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥有机层并且在减压下浓缩通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度二氯曱烷100%-二氯甲烷/乙醇/氨97:2.7:0.3)而得到l-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a42，为橙色凅体(11.5g)产率69%。LC-MS(MH+):358可以按照相同方法合成1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-曱基吡咯烷a43(LC-MS(MH+):358)。可以通过手性色傳法分离其对映异构体(ChiralcelOJ-H柱；异丙醇/苯/二乙胺10/90/0.1)a431-[反式-3-(4-捵苯氧基)环丁基]-2-曱基吡咯烷LC-MS細+)358a441-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-曱基吡咯烷对映异构体1LC-MS(MH+)358a451-[反式-3-(4-碘笨氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷对映异构体2LC-MS(MH+)3581.5吡咯烷-2-酮衍生物的合荿1.5.1(5S)-5-(哌啶-l-基曱基)吡咯烷-2-酮a7的合成。将哌啶(0.7g8.3mino1，1.5eq)加入到[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]曱基4-曱基苯磺酸酯a6(1.5g5.56mmol，1eq)和碳酸钾(1.5gll.lmmol，2eq)在乙腈(50ml)中的混悬液中并且将该混合粅在回流状态下搅拌过夜过滤碳酸钾并且在真空中除去溶剂。将残余物溶于少量二氯甲烷超声处理有机层并且加热以沉淀白色固体，將其过滤在真空中浓缩滤液而得到1g(5S)-5-(哌啶-l-基甲基)吡咯烷-2-酉同a7，为黄色油状物产率100%。LC一MS(MH+):183可以按照相同方法合成下列化合物:a8(5S)-5-(吡咯烷-l-基甲基)吡咯烷-2，酮LC-MS(MH+):169a9(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮LC-MS(MH+):185a10(5S)-5-[(4,4-二氟哌啶-l-基)曱基]吡咯烷-2-酮LC-MS(MH+):219all5-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮LC-MS細+):205a12(5S)-5-[(33-二氟吡咯烷-l-基)曱基]吡咯烷-2-酮LC-MS(MH+):(5S)-5-(环己基甲基)吗啉-3-酮a15的匼成。(i)将(2S)-2-氨基-3-环己基丙-1-醇盐酸盐a13(1.25g6.45mmol，1.0eq)加入到搅拌的碳酸钾(2.67g19.35mmol，3.0eq)在1:1四氢呋喃和水的混合物(24ffll)中的溶液中用水浴将该混合物冷却至0'C并且滴加氯乙酰氯(720M1，9.03mmol1.4eq)。除去冰浴并且将该混合物在2(TC下搅拌30分钟然后将该混合物倾入乙酸乙酯(30ml)并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯(30ml)反萃取沝层用硫酸镁干燥有机层并且浓缩而得到1.53g2-氯-N-[(lS)-2-环己基-l-(幾甲基)。基]乙酰胺al4为无色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步产率100%。LC-MS(MH+):234/236(ii)将2-氯-N-[(lS)-2-環己基-l-(羟曱基)乙基]乙酰胺al4(1.53g,6.45画l，1.0eq)在异丙醇(5ml)中的溶液滴加到搅拌的叔丁醇钾(1.81g16.12mmol，2.5eq)在异丙醇(10ml)中的混悬液中将该混合物在20C下搅拌1h并且储存在4X:下过夜(1h后反应完成)，然后用1N氯化氢水溶液(5.2ml)处理并且在减压下浓缩用水(20ml)稀释所得含水混悬液并且用二氯甲烷(2x30ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层並且浓缩至得到1.05g(5S)-5-(环己基甲基)吗啉-3-酮a15为白色固体。产率83%LC-MS(MH+):198。可以按照相同方法制备(5R)-5-(环己基甲基)吗啉-3-酮a46LC一MS(MH+):198。1.5.3(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮a9和吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯a47的合成将吗啉(2.43g,27.85mmol，1.5eq)加入到[(2S)-5-氧代吡咯烷_2-基]曱基4-甲基苯磺酸酯a6(5g18.57mmol，1eq)和碳酸钾(5.13g37.13mmol,2eq)在乙腈(200ml)中的混悬液中并且将该混合物在回流狀态下搅拌过夜。过滤碳酸钾并且在真空中除去溶剂将残余物溶于少量二氯曱烷，超声处理有机层并且加热以沉淀白色固体将其过滤。在真空中浓缩滤液而得到6g(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮a9和吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯坑-2-基]甲酯a47的混合物将该混合物溶于四氢呋喃(50ml)和5N盐酸水溶液(5ml)的混合物。沉淀形成并且过滤将固体溶于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液处理。用硫酸镁干燥有机层并且浓缩至得到3.5g(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮a9將滤液溶于二氯甲烷并且用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层并且浓缩至得到G.2g吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯a47(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮a9:产率(粗品)96%。LC-MS(MH+):185吗啉-4-曱酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]曱酯a47:产率(粗品)4%。LC-MS(MH+):2291.6(5S)-1-{4-[(3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}-5-(哌啶-l-61基甲基)吡咯烷-2-酮1的合成。将l-[反式-3-(4-溴苯氧基)环丁基]哌啶a5(0.41g,1.32mmo1leq)，磷酸钟(O.56g2.64mmol，2eq)硤化亚铜(5.0mg，0.01mmollmol%)，反式-l2-二氨基环己烷(8.0mg，0.07mmo1lOmol。/0)和(5S)-5-(哌啶-l-基甲基)吡咯烷-2-酮a7(0.20g1.59mmol，1.2eq)在二喁烷(15ml)中的混悬液放入在氩气环境中的密闭試管中并且在ll(TC下加热3天用二氯曱烷稀释该混合物并且用1M氢氧化钠水溶液洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层并且在真空中浓缩而得到279mg棕色油狀物通过硅胶色语法纯化该油(洗脱剂二氯甲烷/乙醇/氨95:5:0.5)而得到(5S)-1-{4-[(3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮1(102mg)，为淡黄色固体产率17%。LC-MS(MH+):412可以按照系统方法合成化合物2，34，56，78，1011，2122和23。实施例2.(410-4-(吗啉-4-基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基)-l3-喁唑烷-2-酮13的合成。2.1(4R)-4-(吗啉-4-基曱基)-1,3一恶唑烷-2-酮a49的合成将碳酸钾(406mg，2.94mmol2eq)吗啉(195jj1，2.21mmol1.5eq)加入到4-甲基苯磺酸[(4S)-2-氧代-l，3-喁唑烷-4-基]甲酯a48(400mg,1.47mmol1eq)在乙腈(15ml)中的溶液中并且将该混合物在回流温度下加热过夜。過滤该混合物并且在真空中浓缩将残余物溶于热二氯甲烷。过滤出剩余的未溶解的固体并且在真空中浓缩滤液将残余物溶于二氯甲烷/乙醚/己烷的热混合物并且再次弃去固体级分。在真空中浓缩滤液而得到251mg(4R)-4-(吗啉-4-基曱基)-l3-噁唑烷-2-酮a49，为黄色油状物产率92%。LC-MS(MH+):1872.3(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-{4-[(反式-3-呱啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-喁唑烷-2-酮13的合成将磷酸钾(573mg，2.7mmo1,2eq)硪化亚铜(3mg，0.014mmo11mol%)，反式-12-二氨基环己烷(16mg，0.14mmol10mol%),l-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a42(482mg，1.35mmo11eq)和(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-l，3-嚙唑烷-2-酮a49(251mg1.35mmol，1eq)在二嚙烷(7ml)中的混悬'液放入在氩气环境中的密闭试管中并且在100C下加热2天。用乙酸乙酯稀释该混合物并且用1N氩氧化钠水溶液洗涤两次用乙酸乙酯萃取水相并且用硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩而得到615mg棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化该油(二氯甲烷/甲醇/氨94:6:0.6)而得到390mg(4R)-4-(吗啉H-基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}-13-"恶唑烷-2-酮13，为黄色油状物产率70%。LC-MS(MH+):416可以按照相同方法合成化合物12和15。实施例3.5-[(44-②氟哌啶-1-基)甲基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮9的合成。3.1(2S)-2-[(氯乙酰基)氨基]-3-羟基丙酸节酯a51的合成在O"C下将氯乙酰氯(2.9ml，36mmol1.7eq)滴加到碳酸钾(8.95g，65mmol3eq)和L-絲氨酸爷酯k酸盐a50(5g，21mmol1eq)在1:1四氩呋喃-水混合物(80ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。鼡乙酸乙酯萃取水相用硫酸镁干燥合并的有机相并且在真空中浓缩而得到5.59g(2S)-2-[(氯乙酰基)氨基]-3-羟基丙酸千酯a51，为白色固体产率98%。LC-MS(MH+):272/2743.25-氧代吗啉-3-甲酸丙-2-基酯a52的合成。将(2S)-2-[(氯乙酰基)氨基]-3-羟基丙酸节酯a51的溶液(30ml)滴加到叔丁醇钾(5.77g50mmol，2.5eq)在异丙醇(32ml)中的混悬液中将该混合物在室温下搅拌T小时，然後在01C下加入5N盐酸水溶液(17.4ml)并且在减压下除去醇加入水并且用乙酸乙酯萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相并且在真空中浓缩而得到3.33g橙色油状物用己烷溶解残余物并且加热。用移液管除去己烷并且在高度真空中干燥残余物而得到2.55g5-氧代吗啉-3-甲酸丙-2-基酯64a52为橙色油状物。产率68%LC-MS(MH+):188。3.35-(羟曱基)吗啉-3-酮a53的合成在0'C下用多个部分硼氢化钠(297mg，7.85mmol1.05eq)处理5-氧代吗啉-3-甲酸丙-2-基酯a52(1.4g，7.48mmol1eq)在乙醇(15ml)中的溶液。在添加结束时将该混合物在室溫下搅拌5小时并且加入氯化铵饱和溶液(439mg，8.22mmol1.1eq)。将该混合物搅拌30分钟过滤出沉淀并且在真空中浓缩滤液而得到1.36g5-(羟甲基)吗啉-3-酮a53为半固体。LC-MS(MH+):1323.4(5-氧代吗啉-3-基)甲基4-甲基苯磺酸a54的合成。在0'C下将对-甲苯磺酰氯(2.2g,11.52mmol1.54eq)加入到粗5-(羟曱基)吗啉-3-酮a53(1.36g，7.48mmol理论值leq)在吡啶(3ml)中的溶液中。加入二氯甲烷以便获得澄清溶液并且将该混合物在室温下搅拌过夜在减压下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷并且用1N盐酸水溶液洗涤两次用二氯甲烷萃取水楿并且用疏酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩而得到563mg棕色油状物。用二氯甲烷溶解该油并且加入己烷过滤沉淀并且干燥而得到300mg(5-氧代嗎啉-3-基)曱基4-曱基苯磺酸a54,为棕色固体。产率14%(2步内)LC-MS(MH+):286。3.55-[(44-二氟哌啶-1-基)甲基]吗啉-3-酮a55的合成。将碳酸钾(363mg2.62mmol，25eq)和4,4-二氟哌咬盐酸盐(247mg，1.58mmol1.5eq)加入到(5-氧代吗啉-3-基)曱基4-甲基苯磺酸a54(300mg，1.05mmol1eq)在乙腈(10ml)中的溶液中并且将该混合物在回流状态下加热过夜。过滤该混合物并且在真空中浓缩用二氯曱烷溶解残餘物，加热过滤并且在真空中浓缩而得到180mg5-[(4，4-二氟哌啶-l-基)甲基]吗啉-3-酮a55为棕色油状物。产率73%LC-MS(MH+):235。3.65-[(44-二氟哌啶-l-基)甲基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮9的合成。将辨酸钾(327mg1.54mino1，2eq)碘化亚铜(1mg，0.008mmo11mol%)，反式-1,2-二氨基环己烷(9mg0.08mmol,10mol%)，l-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a42(274mg0.77mmo1，1eq)和5-[(44-二氟哌啶-l-基)甲基]吗啉-3-酮a55(180mg，0.77mmo1,1eq)在②喁烷(4ml)中的混悬液放入在氩气环境中的密闭试管中并且在100C下加热2天。用乙酸乙酯稀释该混合物并且用1N氢氧化钠水溶液洗涂两次用乙酸乙酯萃取水相并且用硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩而得到412mg棕色油状物。通过硅胶色语法(二氯曱烷/曱醇/氨94:4:0.4然后95:5:0.5)且然后通过反相色譜法(乙腈/水/三氟乙酸5:95:0.l)纯化该油而得到140mg5-[(44-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮9,为三氟乙酸盐和无色漆状物。将该盐溶于0.5N氢氧化鈉水溶液并用二氯甲烷萃取3次用硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩而得到50mg5-[(4，4-二氟哌啶-l-基)曱基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮9為白色固体。产率14%LC-MS(MH+):464。实施例4.(4R)-4-(环己基甲基)-3-(4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-13-喁唑烷-2-酮14的合成。66将磷酸钾(753mg3.55画l，2eq),硪化亚铜(4mg0.018画l，1mol%)反式-1，2-二氨基環己烷(20mg0.18mmol，10mol%)l-[反式-3-(4-殃苯氧基)环丁基]哌啶a42(634mg，1.77mmo11eq)和(4R)-4-(环己基曱基)-l，3-嗜唑烷-2-酮a56(325mg1.77mmol，1eq)在二p恶烷(lQml)中的混悬液放入在氩气环境中的密闭试管中并且在110C下加热6天。用乙酸乙酯稀释该混合物并且用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次用乙酸乙酯萃取水相并且用硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩洏得到842mg棕色油状物。通过硅胶色语法(二氯甲烷/甲醇/氨94:6:0.6)纯化该油而得到180mg(4R)-4-(环己基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}-1,3-喁唑烷-2-酮14为橙色漆状物。产率29%LC-MS(MH+):413。实施例5.(5S)-5-(吗啉-l-基曱基)-l-(4-[(3-哌啶-l-基环丁基)硫基]苯基}吡咯烷-2-酮16的合成5.11-[反式-3-(三苯甲基硫烷基)环丁基]哌啶a57的合成。在氩气环境中用氢化钠(60%在矿物油中的分散液620mg,15.50mmol，1.2eq)处理三苯基曱石克醇(4.60g16.64mmol，1.3eq)在千NN-二曱基甲酰胺(20ml)中的溶液。15分钟后加入顺式-3-哌咬-l-基环丁基4-甲基苯磺酸酯a4(4.0g，12.93mmol1eq)在N，N-二曱基甲酰胺(15ml)中的溶液并且将该混合物在50'C下搅拌过夜加入水并且用二氯甲烷萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层并且在加压下浓缩通过硅胶銫谱法纯化残余物(二氯曱烷/甲醇/氨98.5:1.35:0.15)而得到4.25g1-[反式-3二(三苯曱基硫烷基)环丁基]哌咬a57，为棕色油状物产率79%。LC-MS(MH+):4145.2反式-3-[丁基(乙基)氨基]环丁烷硫醇a58的合荿。在5C下将三乙基曱硅烷(1.8ml，11.27mmol,1.1eq)和三氟乙酸(20ml269mmol，26eq)依次加入到l-[反式-3-(三苯甲基硫烷基)环丁基]哌啶a57(4.25g10.27mmo1,1eq)在二氯甲烷(20mi)中的溶液中。将该反应混合物在室溫下搅拌lh30,然后在减压下浓缩用乙酸乙酯稀释残余物，用10%碳酸氢钠水溶液洗涤并且用乙酸乙酯萃取三次用硫酸钠干燥有机层并且在减压丅浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(二氯甲烷/甲醇/氨97:2.7:0.3)而得到800mg反式-3-[丁基(乙基)氨基]环丁烷硫醇a58为橙色油状物。产率45%力纖(CDCl3)53.50(m，1H)3.09(quint，J-7.3Hz1H)，2.50(m1H)，2.24(m4H)，2.Q6(m2H),1.86(d,J-6.1Hz，2H),1.58(m,4H)1.45(m，2H)5.31-{反式-3-[(4-碘苯基)硫烷基]环丁基)哌啶a59的合成。在氩气环境中用氢化钠(60%在矿物油中的分散液200g，5.0mmol1.1eq)处理反式-3-[丁基(乙基)氨基]环丁烷硫醇a58(774mg，4.52mmol1eq)在干N，N-二甲基甲酰胺(14ml)中的溶液15分钟后，加入4-氟-1-碘苯(l.0ml8.67mmol，1.9eq)并且将该混合物在60C下搅拌3小时加入水并且用二氯甲烷萃取该混合物。用硫酸镁千燥有机层并且在加压下浓缩通过硅胶色谱法纯化粗产物(二氯曱烷/甲醇/氨98:2:0.2)而得到680mg1-{反式-3-[(4-碘苯基)硫烷基]环丁基)哌啶a59,为浅褐色固体。产率40%'HNMR(DMSO)57.63(d，J=8.4Hz2H),6.98(d，J=8,4Hz2H),3.83(m，1H)2.94(m,1H)，2.39(m,2H),2.17(m,4H),1.96(tn,2H)1.47(m,4H)，1.35(m2H)。5.4(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)-1-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)硫基]苯基}吡咯烷-2-酮16的合成将1-{反式-3-[(4-碘苯基)硫烷基]环丁基}哌啶a59(300mg，0.80mmolleq)，磷酸钾(761mg3.60mmo1，4.5eq)哆典化亚铜(29mg,0.15mmol，1.9mol%)反式-1，2-二氨基环己烷(20jiL0.17mmo1,2.1mol。/)和(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮a9(327mg,1.77mmol，2eq)在二嗜烷(15ml)中的混悬液放入在氩气环境中的密闭试管中并且在ioox:下加热过夜用二氯甲烷稀释该混合物，用1M氯氧化钠水溶液洗涤并且用二氯甲烷萃取两次用硫酸镁干燥有机层并且在真空中浓缩而得到600mg棕色油状粅。通过硅胶色i普法純化该油(二氯甲烷/曱醇96:4-94:6)而得到280mg(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)-1-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)硫基]苯基}吡咯烷-2-酮16为浅褐色固体。产率81%LC-MS(MH+):430。可以按照系統方法合成(5S)-5-[(44-二氟哌啶-l-基)甲基〗-1-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)硫基]苯基}吡咯烷-2-酮17。实施例6.(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-l-基环丁基)氧基]苯基}-13-噃唑烷-2-酮18的合成。
