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有关脑膜癌病被误诊为脑膜炎的原因分析和预防对策
第四军医大学西京医院神经内科脑脊液细胞学研究（检查）室& & & & & & & & & & & & & & & & 粟秀初&&& 教授（710032 西安市）& & 脑膜炎(meninigitis)，是指由细菌、病毒、真菌或寄生虫等多种致病菌入侵人体引发脑膜的一种炎性疾病。脑膜癌病(meningeal carcinomatosis)是指由、胃癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、宫颈癌或黑色素瘤等多种癌瘤细胞入侵人体脑膜所致的一种恶性癌性疾病。两者都可损伤脑膜而引起头痛、恶心、呕吐等颅内压增高症状、颈项强直和克匿格征阳性等脑膜刺激征，以及脑脊液白细胞计数增多、压力升高和糖含量降低，常易将脑膜癌病误诊为脑膜炎，由于其预后好坏相差甚远而易引发医患纠纷。再因近年来的多种主客观原因，人群癌瘤和脑膜癌病的总体发病率确有明显上升，应引起临床医生们的注意和重视。现通过我们收治的一例黑色素瘤性脑膜癌病例较长时间地被外院误诊的过程，探讨其误诊原因和预防对策。& & 病例介绍 && & 李X，男，19岁。因头痛、恶心、呕吐50余天，于日急诊转入我科（住院号６４８８３９）。& & 病人自述于入院前50余天，无明显原因和诱因突感左下肢轻度乏力，一周后出现双侧额顶和后颈部的持续性疼痛，伴恶心、呕吐（吐后病情暂时减轻）、视物成双和视力摸糊。曾先后相继入住当地三个不同级别的医院，经血尿便三大常规以及脑ＭＲＩ平扫和增强检查均无异常。三个医院的脑脊液常规检查均显示外观清亮，压力４００～７６０mmH2Ｏ；白细胞计数（６～８）X106／L，多核和单核白细胞的传统分类检查正常，最后一个医院的玻片离心沉淀法脑脊液细胞学检查发现激活的单核细胞增多和一些“不认识”的异型巨大白细胞；生化检查蛋白含量升高、糖含量降低。因呕吐、头痛日益加重和诊断未明而急诊转入我院。既往史无特殊。& & 入院时的一般查体：在躯干、四肢和臀部可见与生俱来和大小不一的多发性点、片状深黑色素痣，最大者为６Ｘ８cm2，部分黑痣略有高起，表面长有稀疏黑毛，但无溃烂和溢液。体温３８℃（由轻度所致）。颈有明显抵抗、屈颈受限和双侧克里格征强阳性。双侧眼底视神经乳头水肿，静脉怒张。& & 次辰于药物脱水治疗后进行腰穿，脑脊液外观清亮，压力高达８００mmH2Ｏ，白细胞计数７X106／L，，玻片离心沉淀法脑脊液细胞学检查：淋巴细胞占３４.0％，单核细胞占60.5％，黑色素瘤细胞占５.５％（见图1，检查号０７-００２８）；生化检查同外院。腰部黑痣后经活检病理证实为间皮黑色素细胞瘤。最后确诊为黑色素瘤脑膜癌病。经侧脑室穿刺和脑脊液体外持续引流术以及抗生素（）治疗，病情稍有改善，并建议放射和抗肿瘤药物治疗。家人考虑病人的预后不佳，于一周后自动出院。& & & & & & & &&& & 图1：4个黑色素瘤细胞：瘤细胞丛集和胞膜不清，胞体、胞核明显增大，核仁增多增大， 胞体内可见较多的点、片状黑色素颗粒（箭头所指），整个瘤细胞染色偏蓝偏深（MGG染色×1000)。&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&讨&& 论& & 一、脑膜癌病与脑膜炎的鉴别诊断& & 除注重病前有无感染、癌病史，体内有无现存慢性感染、癌病病灶，以及发病缓急和病初有无发烧史等可助鉴别外，玻片离心沉淀法脑脊液细胞学检查值得推荐。如经临床确诊的我室1~2010年）各类脑部感染人的首检符合率高达79.00%，经临床确诊的我室34例 （1999年4月至2006年2月）各类脑膜癌病病人的首检阳性率高达94&（32例），提示脑脊液细胞学检查对二者的鉴别具有极高和其他检查无法替代的临诊价值。现分别介绍如下：& & 众所周知，正常健康人脑脊液中的白细胞计数为（0～5）×106/L（0～5/mm3），主要为淋巴细胞和单核细胞，二者的正常比值为30～40∶70～60。当脑膜遭受不同致病菌或癌细胞侵袭，其抗原性可引起下述不同的脑脊液细胞学异常（玻片离心沉淀法脑脊液细胞学检查）。 && & 1 化脓性脑膜炎& 以嗜中性粒细胞计数增多和比值增高为主，可占白细胞总数的90%或更高，重症病人或可查见脓细胞和相应的致病菌等特征性细胞学异常。（图2）& & & & & & & &&& & 图2 化脓性脑膜炎：可见嗜中性粒细胞增多（长箭头所指）和胞体内外的致病菌(短箭头所指)(MGG染色 ×1000)& & 2& 病毒性脑膜炎& 以淋巴细胞和激活淋巴细胞计数增多和比值增高为主，或可于胞质内发现包涵体等特征性细胞学异常。（图3）& & & & & & & &&& & 图3病毒性脑膜炎：可见淋巴细胞（长箭头所指）和激活淋巴细胞（短箭头所指)增多(MGG染色×1000)& & 3 结核性脑膜炎& 以嗜中性粒细胞、激活淋巴细胞和浆细胞共存为主的混合性细胞学反应为主的特征性细胞学异常。（图4）需要时还可行抗酸杆菌检查，协助病因确定。& & & & & & & &&& & &图4& 结核性脑膜炎：可见嗜中性粒细胞、浆细胞（箭头所指）和淋巴细胞三类炎性细胞的增加和共存(MGG染色 ×1000)& && & 4 霉菌性脑膜炎& 以嗜中性粒细胞计数增多和比值增高为主的特征性细胞学异常，并可常见相应霉菌等致病菌的生长。（图5）& & & & & & & &&&&& &图5 霉菌性脑膜炎： 可见成堆的新型隐球菌（长箭头所指）和芽孢生成（短箭头所指）（MGG染色 ×1000) &&&&&&&&& & 5 寄生虫性脑膜炎 &以嗜酸性粒细胞计数增多和比值增高为主的特征性细胞学异常（图6），或可查得相应的寄生虫（图7）& & & & & & & &&& & 图6& 寄生虫性脑膜炎：可见嗜酸性粒细胞（箭头所指）增多(MGG染色 ×1000)& & & & & & & &&& &图7 寄生虫性脑膜炎： 可见大量呈香蕉形状的弓形虫滋养体（箭头所指）(MGG染色 ×1000 )& &6、脑膜癌病& &以数量不等、胞体增大和核仁增多增大的瘤细胞的特征性细胞学异常。（图8）& & & & & & & &&& & 图8 &脑膜癌病& 可见两个巨大的癌细胞（箭头所指，性质待定），且显示有丝分裂活跃(MGG染色 ×1000 )。& &二、误诊原因的分析& && & 1、受无症状性癌症的误导& 对无癌症临床自觉症状，或既往虽患过癌症但疗效甚好且存活期已较长，查体又无现行癌症迹象的来诊病人，易被临床医生对脑膜癌病的忽视而误诊为临床常见的脑膜炎。 如上述病例的皮肤黑色素瘤虽久已存在，然因无明显的恶性肿瘤病损不适和临床医生查体不细而被误诊，即为明证。& & 2、受传统脑脊液检查的误导& 由于传统的脑脊液常规检查，存在不能将细胞收集在玻片上进行染色，应用放大倍数较高的光学或电视显微镜下进行细胞形态学辨认的致命性技术缺陷，常将癌瘤细胞误认为炎性细胞，误导脑脊液炎性白细胞计数的增高；再加肿瘤细胞在其生长和代谢过程中也可消耗部分糖分，传递脑脊液糖含量检查降低的炎性疾病的错误信息，而导致误诊 。& & 3、受影象学检查的误导& CT和MRI检查对脑瘤的诊断确具有很大的诊断价值，但由于人们的期望值过高，以为一经此类高新检查即可敲定脑部肿瘤的有无（特别常见于专科经验不够的中、基层医生）。殊不知脑膜癌病的CT和MRI平扫检查常无异常所见，增强扫描也仅偶有脑膜增强效应，且阳性率甚低和无何特异性。上述病例曾在当地3个医院分别进行了脑CT和MRI检查均未见异常，认为即可排除颅内肿瘤，而导致误诊。 && & 4、受抗生素治疗尚未到位的误导& 众所周知，抗生素治疗对癌肿是不可能产生疗效的。但经治医生对上述病例的疗疗效不佳，固执地认为是因为抗生素选用不准、剂量不足或疗程不够所致，继续一味地追求其他新的脑膜炎治疗方案和药品，期望新的疗效出现，不积极考虑治疗效果不佳的其他检查方案，而导致误诊。& & 5、受对破片离心沉淀法脑脊液细胞学检查技术的认识不足和经验不够的误导& 如本文上述病例的当地医生多数不了解脑脊液细胞学检查的重要意义，不知道积极地进行这方面的检查而失去了确诊的机会；再院外最后一个医院的脑脊液细胞学检查虽发现了一些“不认识”的异型巨核细胞（对瘤细胞见面不相识），由于经验不够而未能引起足够的重视和及早地寻求院外的会诊，而导致较长时间的误诊。& & 三、预防措施& & 除进行细致的问诊(特别是肿瘤既往史)，详细的体检，熟悉两病的鉴别要点，提高脑膜癌病的警惕性和克服上述误导的影响因素以外，对疑似（特别是无明显发烧史和抗生素疗效欠佳）病例，建议尽早进行玻片离心沉淀法脑脊液细胞学检查。及早地为脑膜癌病和脑膜炎的鉴别诊断提供确切 证据，把脑膜癌病从以前只能在死后或术后病检才能确诊提高到现时生前即能确诊的新水平，并为病人的今后合理治疗提供准确依据。对首诊细胞学检查阴性的疑似病例，还应适当增加脑脊液瘤细胞的检查次数，以提高其阳性检诊率和减少其漏诊。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 参考文献& & 1、粟秀初。诊断脑肿瘤（癌）仅需０.５ml脑脊液。中国现代神经疾病杂志。２００６。６（６）：４９４～４９５& & 2、粟秀初、孔繁元主编。神经系统脑脊液细胞学。２００１。北京：人民军医出版社。７１～７２页& & 3、粟秀初、孔繁元主编。实用脑脊液细胞学彩色图谱。１９９６。北京：人民军医出版社。１５～１６页& & 4、J &Liu ,H &Jia , YN &Yang , W &Dai , Xc &Su , G Zhao。Cerebrospinal Fluid Cytology and Clinical Analysis of 34 Cases with Leptomeningeal Carcinomatosis . J . Int Med Res. ):&&&&&&&&&&&&&&&& Email: suxiuchu@&&&&&&&&&
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