NGS替代染色体芯片 用于临床拷贝数变异检测
日发表于杂志上的论文探讨了低覆盖度全基因组测序在临床细胞遗传学中的应用，该研究揭示了低覆盖度全基因组测序或将替代染色体芯片来寻找临床相关的拷贝数变异。
　　该研究由香港中文大学及南京医科大学附属南京妇幼保健院等机构合作完成，旨在探讨下一代测序能否替代染色体芯片来寻找临床相关的拷贝数变异。研究人员利用低覆盖度全基因组测序对570名患者进行全基因组拷贝数变异(&50kb)分析，并对这些样本进行染色体分析，根据美国大学医学遗传学和基因组学的指导方针对CNVs(拷贝数变异)进行分类。　　这些样本共分为四组： 198个怀孕早期流产的胎儿样本、37个死胎组织样本、149个其他产前样本及186个产后血液样本。利用下一代测序技术，研究人员成功获取96.3%(549)的样本信息图谱，除了诊断出109个样本为非整倍体之外，研究人员还检测到82个样本中的103个CNVs，包括74个拷贝数丢失，29个拷贝数增加。总的来说，这四组样本的诊断率分别为53.2%、14.7%、28.5%及30.1%。镶嵌性水平低达25%。　　此外，研究人员在549个成功测序的样本中随机挑选了25个样本进行染色体芯片分析，结果发现测序结果与芯片结果一致，令人意外的是，测序技术还捕获了芯片方法未检测到的32个不明变体。　　最后研究人员作出以下结论：染色体疾病或染色体微缺失综合征通常利用高分辨率的全基因组方法来诊断，然而我们的研究揭示了对于传统核型分析或染色体芯片分析无法诊断的产前或产后样本，NGS诊断具有很大的潜质。　　实例：采用低覆盖率全基因组测序技术精确诊断临床病例　　中南大学基础医学院及中南大学湘雅医学院的研究人员采用低覆盖全基因组测序对一例先天性心脏病(缺、室缺、右位主动脉弓等)胸腺缺如、低钙血症和难治性贫血新生儿进行精确的遗传学分析。临床上将该患者疑诊为DiGeorge综合症，在此基础上，研究人员利用常规染色体核型分析、荧光原位杂交检测以及低覆盖度全基因组测序技术对该患者进行精确的遗传学诊断，并对其父母进行验证。　　结果患儿核型为46,XX,del(22)(q11)?，荧光原位杂交检测结果为：46,XX,del(22)(q11).ish del(22)(TUPLE1-,ARSA+);低覆盖度全基因组测序分析显示22 q11.21区段缺失一个拷贝，大小为2.97Mbp，包含主要致病基因TBX1;Xp11.23区段缺失一个拷贝，大小为112Kbp。此两处缺失其父母双方均不存在,为新发突变。因此研究人员得出结论：采用低深度全基因组测序技术对患儿进行精确诊断，明确患儿病因，其DiGeorge表型与22q11.21微缺失基因型基本相符，Xp11.23微缺失为首次报道，为临床诊断、治疗及再生育时产前筛查提供确切依据。西安交通大学邓红文等发现10q26.3拷贝数变异参与肥胖的发病机制
作者：desperado-c
三个样本的关联结果 肥胖是一种由体重指数（BMI）确定的高度遗传的疾病，然而，肥胖遗传性的大部分仍不清楚。拷贝数变异（CNVs）可能在肥胖遗传缺失中发挥作用。为了探讨CNVs在肥胖发病机制中的作用，来自西安交通大学生命科学与技术学院的邓红文教授及其团队进行了一项研究（Copy number variation on chromosome 10q26.3 for obesity identified by a genome-wide study），该研究认为10q26.3CNVs在肥胖的发病机制中发挥重要作用。该研究结果发表在日的美国《临床内分泌代谢杂志》（Journal of clinical endocrinology and metabolism）上，该杂志的影响因子为5.967。 该研究在2215例无血缘关系的白种人受试者组成的样本中，进行肥胖表型的全基因组CNVs的分析，包括BMI和体脂含量。质量控制后，314个CNVs用于关联检验。为了确定有意义的CNVs，在三个独立样本中进行随访复制分析，包括1000例无血缘关系的白人受试者样本（OA样本）、8385例以家庭为单位的白人受试者样本（FHS样本）、1479例肥胖非洲裔美国人和1575例瘦的对照样本（AA样本）。 该研究结果表明，全基因组CNVs分析发现一个CNV位于10q26.3，甚至在多重检测校正后，10q26.3 CNV与BMI(P = 2.30 × 10(-4), β = 2.164)和体脂含量(P = 6.76 × 10(-5), β = 4.126)高度相关。在三个复制样本中10q26.3 CNV成功复制（OM样本：BMI P=0.0465，脂肪量P=0.0435；FHS样本：BMI P=0.0038；AA样本：肥胖P=0.0023）。 定量PCR证实了这个CNV覆盖了CYP2E1基因。CYP2E1编码的蛋白涉及胆固醇、类固醇和其他脂质的合成，可能对肥胖产生潜在的影响。 该研究结果暗示10q26.3 CNV在肥胖发病机制中起着重要的作用。
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无创产前致病性CNVs检测获新突破 可高效检测地贫
来源：中国经济网
　　中国经济网深圳7月9日讯（记者李小芳 杨阳腾、通讯员张钫 刘佳）中国经济网记者今日从深圳华大基因研究院获悉，中山大学附属第一医院、深圳华大基因研究院等单位联合开发了一种基于孕妇血浆DNA目标区域高深度测序，对可能携带致病性拷贝数变异（CNVs）的胎儿样本进行无创产前基因检测的方法。通过该方法，研究人员可以准确检测出胎儿是否患有地中海贫血（简称“地贫”）。最新研究成果已于6月28日在《公共科学图书馆》（PLoS One）杂志上发表。　　
　　对胎儿游离DNA进行大规模平行测序技术（MPS）衍生了一项新技术——无创产前检测（NIPT）。这一技术目前对于胎儿染色体非整倍体和单碱基变异的检测都已有成功的案例，但在胎儿致病性CNVs的检测方面鲜有报道。　　
　　据深圳华大基因研究院介绍，本研究以SEA缺失型地贫为例进行了方法学建立。研究小组共对5组患有SEA缺失型α-地中海贫血的夫妇样本（包括夫妇双方的全血和孕妇血浆）进行了基因组测序及分析。同时，以12例正常人样本数据为参照，并收集胎儿羊水样本进行了结果验证。研究结果与羊水检查结果及临床诊断结果完全一致，这证实新开发的无创产前致病性CNVs检测方法，可准确检测出胎儿是否患有α-地中海贫血。　　
　　地贫是全球高发性单基因遗传病，其中重型α-地贫患儿在胎儿时期或是出生不久后死亡，重型β-地贫出生后需定期输血和接受除铁剂治疗。中国长江以南为地贫高发区域，其中广东、广西、海南及云南四省的地贫发生率居全国之首，平均携带率高达10-20%，并以缺失型的α地贫最为多见，占70%以上。地贫患者会出现不同程度的贫血及脏器损伤，严重者在出生前死亡，目前尚无较好的治疗方式，需要进行大量输血维持或骨髓移植治疗，给社会和家庭造成沉重负担。　　
　　新开发的无创产前致病性CNVs检测方法，首次采用高通量捕获测序成功对常染色体隐性遗传病进行检测，不仅在无创产前单基因病检测方面实现了新突破，更使无创产前地中海贫血检测成为可能。相比于传统的筛查方法，该方法可以大大提高检测的安全性。如果大众都能在婚前、孕前和产前做好地贫基因检查的工作，将可以大幅度降低中、重型地贫发病率，以积极采取有效预防措施，让宝宝远离威胁。
（责任编辑：景远）
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【求助】拷贝数变异方面的问题
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这个帖子发布于7年零37天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
有做过基因拷贝数变异的高手看过来用比较基因组杂交技术（aCGH)筛选出基因，用real time PCR进行大样本验证这些基因。现在出现下面几个问题：1.拷贝数（CN）到底如何定义？因为看的文献定义的拷贝数不一样，这是我实验的最关键步骤，如果这不知道，根本没法做下去。2.如何将CN取整数?就是四舍五入就可以？3 因为是基因芯片，real time PCR是不是最好的验证CGH的方法，如果同样的标本，PCR验证的结果与CGH结果不符，我应该如何分析？是相信CGH还是PCR?
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还有一种比较经典的方法，可以用southern blot验证
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1、你要找一些单靠倍的基因作参照，然后再比较2、不要简单的四舍五入，如果是芯片数据要用芯片带的软件做分析不要单看数值3、real-time pcr是金标准
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基因拷贝数变异（copy number variations, CNVs）是指DNA片段大小范围从kb到Mb的亚微观突变，是最新最热的一种遗传标记物。研究表明“拷贝数变异”（CNVs）和“单核苷酸多态性”（SNPs）是人类表型变异的两个最重要潜在来源。厦门基科生物科技有限公司依托独特的技术优势为您提供经济、精确的CNV检测服务。
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1.拷贝数（CN）到底如何定义？因为看的文献定义的拷贝数不一样，这是我实验的最关键步骤，如果这不知道，根本没法做下去。你所说的文献定义的拷贝数不一样是不是指不同算法对拷贝数定义的差异？从芯片数据推算拷贝数基于不同的算法有很多种软件，但对拷贝数变异的定义都是一致的，同一套数据用不同的软件和策略进行分析，会得到不同的分析结果，需要再进行综合评估后进入下一步验证，这部分有很多文献可以参考，当然如果你只选择一种算法得出的结果，也被验证出来了，那也很好。2.如何将CN取整数?就是四舍五入就可以？一般是将目的基因与内参基因的比值取0.75-1.25之间为2拷贝，基本上也就是四舍五入了，但一些中间值最好再重复一下；还有一种方法就是如果是规模人群的验证，通常可以发现在某个数值区段会有明显的跳跃，例如1.01，1.03，1.05，1.27，1.29，1.30；在1.05和1.27之间有一个跳跃，可以作为拷贝数取整的依据。3 因为是基因芯片，real time PCR是不是最好的验证CGH的方法，如果同样的标本，PCR验证的结果与CGH结果不符，我应该如何分析？是相信CGH还是PCR? 如果在另一个独立人群的验证，结果不符是可能的，但首先应该在发现人群做抽样验证，如果符合率很低，那说明你的CGH数据有问题，可能是实验也可能是数据推算，对芯片产生的数据，质量控制是非常重要的。
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