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宫内节育器（IUD）副反应并发症及处理(转载)
&宫内节育器（IUD）副反应并发症及处理
北京协和医院 范光升
现行使用的避孕节育技术的特点有种类多，专业性很强，进展快，但还有不完美，其效果与使用相关，有副反应及并发症，适用指征也各有不同。
中国育龄人群的避孕方法， 2010 年做了一个统计，男性结扎占 5.19% ，女性结扎占近 1/3 ，宫内节育器占了大部分 53.5% ，皮下埋植占 0.29% ，口服剂注射避孕药占不到 1% 。
二、宫内节育器的作用机制
1. 无菌性的异物反应：宫内节育器具有子宫内膜无菌性异物反应。特点是白细胞的趋化作用。巨噬细胞和白细胞在子宫腔中可产生前列腺素，后者可引起输卵管和子宫运动的改变。子宫内膜中酶的变化可能为胚胎造成一个不利的发育环境。
2. 对生殖细胞的影响：宫颈中的铜离子有损伤上行精子的作用。铜宫内节育器使用者在性交后输卵管中发现精子数量很少，并发现的精子均有形态学损伤，主要表现为头、尾分离。铜宫内节育器在卵子到达子宫腔之前就发挥作用。子宫腔中有铜离子时雌激素和孕激素受体明显减少。同样，有人还发现使用含铜宫内节育器的妇女输卵管中激素受体也明显减少。
三、宫内节育器副反应及并发症
（一） IUD 使用失败
1. 节育器脱落
节育器脱落包括完全脱落、部分脱落、节育器下移。完全脱落是节育器已经排出体外。部分脱落是通过 B 超提示宫内节育器上缘距宫底外缘 2cm 以上。节育器下移是节育器的下缘达到了宫颈外口。
易于脱落的原因主要是以下几个方面： 1. 宫内节育器支撑力低、表面过于光滑； 2. 放置时未将节育器放至子宫底； 3. 子宫敏感、排异反应强； 4. 年轻、活动量大的妇女容易发生； 5. 宫颈口松弛有裂伤的妇女也容易发生。
根据世界卫生组织观察， MLCu375IUD 半脱落状态的研究资料显示，宫内节育器距宫底浆膜层 2.1 -2.2cm 时可暂不必取出。但是距宫底离大于 2.3cm 时建议取出，以防止带器妊娠发生。有放置宫内节育器脱落史的妇女，应该更换吉妮固定式宫内节育器。
宫腔深度（ cm ）
节育器种类
7.5 ～ 9.0
宫铜型节育器
TCu220 、 Tcu380
母体乐铜 375
短杆或标准型
VC 、 VCu200
为了防止宫内节育器脱落，要正确选择节育器型号。如上表所示，首先要探宫腔的深度，根据宫腔的深度选择节育器的种类。第一行宫铜型节育器，如宫腔内深度 5.5 厘米，可以选择 20 号豪， 6 厘米深的宫腔 22 号， 7 厘米深选择 22 或 24 号， 7.5 以上可以选择最大号
24 号。 TCu220 、 TCu380 可以有 28 号或 32 号，宫腔深度 6 厘米这两个型号都可以， 7 厘米以上选择 32 号。母体乐铜 375 有短杆型和标准型，宫腔深度 6 厘米以下选择短杆型， 7 厘米以上要考虑选择短杆型或标准型。活性环形，宫腔深度
5-6 厘米可以选择 20 号或 21 号，大于 7 厘米以上选择 21 或 22 号。活性γ型 5.5 厘米宫腔深度选择 24 号， 6 厘米选择 24 或 26 ， 7 厘米以上选择 26 ， 7.5 以上有最大号 28 号。 VC 、 VCu220 都在 6 厘米以下选择 24 号或 26 号， 7
厘米或 7 厘米以上选择 26 号或 28 号。总而言之要测量宫腔的深度，根据深度选择比较适宜的宫内节育器号码。
吉妮是固定式，可以避免远期脱落。有非常好的随意性，可随意弯曲，适合各种形态的宫腔。减少排异反应。
成功放置吉妮宫内节育器可以减少脱落。要求放置器与子宫底接触要紧密，而且放置器与子宫底肌层应垂直，必要时在术中考虑使用催产素。在人工流产以后即时放置吉妮环、哺乳期的妇女、多次流产史的子宫、盆腔检查时发现子宫体较软可以考虑使用催产素，使得放置时较容易。
2. 带器妊娠
带器妊娠节育器因素主要是宫内节育器下移，放置时间已超过使用年限或宫内节育器跟子宫不相适应。使用者因素包括是夫妻年龄较轻受孕机会多，性生活频率高，身体强壮，精子的活动力强，数量大。
带器妊娠流产、早产、死产的机会都高于正常妊娠，应该建议早期终止妊娠。带器妊娠的终止应该采取人工流产。药物流产子宫收缩时，有导致节育器嵌顿或节育器排不出来等危险。人工流产后应该取出宫内节育器，需要长期避孕，可以在取出以后再次放置。
（二） IUD 副反应
妇女平均月经血量根据世界卫生组织的资料是
31-39ml ，中国妇女是 47-59ml 。定义为经血量过多超过 80ml ，经期延长超过 7 天以上，月经期外出血量少为点滴出血，量多为不规则出血。
放置含铜的宫内节育器导致通常以、经期延长、点滴出血多见，没有周期性的改变；放置含铜宫内节育器 6-12 月内月经血量可以增加 40-50% ，通常在 2 年以后好转。经期延长或点滴出血也会持续 1 年以上时间；使用者通常半年左右的时间可以耐受。放置含有孕激素的宫内节育器，如曼月乐，会使月经量减少，但月经不规律、闭经很常见。
出血 原因并非单一因素，主要是 IUD
改变了宫腔内部的凝血机制： 1. 子宫内膜因机械性摩擦或压迫坏死使表面上皮发生溃疡引发出血；非溃疡区血管渗透性增加；内膜海
绵 层螺旋小动脉扩张，血管壁变性、缺陷、血管内皮损伤，红细胞从血管缺损处外溢； 2. 纤溶酶原激活剂水平增高和纤维蛋白溶解活性增强，致内膜止血作用不正常。 3. 宫内节育器 引起子宫内膜无菌性炎症或异物反应，可能使前列腺素产生增多，致血管扩张并抑制血小板；与 IUD 接触的子宫内膜中肥大细胞可释放血管扩张物质－组胺和抗凝血物质－肝素；Ⅷ因子普遍降低； 4. 其它 原因。
宫内节育器导致的预防，首先正确选择宫内节育器，根据宫腔大小及形态，选择合适的 IUD ；月经偏多者，可选择含吲哚美辛的 IUD ；严格掌握适应证和禁忌证。同时要把握放置技巧；术前做好咨询，说明 IUD 可能发生的不良反应，增加耐受性。
宫内节育器导致的治疗，对的处理原则包括：首先告知妇女，放器 IUD3-6 个月内出现的或月经延长的现象，一般并无危害，会随使用时间延长而减轻。如果并持续时间长，有可能导致贫血，要在除外的前提下，可以给予止血和抗炎药物治疗。对于持续出血、出现贫血症状或自身难以接受的妇女，应该取出 IUD ，并帮助选择其他避孕方法。可以通过提供补血药和鼓励食物补充铁来预防贫血。
对于经期延长和点滴出血主要是解决可接受性的问题：一定要告知妇女放器 3-6 个月点滴出血和少量出血是常见现象，本身无危害，可随使用时间延长而减轻，无需治疗。如果妇女希望或要求治疗，可给与抗炎、止血药物安慰治疗。值得注意的是，医务人员规范的咨询服务，可明显提高 IUD 的续用率。
月经过多的治疗，常于流血期给药或经前期预防用药，一般 3-5 天。经期延长，常于经前期预防用药。可用前列腺素合成酶抑制剂，如氟灭酸
200mg ，一天 4 次，连服 3-5 天，这个药现在基本上临床上没有，多使用消炎痛 25mg ，一天 4 次，连续服用
3-5 天。还有抗溶纤维蛋白的制剂，如止血环酸， 1g ，一天 3-4 次，连续用 3-5 天； 6- 氨基己酸， 3g ，一天 4 次，连续服用 3-5 天；血宁片， 2g ，一天 3 次，连续服用 5 天。还可放置含酶吲哚美辛的宫内节育器。
吉妮致美 IUD 没有支架，对子宫肌壁无刺激；将止血药物直接释放在子宫内环境中，明显改善放置含铜 IUD 初期月经增加症状。它含 28mg 吲哚美辛的缓释系统。每天释放 100 ± 30 μ g ，持续作用 280 天。
幻灯 21 是吉妮致美止血效果临床观察，横坐标是放置前至放置一年以后的比较，纵坐标是放置前后经血量比较。可以看到放置前的出血量和放置以后，吉妮致美几乎没有增加，但吉妮组稍有波动。
终止使用 IUD 的指征包括月经过多持续 6 个月以上，应用止血药物无效，临床有明显贫血症状。
病理性疼痛是由损伤和继发性感染引起。生理性疼痛是非宫内节育器并发症引起，取出后消失。
疼痛的分期包括早期疼痛、延迟疼痛、晚期疼痛。放器 10 天之内，多是生理性的为早期疼痛；疼痛持续 10 天以上，多为宫内节育器与宫腔不太配是延迟疼痛。晚期疼痛是放器 1 个月以上，多为病理性，需排除感染、宫内节育器嵌顿、下移等。
疼痛的治疗，可以口服抗前列腺素类药物，如甲灭酸、消炎痛，取出造成疼痛的宫内节育器，更换与宫腔匹配的节育器，比如放置无支架的吉妮系列宫内节育器，另外还要规范咨询服务。
3. 分泌物增多及过敏
分泌物增多通常为宫内节育器刺激内膜引起，不需要治疗。过敏是比较少数的，其中多数为出现皮疹、全身搔痒，个别有心慌、腹疼，也有速发性过敏反应的报道，应及时把宫内节育器取出。
（三）并发症
1. 子宫穿孔
子宫穿孔包括单纯性子宫穿孔，是损伤子宫；复杂性子宫穿孔，是不仅损伤子宫，同时损伤邻近脏器。
子宫穿孔原因主要是考虑到本身子宫存在高危因素，子宫过度前屈、后屈、瘢痕子宫、畸形子宫，哺乳期等。或者手术者技术不熟练，子宫位置大小未查清，操作过于鲁莽等。临床表现有疼痛、出血，手术者有落空感。
子宫穿孔治疗对单纯性子宫穿孔可保守治疗，给予宫缩剂、抗生素；对于复杂性穿孔，一旦诊断就要解决，一般用腹腔镜或手术开腹探查。
2. 宫内节育器异位
宫内节育器异位的定义是凡节育器部分或完全嵌入肌层，或异位到子宫外，称为宫内节育器异位。
宫内节育器异位的原因是（ 1 ）术时穿孔，将节育器放到子宫外；（ 2 ）节育器过大，压迫子宫使收缩加强；（ 3 ）节育器支架嵌入狭窄的子宫角或下段；（ 4 ）节育器游走；（ 5 ）畸形子宫使节育器变形，嵌入子宫。
宫内节育器异位诊断要点是 B 超检查宫腔内有无节育器，如 B 超判断宫腔内没有节育器，应该拍腹平片确认。
宫内节育器异位治疗无论有无症状，原则尽早取出。取出途径包括（ 1 ）经阴道取出：嵌入肌层浅取环钩钩出，或宫腔镜下取出。（ 2 ）腹腔镜下取出： IUD 异位到腹腔，估计无粘连或轻度粘连。（ 3 ）开腹探查： IUD 大部分或全部嵌入肌层，上述方法取出困难。如果穿入膀胱或肠管内，请泌尿科或外科协助处理。
子宫穿孔和宫内节器异位的预防包括（ 1 ）术前筛选：问清孕产史；通过辅助手段协助检查。（ 2 ）术中谨慎：严格按操作步骤施术；查清子宫位置、操作轻柔准确；手术感觉异常请教经验医生或应用辅助检查协助判断。（ 3 ）术后警惕：当妇女有不适感觉，不要轻易认为正常；当 B 超未发现 IUD 时，应该 X 线确认；当吉妮
S-S 距离小于 1.1 cm
时 , 及时取出！
吉妮系列产品放置后 B 超复查非常重要，要测量子宫浆膜层至第一个铜套上缘的距离，称为 S-S 距离。放置以后一定要 B 超测量一下， S-S 距离≤ 1.1cm ，务必取出。 S-S 距离在 1.1-1.4 cm 之间，每个月 B 超监测，持续 3 个月。 S-S 距离在 1.4-2.2cm 之间，为安全距离。
3. 术时出血
术时出血的原因有（ 1 ）组织损伤：多见 24 小时内，宫颈管损伤、子宫穿孔。（ 2 ）感染：多见放器后几天后再出血。多因局部内膜受压坏死、感染所致。
术时出血的诊断和治疗：（ 1 ）术后 24 小时出血超过 100ml 要止血及缩宫治疗。（ 2 ）内出血超过 100ml ，不可诊断刮宫，腹腔镜或开腹探查。（ 3 ）术后数天再出血超过 100ml 要止血抗感染治疗，无效时应取出 IUD ，同时行诊断刮宫，并缩宫止血。
4. 术后感染
手术后感染的原因包括：（ 1 ）原有生殖道感染，未治愈即放器；（ 2 ）手术消毒灭菌不严格；（ 3 ）穿孔或有其他脏器损伤；（ 4 ）人流不全，同时放环；（ 5 ）术后过早性生活或未能保持阴部清洁。
术后感染的临床表现包括：（ 1 ）术后疼痛，分泌物增加有异味，体温升高；（ 2 ）严重感染时，子宫增大、附件压痛，盆腔包块。（ 3 ）败血症时，全身中毒症状白细胞增高，中性分类比例高。
术后感染的诊断主要是术前没有感染，手术后一周内发生子宫内膜炎、子宫肌炎、附件炎、盆腔炎、腹膜炎或败血症。
术后感染的治疗（ 1 ）慢性炎症时，抗生素治疗；（ 2 ）严重感染时，根据分泌物培养及药敏，选择抗生素。（ 3 ）如需取环应在抗生素控制感染后。
5. 节育器变形和部分残留
宫内节育器的变形发生率较低，如“ O ”变成“ 8 ” 、“Δ”等不规则形态。与节育器的质量和放置操作有关，如 IUD 不适于宫腔形态时，也常发生 IUD 变形。发现上述情况，取出为宜。
宫内节育器的残留在取环困难时可能发生，可在宫腔镜下或 B 超引导下取出。如部分残留于肌壁内而无症状，可以不强求取出。
吉妮的取出，血管钳要夹住吉妮尾丝，稍用力向外牵拉。在子宫腔内旋转取环钩，将吉妮缠在钩上，向外牵拉。宫腔异物钳深入宫腔取出。取散，清点 6 枚铜套，如仅剩一个铜套，可宫腔镜下取出。
有尾丝是为便于取出、便于检查而设计。目前无证据表明 IUD 尾丝可导致宫腔感染，通过对放置 IUD 妇女的长期随访观察，未发现有 IUD 引起和加重宫颈糜烂的征象。
四、易发生副反应及并发症的节育器
（一）脱落率高的节育器
目前脱落率比较高的节育器在放器有研究显示， 3
个月末时 MLCuIUD375 ，如母体乐，下移占 30.7%
； 24 个月末时占 67.8% 。另外，有报告显示，六组 IUD 中，母体乐组脱落率最高，放置器无推杆，在退出放置器时，易使 IUD 下移，导致放置不到位。母体乐两侧臂过于柔软，在通过宫颈后难以回弹至原形状，且两臂支撑力差和易变形，是脱落下移的主要原因。
（二）疼痛发生率高的节育器
MCuIUD 腰腹痛症状发生率较高，尤以剖宫产致子宫狭长，子宫纵轴过度偏左或偏右发生率为高，其原因是 IUD 不能正确地伸展在宫腔底部最大横径上（两子宫角部），致使子宫收缩时刺激宫壁产生疼痛。 MCuIUD 在放置的过程中，如果后拉导管过急，会使 IUD 急速弹出张开，造成腹部不适或疼痛。
MCuIUD 对子宫腔较宽且多次置器失败者，是一种理想的选择，但对有剖宫产史或子宫纵轴过度倾斜者不宜选用。
MCuIUD 因为弓臂两端铜粒固压在左右两个宫角部，刺激子宫收缩，导致要腹痛多见，且疼痛程度较重，可能与其记忆合金材料的支架具有一定弹性张力，在人体温度范围内保持设计的固有形状，不易变形而持续刺激子宫收缩有关，引起明显腰腹痛，应引起研究者关注。
有观察表明放置爱母功能性宫内节育器 986 例，因疼痛立即取出者 6 例，占 0.61% 。经对典型 2
例分析提示，对于子宫极度前倾前屈或后倾后屈者，应作为 MCuIUD 的慎用者。
（三）异位后难以取出的节育器
有研究显示，腹腔镜下，看到爱母 IUD 一端包裹在乙状结肠浆膜下，一端于膀胱粘连后取出节育器。打开窥器，见爱母 IUD 环形底部倾斜于宫颈口，用取环钩牵拉阻力很大，受术者腹痛膀胱底部包裹，中间部分位于子宫浆膜肌层，分离严重，此时发现左侧宫颈管部位可见一端铜粒突出于浆膜层，用手术剪剪断环形部分，方夹出突出于浆膜层的断端铜粒。术中见爱母 IUD 异位到腹腔，一端铜粒嵌入乙状结肠，另一部分异位于子宫肌层，顺应取出困难，将支架剪断，分段取出。
终止使用节育器的原因主要是由于宫内节育器脱落、疼痛、出血。发生的原因主要是一般节育器与子宫内环境不相容。吉妮系列节育器能够弥补一般节育器的不足，减少副反应发生。
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另外一种常用的雌激素戊酸雌二醇，这种药物它就是一个属于什么，原料天然，但是它在天然原料的基础上是经过一些化学的过程的，所以它来源于大豆，它是一种戊酸雌二醇。
戊酸雌二醇是什么？到体内代谢以后就变为雌二醇
+ 戊酸，戊酸再进一步分解就是二氧化碳和水了。那雌二醇是我们人体内的天然雌激素，所以戊酸雌二醇可以说它是一个很天然的一个雌激素。
戊酸雌二醇它在工艺上做了一些改进，包括说给它进行了微粒化，就可以使它快速溶解。进行酯化处理以后，使得这个雌二醇可以吸收更好，也能更平稳的转化。
好，我们看一看我们也提到了好几种雌激素了，那这些雌激素的相对作用，就是说这个一片，就是经常大家会问到一片倍美力跟一片这个补佳乐，就是这个戊酸雌二醇怎么来比较？我们来看一看，我们比较雌激素它实际上有很多个就是说评价的工具。比方说我能够让子宫内膜增长的这个，让子宫内膜增长这样的一个功能，或者是对血清的 FSH 作用，或者对肝脏的 SHBG ，就是性激素结合球蛋白的作用，还有通过对血管的作用影响，有不同的评价标准。但是不管怎么说，我们就各个研究都会把它这些都做了一些研究，所以我们在这儿我们也列出来了。
我们可以看到，这个乙炔雌二醇，就是我们前面说的炔雌醇，就是常用于口服避孕药中的一个雌激素，可以看到无论是哪一种作用、哪一种评价指标，它都是非常的一个，就是什么，活性是非常非常高的。所以当我们给绝经后妇女补充 HRT 的时候，我们不要给她去吃口服避孕药，就是不是一个好的选择，因为那里边的雌激素太高了。我们常用的这里边就是这样的一个数字，可能大家会很难来记，但是我可以给大家这样的来说吧，因为倍美力它是一个最早出现的，啊，最早的用于市场的一个天然雌激素，也是应用最广泛的。
所以我们在激素补充治疗的这样的一个剂量上面，通常我们也是以倍美力的剂量来做参照的。一般把 0.625mg 的倍美力我们称为标准剂量，那一片 0.625mg 的倍美力要多少，就是说相当于补佳乐是多少？补佳乐，就是这个戊酸雌二醇是多少，是相当于 2mg 大概的一个换算关系。如果 0.3mg 的倍美力就相当于是 1mg 的补佳乐，当然这之间不是完全绝对的。
好，口服的说完了，接下来我们来说说经皮雌激素。我们回想一下，口服雌激素它有一个很重要的作用，就是说一个特定是什么？它经过肝脏的首过效应，但经皮雌激素它就因为是经皮吸收的，所以它避免了肝受过效应。所以它有一些特点是什么？生物利用度高，对肝胆的功能影响下，对代谢影响也小，不影响凝血功能，还具有一些其他特点。因此对于有肝功能异常、年龄偏大，担心有血栓形成的那些患者他是尤其适用。
我们具体看一看。经皮吸收的雌激素它的生物利用度是非常高的，因为它直接进入体循环，基本不备破坏，但是口服的雌激素它就不影响，它经过胃肠道吸收以后，进入肝脏它其实大部分是被分解破坏了，真正进入到体循环的非常少，所以它的生物利用度大概在 1% — 3% ，我们知道补佳乐的它的生物利用度大概就是在 3% 。也就是说你吃进去一毫米的补佳乐，吸收的才是 30 微克的补佳乐。微粉化的雌激素的生物利用度是更低。
经皮的吸收的雌激素它首先进入体循环，进入肝脏的比例比较小，所以它对肝胆的功能的影响也是比较小，而口服雌激素，它首先进入的是肝脏，所以它如果肝胆功能本身已经不好的情况下，它可能会加重肝脏的负担，从而影响肝功能。
经皮雌激素它对代谢的影响是比较小的，它会明显的降低甘油三酯，这是跟前面，我们说了跟口服雌激素这是一个特别不一样的一个特点，它会让甘油三酯降下来，它不影响血浆的总胆固醇低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，对糖代谢而言它可以提高胰岛素的敏感性，不改变血浆生长激素的浓度，总而言之是对糖代谢一个有利的影响。对血压它也是不改变肝脏对这个肾素血管紧张素醛固酮系统的作用，所以对脂代谢、糖代谢和血压来说都是应该比较好的一个影响，所以对于血脂异常，有糖尿病、高血压，而且需要应用雌激素的这些人来说经皮雌激素更合适。
经皮雌激素它还有一个很重要的特点，它不影响凝血功能，它可以降低静脉血栓和心血管事件的风险，与口服雌激素相比肾静脉血栓或者肺栓塞的发生风险基本上是可以忽略不计的。
另外一点，我们知道人体类雌二醇和雌酮是有一定的比例的，在不同的年龄段是不一样的，育龄期是以雌二醇为主的，雌二醇比雌酮大概是 2 ： 1 ，但绝经后就变成以雌酮为主了。而经皮雌激素，啊，我这样用了以后，进入体内以后它转化为这个雌二醇和雌酮的比例是什么呀？是 1 ： 1 的。
但口服，即使口服的是雌二醇，它经过肝脏首过效应这样转化以后，它在体内的雌二醇和雌酮的比例就变成了 1 ： 3 ，所以跟这个 2 ： 1 相比，可见这个经皮雌激素使用以后它这样的一个比例是更接近于什么？这个育龄期的这样的一个状态的，比口服的来说这个雌二醇和雌酮的这个比例是更接近天然的一个状态、自然的一个状态。
但不管怎么说，我们用到雌激素的时候我们还特别关注的一件事就是乳腺癌的风险，而且我们现在发现，用经皮的雌激素乳腺癌的发生风险也是很低的，可以说跟不用药是相仿的，它 OR 值才 1.08 ，是没有太大变化的。那说了这么多经皮雌激素咱们最常用的是什么？现在市面最常用的可以说就是松奇。
松奇它的有效成分是伴随和雌二醇，进入人体以后它就会分解为雌二醇和水，这个雌二醇就是人体内自然分泌的这个雌激素，它这个所以这样是一个纯天然的。松奇它是第一种每 7 天可以，就是 7 天使用一次的这个雌二醇皮贴，因为每周使用一次，所以它使用方便，减少了漏用的危险，因此病人的依从性也就增加了。松奇它还有一个特点，它采用了第三代的基质皮贴，叫 SIS 基质。咱们就不用管它了，但咱们应该知道，因为采用了这样的一个基质，这个活性物质的扩散更加规则，而且皮肤的耐受性也改善了，过敏就当然会减少。
我们这张图是松奇贴的一个示意图，它底下有一个防粘连层，当然我们把这个防粘连层，把它给病人用的时候把它去除，然后把它盖到病人身上。它这样的，它这个基质是一个热敏性的一个基质，所以我们要用的时候，我们都拿手什么，要给病人，教给病人要局部压迫什么，药品说明书上是写的半分钟，但是我们一般建议病人要压一分钟，这样会对，就是保证它不掉，不再掉下来。而且这样的一个基质对皮肤的刺激是比较小的，过敏也比较少。
它采用的是一个很特殊的一个给药系统，它贴用三个小时以后，血浆药物浓度就可以达到治疗水平，贴用 24 个小时可以达到血浆药物浓度的峰值，而且波动是比较小的。所以这样的一个药物可以达到一个比较稳定的血药浓度，所以它是有一定的优势的。好，讲到这儿，我们把口服雌激素、经皮雌激素都讲完了，接下来我们来看看，我们还有一种雌激素，我们叫什么？局部的雌激素，阴道用的雌激素。
因为全身给药的雌激素，就是我们不管口服和经皮，其实并不是所有人都适合应用的，有的时候我们倾向于使用局部雌激素，而且有的时候可能只有局部雌激素才是合适的。
对于那些有全身应用雌激素禁忌证的那些妇女或者是绝经晚期的妇女，可能局部雌激素会更为恰当。
应用经阴道的这样的一个雌激素用药它用量比较小，局部生效很快，主要用于以泌尿生殖道萎缩症状为主诉的那些妇女，她全身吸收率很低，对全身其他器官没有明显作用，而且按照国际绝经协会 2007 年的这个指南上推荐，它也说明小剂量的阴道雌激素可有效缓解泌尿生殖道萎缩症状，无需添加孕激素。
阴道用的雌激素实际上也是有挺多种的，刚刚前面我们已经介绍了，有倍美力的软膏，那我们下面再介绍一个雌三醇的软膏。雌三醇我们现在知道了是雌二醇和雌酮的代谢产物，它本身活性是比较低的，但它除了活性比较低以外，它还有一个很重要的特性，它对泌尿生殖道组织它是有特殊的亲和性的。雌二醇和雌酮它对子宫内膜和阴道雌激素的这个受体是具有一样的亲和力，但雌三醇它则不同，它对泌尿生殖道的这个组织是具有特殊作用，它可以选择性的和阴道雌激素受体结合，但是对子宫内膜受体会几乎不结合，所以这样它就不引起子宫内膜增
那么没有子宫内膜的增殖它就不用添加孕激素，就不会有撤退性出血。
那雌三醇这样的一个阴道软膏它经过阴道黏膜，经过，在阴道局部应用以后经过淋巴系统和血液系统可以这样子吸收进去，它没有肝脏的首过效应，所以它也可以有，起到很好的一个作用，啊，它可以很好的缓解阴道局部的症状，包括泌尿系，就是生殖道的症状，阴道的萎缩、肝痛这些，还可以很好的缓解一些泌尿系的症状，尤其对反复的那种泌尿系感染症状是非常好，这种症状的缓解是非常好的。
接下来我们再看看一种很特殊的雌激素，叫普罗雌烯，它的商品名叫什么？叫更宝芬。因为这个我没有办法不说它的商品名，因为它还有一种里边加了抗生素，也不叫抗生素，就是加了其他成份的，一个叫可宝净的一个药物，但是它本身，就普罗雌烯它也是有单剂的，单剂的这样的用药，普罗雌烯它是雌二醇的二醚类的氧化物，它有独特的分子结构，它有两个功能，两个种功能被 2 个醇基就给封闭了，因为它的这样的一个结构使得它不能通过阴道上皮。
我们看看这个阴道上皮的一个模式图。其他的这些雌激素它都是可以通过这个基底膜的入血的，但普罗雌烯它是不能通过这个基底膜的，所以决定了它是一个严格局部作用的雌激素。
它们作为一个，就是说怎么来解释这件事？所以这是他们，从他们厂家得到的一个资料、一个图，它的结实就是说，因为这个电凝负荷的关系，其他的雌激素它是有极性的，所以它是能够透过基底膜。而普罗雌烯它的电荷分布决定了它没有极性，所以它透不过这个基底膜。
所以决定了普罗雌烯是唯一一个严格局部作用的雌激素，当然在某些情况下，尤其是那些病人具有全身应用雌激素的那种禁忌证的情况下，我们希望得到这个严格局部的作用的时候，普罗雌烯就是一个特别好的选择。
好，讲了雌激素作用，接下来我们就要开始讲孕激素了。雌激素、孕激素可以说是女性体内的两个非常重要的激素。有的时候我就想，这个雌激素和孕激素就是属于，在女性体内因为可以把它视作是一个阴阳平衡，有了雌激素还不够，还必须要有孕激素。在激素补充治疗的时候，我们使用孕激素的理由是什么？其实很简单，就是为了对抗雌激素，保护子宫内膜，所以当你如果要用周期性，就是要达到保护内膜的一个作用，如果是周期性添加这个孕激素，一定要记得一定要添加足够长时间，每个月要加到 10 — 14 天。那还可以选择持续给药的一个方式。
那什么样的孕激素是理想的孕激素？那我们说了孕激素，我们最主要的目的是为了保护内膜，所以理想孕激素一定要有什么？保护内膜的作用，而且它应该不影响雌激素的作用。还没有其他的不良作用，最好它还有其他的益处。
好，我们常用的孕激素我们可以把它分为天然的和合成的。天然的孕激素我们就叫黄体酮，然后合成的有很多很多种，我们看看有哪些。这些有 19- 去基睾酮类的，有 17 α -
羟孕酮类的，还有 19- 去甲基（对不起，我刚才口误了）。有
19- 去甲基孕酮类的，有 17 α - 羟孕酮类的，还有来源于 19- 去甲基睾酮类的。用于 HRT 的，最常见的是这个后两种， 19- 去甲基孕酮这一类，主要用于哪儿，用于口服避孕药的。所以我们来看一看不同类的孕激素它有什么那个特点？
好，天然孕酮还有增加免疫作用，当然所有的孕激素都能让内膜转化，但天然孕酮，什么？能够抗雌激素、抗促性腺激素，没有雌激素让它作用，也没有雄激素作用，但是还有一个微弱的抗雄的作用。但是它有糖皮质激素样的作用，有抗盐皮质激素的作用
。那 17 羟孕酮这一类的药物，它特点是什么？它没有雄激素作用，甚至还有一些具有抗雄激素的作用，尤其抗雄的作用的最强的环丙孕酮，大家非常熟悉的。
另外一大类的合成孕激素就是 19- 去甲睾酮类的，这一类的孕酮它因为来源于睾酮这个共同的母核，我们知道，就是说有一句老百姓常说的话
“ 龙生龙凤生凤 ” ，是吧？所以它一定能找到它跟它的这个来源的这个物质一个共同的特性，所以它多少都会有一些雄激素样的活性，比方说炔诺酮、去氧炔诺酮、左炔诺孕酮这些，尤其是左炔诺孕酮，我们知道它的雄激素活性还是比较高的。
不同孕激素我们进行一下比较，就是说这样的天然的孕酮它当然很好，它没有雄激素样的作用，但是它的很大的一个特点首过效应很大。因为不是工艺的原因，它这个药物的特点，这个分子结构的特点它很难做成口服的，所以它做成了口服以后，就注定了它的生物利用度就特别的低，那它的需要用的剂量就很大，那这样病人就会很难受，比方说我们熟悉的微粒化孕酮，它需要一天用到 100 — 200 毫克。
而 17 羟孕酮的衍生物它的优点是雄激素作用弱，但是它与孕激素受体的亲和力低，它的活性是比较低的，所以需要的剂量比较大。 19 去甲睾酮的衍生物它的特点是什么？受体亲和力很强，剂量很小，左炔诺孕酮非常高效。但是它也具有很不好的影响，很不好的一个特点，它能够和雄激素受体结合，发挥雄激素的作用，那这样会影响脂代谢。正是因为这样的一个特点，所以我们就开始不停的研发了，就开始要寻找新型孕激素。
这样就产生了两种新型孕激素，哪两种？第一个就是地屈孕酮，一个是屈螺酮，地屈孕酮是逆转孕酮，屈螺酮是 17 α 螺甾内酯。好，我们不看这个，我们下面来看看逆转孕酮。
它是从山药或者大豆中提取的薯蓣皂甙元，然后经过一种特殊的紫外光照射，经过逆转以后，这个技术到现在还是这家公司的专利，然后经过很长的时间才能转化为地屈孕酮。地屈孕酮它口服就可以生效了，吸收很好，甾体的负荷也小，代谢产物也保持孕激素效应。
我们看看黄体酮和达芙通的这个化学结构有什么不同。左边这张图是天然的黄体酮，右边这张图是地屈孕酮。我们可以看到，这两个分子结构是非常非常的相似，是吧？达芙通的这个分子，我们这个整个的这个母核大家都非常熟悉了，这是什么环五烷多氢酚的结构，在这个母核上，它的就是说每一个炭原子是有一些特定的标号的。所以我们看一看，从这个地屈孕酮它的特点是在这个六位炭和七位炭上多了一个双键，而且它的这个 9 号和 10 号上的这个氢键和甲基和天然孕酮这个位置正好是反的，这样就导致了达芙通的结构上有个弯曲的构象。
这样的一个构象就决定了这个达芙通它就是一个高选择性的孕激素，口服就可以生效，吸收也很好，它没有，它高选择性跟孕激素受体结合，所以它没有雄激素、雌激素或者肾上腺皮质激素的那些的作用，所以它可以认为它是一个非常中性的孕激素，它只和孕激素受体结合，是单纯的孕激素效应。所以它具有很好的调经效果，不影响排卵，也不会导致嗜睡这些不良作用。
它所有的代谢产物都会保持稳定的孕激素效应，它的代谢产物没有芳香化、没有雌激素作用，没有 17 α 羟化，所以也没有雄激素的作用。代谢过程也很完全，地屈孕酮及其代谢产物都是经过尿液排出的。
所以它不良反应这也是比较少的，它不改变体重，不影响糖耐量，不影响血压、血脂。而且也不会显著影响凝血功能和肝功能，所以它是一个非常有优势的一个孕激素，它是一个中性的孕激素。
好，接下来我们再看看刚才我们提到的另外一种新型的孕激素，炔诺酮。为什么要考虑到炔诺酮？是因为我们先从绝经本身讲起，这个绝经，绝经它会激活这个什么， RAAS 系统，这样的一个 RAAS 系统，什么叫 RAAS 系统？肾素血管紧张素醛固酮系统，不管是天然的还是口服给药的雌激素，它都会什么？通过肝脏促进血管紧张素源的生成，然后结果激活这个 RAAS 系统。所以激活这个 RAAS 系统以后，最后它的就是说效应是醛固酮增加。那醛固酮增加以后，就会引起一个水钠潴留的效应，所以单一给雌激素它对这样的一个效果是什么？促进水钠潴留。好，天然的雌激素，这个水钠潴留以后就会什么？有一系列的一个症状了，水肿、腹胀、体重增加，但是同时它更重要的一个影响就是增加血容量，升高血压。
那屈螺酮它是一个独特的抗盐皮质激素，它是一个来源于一个，就是它跟其他的孕激素的结构可以说是非常不一样的。
刚才我们说了这个雌激素补充以后会使得这个肾素血管紧张素醛固酮系统被激活，醛固酮分泌增加，引起水钠潴留。那天然孕酮它是会减少的，是会阻断的，啊，阻断这个水钠潴留，但是合成的这些孕激素作用就不一样了，它会进一步加重这个水钠潴留。好，但是我们，这样我们新合成的这种特殊的孕激素屈螺酮它又是不一样的。它还以，它跟天然孕酮是一样的，它可以阻断这个，拮抗这个 RAAS 系统，减少水钠潴留，所以因此就会什么？不升高血压，减轻了这些，就不会有这些水钠潴留的一些相关的症状。
所以屈螺酮它因为这个，它跟天然孕酮一样，具有这个抗醛固酮的活性，其他的孕激素是不具有这样的作用的。
好！最后我们来看一看一个非常特殊的药物，我们叫替勃龙，它是雌激素、孕激素、雄激素吗？它是这样的一个混合物吗？混在一起的吗？不是。它是什么？它是一个单一的化合物，它的代谢产物同时具有雌激素、孕激素和雄激素的活性，它不是三种激素的复合制剂。我希望大家听完我今天的讲课以后，至少要牢记这一点，替勃龙是一个单一的化合物，去甲基乙炔诺酮。
下面我们来看一看替勃龙的结构，替勃龙的结构它在这个 7 位上有一个甲基，在 5 位和 10
位上有一个双键，在 3 位上有一个酮基，它在人体内代谢以后就在，有三种代谢产物，一种代谢产物是 3 α 和，就是在 3 位的这个酮基被羟基代替，有可以 α 位的，也可以
β 位的，就是一个在这个环上边，一个在环下边。
所以在 3 位的这个酮基被羟基代替以后就会什么？它就可以和雌激素受体结合了，所以它就可以发挥雌激素的活性。它另外一种代谢产物，我们叫
Δ 4 的异构体，它是什么？ 5 位和 10 位的这个烯键转了，异位到了 4 位和 5 位之间了，所以这样的，这样的一个转变，就是 4 位和 5 位之间有了这样一个习见烯键，这样就使得它这样的一个代谢产物它就只能和孕激素受体结合了，发挥孕激素的活性。
好，我们看一看它在这几种代谢产物的组织分布是什么样的？我们看到 3 α 和 3 β 这个羟基替勃龙什么？它是可以和雌激素受体结合的，它分布在脑、阴道和骨骼，而这些地方正是我们希望雌激素起作用的这样的一个地方，对吧？
但是这些地方它只和雌激素受体结合，不和这些部位的孕激素和雄激素结合，但是在子宫内膜上，好，我们看，子宫内膜上只有
Δ 4 异构体的这个代谢产物可以作用，它可以和子宫内膜上面的孕激素和雄激素受体结合，但不能和它上面的子宫内膜的雌激素受体结合，所以它就不会刺激子宫内膜。
另外它的代谢产物在乳腺里边，因为它可以在磺基转移酶的作用下结合一个硫酸根，就生成了硫酸盐的这样一个形式。这样一个硫酸盐形式的这样的一个代谢产物它没有生物活性。所以它就这样是什么？就不能在乳房上有活性作用，就减少了乳腺疼痛这样的一个产生，也不会增加乳腺的密度，所以它是一个选择性的雌激素受体调节剂。
替勃龙是具有非常特殊的一面，就是刚才强调了它有选择性作用，而且它这个选择性作用它还兼有雌激素、孕激素和雄激素的活性。它耐受性良好，它一般来说不会刺激子宫内膜增生，所以阴道出血的发生率低。而不刺激绝经后女性的这个乳腺增生的减少乳腺胀痛，对于一个健康的绝经后妇女来说，她使用以后乳腺癌发病率是减少的，尤其更低于这个传统的 HRT ，就是雌 + 孕的这样的一个治疗方式。它对绝经女性的学心血管多数参数还是都是有益的。
它疗效还是比较全面，可以全面有效的改善各种绝经的症状，更为突出的是它对情绪是比较好的改善，而且提高性欲方面也是比较独特的。但是治疗起来它又比较简单，因为它就一个药，然后对中国妇女来说，我们绝大多数人吃半片就可以了，一天半片。
好，我们这样就把所有的常用的这些药物就简单的介绍了一下，因为药物实在是太多了，我们都只能是浅尝辄止，就不能给它展开来说。那在激素补充治疗里边大家我们都知道，这个孕激素，这个乳腺癌实际上是我们一个特别关注的一个要点，大家一直在进行了很多的一个，一直在进行这样的一个研究。而且我们现在发现，我们就各种的药物我们就它做了，不管你做临床研究还是实验室的研究数据是很多很多，所以我们现在来看一看不同孕激素对乳腺癌细胞系的不同的影响。
我们可以看到，这个柱子越高，就说明什么？促进了更多的凋亡，细胞更多的凋亡。就不促进乳腺癌细胞增长，所以我们看到以雌二醇 + 黄体酮作为一，那雌二醇 + 地屈孕酮 + 替勃龙是什么？更加地促进了是乳腺癌细胞往凋亡的方向走。而雌二醇 + 其他的合成孕激素，则促进了细胞更多的增殖，这是一个实验室的研究。那实际，那临床情况是什么？
结果我们看到，这结果是非常的一致的。那么天然孕酮和地屈孕酮，从观察性研究，尤其是法国的 13N 研究，提示它应该是不增加乳腺癌的发生。替勃龙是对已经患有乳腺癌的人它认为确实是增加乳腺癌的复发，但是对没有乳腺癌的这些人，健康的绝经后妇女来说，它是减少了新发乳腺癌。减少剂量当然可以减少乳腺的刺激。
刚才我们说了炔诺酮对血压方面有很好的影响，但是它对乳腺癌方面是什么样的一个作用？结果发现炔诺酮它在动物试验中具有乳腺刺激和内膜保护剂量最大分离度的孕激素，也就是说它只要很小的剂量就可以保护了子宫内膜，而且要刺激乳腺要很大的剂量，所以在我们只需要保护子宫内膜的时候对乳腺是不具有刺激作用的，而且它是还具有其他额外益处的一个孕激素。
好，接下来我们讲讲 HT 方案的选择。那么 HT 的方案有这么这么多，好乱啊，其实不乱，我们一项一项的看。这张图上我们黄色代表孕激素，红色代表雌激素。我们有单用孕激素的方案，单用雌激素的方案，还有雌孕激素周期续贯，还有雌孕激素连续联合的方案，下面我们就来看看各自的适应证。
一般时候要单用孕激素，单用孕激素，其实很简单，就是用于调整围绝经期早期卵巢衰退过程中出现的月经问题。就是月经乱的时候我们需要单用孕激素，什么时候单用雌激素？
也很简单，就是那些没有子宫的人，她不需要保护内膜了，那我就单用雌激素就可以了，单用雌激素的剂量，一般来说补佳乐 1 — 2 片，那个结合雌激素也是
0.3 — 0.625mg/d 都可以选择个体化的，我们可以个体化的来给病人选择。一般来说单用雌激素我们多数采用连续的应用方法。
雌孕激素周期治疗，什么叫周期？就是说有时候用，有时候不用，这种方法适用于比较年轻的那些病人，她有子宫，她还希望来月经，但是她又有了雌激素缺乏的这些症状或者这些问题，那我们可以用这种周期治疗我们可以自己来给它配伍，当然也有现成的复方制剂。
这个复方制剂我们比较熟悉的有克龄蒙、有芬吗通，克龄蒙里边含有的是戊酸雌二醇 + 醋酸环丙孕酮。芬吗通里边含的是 17 β 雌二醇，后半部分含的是地屈孕酮。我们也可以自己配伍，就是说雌激素，前面用雌激素，前面单用雌激素，然后后边的 10 — 14 天把这个孕激素加上就可以了，具体的剂量我想我就没有必要再具体的念了，大家可以看这个 PPT 。
对于已经年级比较大的那些绝经后妇女，她也不想来月经，但她也有子宫，还有症状，需要补雌激素，那这时候我们选择的方案，我们就可以选择雌孕激素的连续治疗了。
我们可以给她采用哪些方案？就是雌激素我们可以选补佳乐、结合雌激素，当然也可以选用经皮的。那孕激素我们建议，如果有条件的还是选用一些比较天然的这项的一些或者是接近的天然的这样的新型的孕激素。比方说地屈孕酮或者微粒化的黄体酮。当然没有条件加上安宫黄体酮也可以。
但是市面上我们还有复方制剂，复方制剂有安今易、有倍美罗，安今易里边，一片安今易里边含量的是 1mg 的补佳乐和 2mg 和屈螺酮。倍美罗里边，每片含的是 0.3mg 的倍美力和 1.5mg 的安宫黄体酮，应该说这两种方案都是小剂量的一个方案。
对绝经后妇女来说，我们也可以选择替勃龙，其实替勃龙我们不应该放在这个连续联合用药方案里边，因为我们知道了它是单一的药物，但是我实在也不知道把它往哪儿放，所以就暂且搁在这儿。
好，我们药物讲完了，有这么多的药物我们怎么来选择？其实我觉得在这个选择药物的时候，可以说非常多的讲究，也是特别考验我们大夫的，我们应该给病人进行个体化的选择，这个个体化主要一个是考虑患者的个体的这种危险谱，然后这样我再去结合不同药物的特点来给她选择最恰当的方案。
比方说我在图中，在这个片子里边我现在列出了四大类的这样的四种情况，大家来看看，我们分别给她选择什么样的方案？
对第一类的病人，她有轻中度的肝胆问题，有血栓形成的一个高危因素，她血脂异常，特别是甘油三酯高，有糖尿病和高血压，这样的病人你会给她选择什么样的药物？对，我会给她选择经皮雌激素。对一个有临界高血压的人，我可能更倾向于选择含屈螺酮的方案。因为血脂高，尤其是甘油三酯高的这些人，乳腺疼痛这个比较明显，性功能障碍、情绪异常比较突出的人，我会更愿意给她选择替勃龙。另一个病人她年纪比较大了，只是阴道局部干涩，那我可能更愿意选择局部的雌激素。
好，这课的内容应该是说还是非常的多，也非常的实用，但是我们的时间有限，只给了我这么多的时间，我只能给大家讲了这么多，好，希望以后有机会再给大家进一步的针对每一类的药物我们去详细的再去给它去做说明。
好，我的讲课就到这里，谢谢
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