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原发性醛固酮增多症
&&&& 原发性醛固酮增多症（简称原醛症），是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多的醛固酮，导致水钠潴留，血容量增多，肾素-血管紧张素系统的活性受抑制，临床表现为、低血钾为主要特征的综合征。大多数是由肾上腺醛固酮腺瘤引起，也可能是特发性醛固酮增多症。病因尚不甚明了，根据病因病理变化和生化特征，原醛症有五种类型：1.肾上腺醛固酮腺瘤发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固酮的良性肿瘤，即经典的Conn综合征。是原醛症主要病因，临床最多见的类型，占65%～80%，以单一腺瘤最多见，左侧多于右侧；双侧或多发性腺瘤仅占10%；个别患者可一侧是腺瘤，另一侧增生。瘤体直径1～2cm之间，平均1.8cm。重量多在3～6g之间，超过10g者少见。肿瘤多为圆形或卵圆形，包膜完整，与周围组织有明显边界，切面呈金黄色，腺瘤主要由大透明细胞组成，这种细胞比正常束状带细胞大2～3倍。光镜下显示肾上腺皮质球状带细胞、网状带或致密细胞，以及大小不同的“杂合细胞”。“杂合细胞”表现了球状带和束状带细胞的特点，有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫性增生。电镜下瘤细胞的线粒体嵴呈小板状，显示球状带细胞的特征。醛固酮瘤的成因不明，患者血浆醛固酮浓度与血浆ACTH的昼夜节律呈平行，而对血浆肾素的变化无明显反应。此型患者其生化异常及临床症状较其他类型原醛症明显且典型。2.特发性醛固酮增多症简称特醛症，即特发性肾上腺皮质增生，占成人原醛症10%～30%，而占儿童原醛症之首。近年来发病率有增加趋势。其病理变化为双侧肾上腺球状带的，可为弥漫性或局灶性。增生的皮质可见微结节和大结节。增生的肾上腺体积较大，厚度、重量增加，大结节增生于肾上腺表面可见金色结节隆起，小如芝麻，大如黄豆，结节都无包膜，这是病理上和腺瘤的根本区别。光镜下可见充满脂质的细胞，类似正常束状带细胞。结节大都呈散在分布，也可呈簇状。特醛症的病因还不清楚。特醛症组织学上具有肾上腺被刺激的表现，而醛固酮合成酶基因并无突变，但该基因表达增多且酶活性增加。有的学者认为，特醛症的发病患者的球状带对ATⅡ的过度敏感，用ACEI类药物，可使醛固酮分泌减少。还有的学者提出特醛症发病机制假说：中枢神经系统中某些血清素能神经元的活性异常增高，刺激垂体产生醛固酮刺激因子（ASF），β-内腓肽（β-END）和α-黑色素细胞刺激激素（α-MSH）过多，致使肾上腺皮质球状带增生，分泌大量的醛固酮。研究还发现，血清素拮抗药赛庚啶可使此种类型患者血中醛固酮水平明显下降，提示血清素活性增强，可能与本症的发病有关。但尚无证据表明前述任何一种前阿片黑素促皮质激素原（POMC）产物在特醛症患者血循环中达到可刺激球状带细胞功能的浓度。特醛症患者的生化异常及临床症状均不如APA患者明显，其中血醛固酮的浓度与ACTH的昼夜节律不相平行。3.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症又称地塞米松可抑制性醛固酮增多症。4.原发性肾上腺皮质增生约占原醛症的1%。5.醛固酮生成腺癌它是肾上腺皮质腺癌的一种类型，约占原醛症的1%～2%。可见于任何年龄段，但以30～50岁多发。&不论何种病因或类型的原醛症，其临床表现均是由过量分泌醛固酮所致。原醛症的发展可分为以下阶段：①早期：仅有期，此期无低血钾症状，醛固酮分泌增多及肾素系统活性受抑制，导致血浆醛固酮/肾素比值上升，利用此指标在人群中进行筛查，可能发现早期原醛症病例；②、轻度钾缺乏期：血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下（如用利尿剂、或因腹泻）出现低血钾；③、严重钾缺乏期：出现肌麻痹。1.是原醛症最常见的首发症状，临床表现酷似原发性，有头痛、头晕、乏力、耳鸣、弱视等在门诊内科就诊。可早于低钾血症2～7年前出现，大多数表现为缓慢发展的良性过程，呈轻～中度（150～170/90～109mmHg），随着病程、病情的进展，大多数患者有舒张期和头痛，有的患者舒张压可高达120～150mmHg。少数表现为恶性进展。严重患者可高达210/130mmHg，对降压药物常无明显疗效。眼底病变常与程度不相平行，但同样可引起心、脑、肾等靶器官损害，如左心室肥厚、心绞痛、左心功能不全、冠状动脉瘤和主动脉夹层；一过性脑缺血发作或脑卒中、视网膜出血；肾功能不全等。原醛症患者虽以水、钠潴留血容量增加引起血压增高，但因“脱逸”现象的产生，使原醛症多数患者呈良性经过且不出现水肿。APA患者夜间血压呈“勺形”下降，似乎仍存在昼夜节律。GRA型患者常有母系病史。2.低血钾在病例中伴有自发性低血钾，且不明原因尿钾异常增高者，应首先考虑原醛症的诊断。血钾在疾病早期可正常或持续在正常低限，临床无低钾症状，随着病情进展，病程延长，血钾持续下降，80%～90%患者有自发性低血钾，在APA型患者中较为突出，而在IHA和地塞米松可抑制型的原醛症患者中可不明显甚至缺如。部分患者血钾正常，但很少&4.0mmol/L，进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后，诱发低血钾发生。1.一般检查（1）低血钾 大多数患者血钾低于正常，多在2～3mmol/L，也可低于1mmol/L，低钾呈持续性。（2）高血钠 轻度增高。（3）碱血症 细胞内pH下降，细胞外pH升高，血pH和二氧化碳结合力在正常高限或轻度升高。（4）尿钾高 与低血钾不成比例，在低钾情况下每天尿钾排泄量仍&25mmol。胃肠道丢失钾所致低钾血症者，尿钾均低于15mmol/24h。（5）尿比重及尿渗透压降低：肾脏浓缩功能减退，夜尿多大于750ml。2.血浆醛固酮（PAC）、肾素活性（PRA）测定及卧、立位试验北京协和医院测定血浆醛固酮、肾素活性的方法是：于普食卧位过夜，次日晨8时空腹卧位取血后立即肌注速尿40mg，然后立位活动2h于上午10时立位取血，分别用放射免疫分析法测定血浆醛固酮、肾素活性浓度。血浆醛固酮正常值卧位58.2～376.7pmol/L、立位91.4～972.3pmol/L，血浆肾素活性正常值卧位0.2～1.9ng/（ml·h）、立位1.5～6.9ng/（ml·h）。原醛症患者卧位血浆醛固酮水平升高，而肾素活性受到抑制，并在活动和应用利尿剂刺激后，立位的肾素活性不明显升高。因为原醛症和原发性患者的血浆醛固酮水平有重叠，目前大多数学者提出用血浆醛固酮与肾素活性的比值（PAC/PRA）来鉴别原醛症与原发性，若PAC（ng/dl）/PRA（ng/ml·h）&25，高度提示原醛症的可能，而PAC/PRA≥50则可确诊原醛症。3.尿醛固酮水平测定正常人在普食条件下尿醛固酮排出量为9.4～35.2nmol/24h，原醛症患者明显升高。4.生理盐水滴注试验患者卧位，静脉滴注0.9%生理盐水，按300～500ml/h速度持续4h正常人及原发性患者，盐水滴注4h后，血浆醛固酮水平被抑制到277pmol/L（10ng/dl）以下，血浆肾素活性也被抑制。原醛症，特别是肾上腺皮质醛固酮瘤患者，血浆醛固酮水平仍大于277pmol/L（10ng/dl），不被抑制。但肾上腺皮质球状带增生患者，可出现假阴性反应，即醛固酮的分泌受到抑制。但应注意对血压较高及年龄较大、心功能不全的患者应禁做此试验。5.卡托普利（开博通）试验正常人或原发性患者，服卡托普利后血浆醛固酮水平被抑制到416pmol/L（15ng/dl）以下，而原醛症患者的血浆醛固酮则不被抑制。6.安体舒通试验（螺内酯）醛固酮增多症患者，一般服药1周以后血钾上升，血钠下降，尿钾减少，症状改善。继续服药2～3周多数病人血压可以下降，血钾基本恢复正常，碱中毒纠正。此试验只能用于鉴别有无醛固酮分泌增多，而不能鉴别醛固酮增多是原发还是继发。7.钠负荷试验低钠试验原醛患者尿钾排量明显减少，低血钾及减轻。尿钠迅速减少与入量平衡，肾素活性仍然受抑制；高钠试验正常人及病人血钾无明显变化，原醛症患者血钾可降至3.5mmol/L升以下，症状及生化学改变加重，血浆醛固酮仍高于正常。8.血浆18-羟皮质酮（18-OH-B）测定肾上腺皮质醛固酮分泌瘤患者血浆18-OH-B（醛固酮的前体）水平明显增高，多&2.7mmol/L（100ng/dl），而特发性醛固酮增多症和原发性患者则低于此水平。&患者，尤其是儿童、青少年患者，大都为继发性，其中包括原醛症；患者如用一般降压药物效果不佳时，伴有多饮、多尿，特别是伴有自发性低血钾及周期性瘫痪，且麻痹发作后仍有低血钾或心电图有低钾表现者；患者用排钾利尿剂易诱发低血钾者；应疑有原醛症的可能，须作进一步的检查予以确诊或排除。由于许多药物和激素可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的调节，故在检查前须停服所有药物，包括螺内酯和雌激素6周以上，赛庚啶、吲哚美辛、利尿剂2周以上，血管扩张剂、钙通道拮抗药、拟交感神经药和肾上腺素能阻滞药1周以上。个别病人如血压过高，在检查期间可选用哌唑嗪、胍乙啶等药物治疗，以确保患者的安全。原醛症的诊断，应首先确定原醛症是否存在，然后应确定原醛症的病因类型。确诊条件如能证实患者具备下述三个条件，则原醛症可以确诊。（1）低血钾及不适当的尿钾排泄增多：实验室检查，大多数患者血钾在2～3mmol/L，或略低于3.5mmol/L，但病程短且病情较轻者，血钾可在正常范围内。如将血钾筛选标准定在低于4.0mmol/L，则可使诊断敏感性增至100%，而特异性下降至64%；血钠多处于正常范围或略高于正常；血氯化物正常或偏低。血钙、磷多正常，有手足搐搦症者游离Ca2常偏低，但总钙正常；血镁常轻度下降。（2）醛固酮分泌增高及不受抑制：由于醛固酮分泌易受体位、血容量及钠浓度的影响，因此单独测定基础醛固酮水平对原醛的诊断价值有限，需采用抑制试验，以证实醛固酮分泌增多且不受抑制，则具有较大诊断价值。（3）血浆肾素活性降低及不受兴奋：血、尿醛固酮水平增加和肾素活性的降低是原醛症的特征性改变。但肾素活性易受多种因素影响，立位、血容量降低及低钠等均能刺激其增高，因此单凭基础肾素活性或血浆醛固酮浓度（ng/dl）与血浆肾素活性[ng/（ml·h）]的比值（A/PRA）的单次测定结果正常，仍不足排除原醛症，需动态观察血浆肾素活性变化，体位刺激试验（PST）、低钠试验，是目前较常使用的方法，它们不仅为原醛症诊断提出依据，也是原醛症患者的病因分型诊断的方法之一。1.原发性本病使用排钾利尿剂，又未及时补钾，或因腹泻、呕吐等病因出现低血钾，尤其是低肾素型患者，需作鉴别。但原发性患者，血、尿醛固酮不高，普通降压药治疗有效，由利尿剂引起低血钾，停药后血钾可恢复正常，必要时结合上述一些检查不难鉴别。2.继发性醛固酮增多症是指由于肾素-血管紧张素系统激活所致的醛固酮增多，并出现低血钾。应与原醛症相鉴别的主要有：（1）肾动脉狭窄及恶性 此类患者一般血压比原醛症更高，病情进展快，常伴有明显的视网膜损害。恶性患者往往于短期内发展为肾功能不全。肾动脉狭窄的患者约1/3在上腹正中、脐两侧或肋脊角区可听到肾血管杂音、放射性肾图、静脉肾盂造影及分侧肾功能检查，可显示病侧肾功能减退、肾脏缩小。肾动脉造影可证实狭窄部位、程度和性质。另外，患者肾素-血管紧张素系统活性增高，可与原醛症相鉴别。（2）失盐性肾炎或肾盂肾炎晚期 常有伴低血钾有时与本症不易区别，尤其是原醛症后期有上述并发症者。但肾炎或肾盂肾炎晚期往往肾功能损害严重，伴酸中毒和低血钠。低钠试验不能减少尿钾，血钾不升，血压不降。螺内酯试验不能纠正失钾与。血浆肾素活性增高证实为继发性醛固酮增多症。3.其他肾上腺疾病（1）皮质醇增多症 尤其是腺癌或异位ACTH综合征所致者，但有其原发病的各种症状、体征及恶病质可以鉴别。（2）先天性肾上腺皮质增生症 如11β-羟化酶和17α-羟化酶缺陷者都有和低血钾。前者、低血钾系大量去氧皮质酮引起，于女性引起男性化，于男性引起性早熟，后者雌雄激素、皮质醇均降低，女性性发育不全，男性呈假两性畸形，临床上不难鉴别。4.其他假性醛固酮增多症（Liddle综合征）、肾素分泌瘤、Batter综合征、服甘草制剂、甘珀酸（生胃酮）及避孕药等均可引起和低血钾。血浆肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统检查，现病史和家族史有助于鉴别。原醛症的治疗取决于病因。APA应及早手术治疗，术后大部分患者可治愈。PAH单侧或次全切除术亦有效，但术后部分患者症状复发，故近年来，有多采用药物治疗的趋向。APC早期发现、病变局限、无转移者，手术可望提高生存率。IHA及GRA宜采用药物治疗。如临床难以确定是腺瘤还是增生，可行手术探查，亦可药物治疗，并随访病情发展、演变，据最后诊断决定治疗方案。1.手术治疗为保证手术顺利进行，必须作术前准备。术前应纠正电解质紊乱、低血钾性碱中毒，以免发生严重。2.药物治疗凡确诊IHA、GRA、及手术治疗效果欠佳的患者，或不愿手术或不能耐受手术的APA患者均可用药物治疗。IHA的治疗可选用以下药物：（1）醛固酮拮抗药 &螺内酯是原醛症治疗的首选药物，它与肾小管细胞质及核内的受体结合，与醛固酮起竞争性抑制作用，致使潴钾排钠。当体内醛固酮过多时，螺内酯作用特别明显，但醛固酮的合成不受影响，用药期间，醛固酮的含量不变。（2）钙通道阻滞药 &可抑制醛固酮分泌，并能抑制血管平滑肌的收缩，减少血管阻力，降低血压。（3）血管紧张素转换酶抑制剂 &可使醛固酮分泌减少，改善钾的平衡并使血压降至正常。临床常用的有卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利等，具体用法同的治疗。常见的不良反应有咳嗽、皮疹、头痛、胃肠道不适等。本药与保钾利尿药合用时可引起高血钾，应慎重。（4）抑制醛固酮合成的药物 &氨鲁米特（氨基导眠能），能阻断胆固醇转变为孕烯醇酮，使肾上腺皮质激素的合成受抑制。酮康唑，为咪唑衍生物，大剂量时可阻断细胞色素P450酶，干扰肾上腺皮质的11β-羟化酶和胆固醇链裂酶活性，可使原醛症患者醛固酮显著减少，血钾及血压恢复正常。但不良反应较大，长期应用有待观察。（5）垂体因子抑制剂 &赛庚啶为血清素抑制剂，可抑制垂体POMC类衍生物的产生，使患者醛固酮水平明显减低，用于治疗增生型原醛症。但对血钾和血压及长期疗效仍待观察。有的作者试用醛固酮刺激因子（ASF）制剂或鸦片素拮抗剂治疗IHA。（6）糖皮质激素 &地塞米松对GRA患者有效。适宜剂量可长期服用。必要时可加用一般降压药。用药后可使血压、血钾、肾素和醛固酮恢复正常，使患者长期维持正常状态。用药期间需定期测血电解质、注意血钾变化及药物不良反应。（7）肾上腺醛固酮癌 &大多数APC患者确诊时癌细胞已发生广泛转移，可考虑使用大剂量顺铂治疗。
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原发性醛固酮增多症的疾病查询
　　原发性醛固酮增多症的类型很多，它们的表现也有所不同，那么引起原发性醛固酮增多症的病因有哪些呢?对于原发性醛固酮增多症的临床表现有哪些症状呢?生活中原发性醛固酮增多症患者的注意事项有哪些呢?下面就跟三九养生堂的小编一起来看看吧。
　　1.肾上腺醛固酮腺瘤
　　发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固酮的良性肿瘤，即经典的Conn综合征。是原醛症主要病因，临床最多见的类型，占65%～80%，以单一腺瘤最多见，左侧多于右侧;双侧或多发性腺瘤仅占10%;个别患者可一侧是腺瘤，另一侧增生。瘤体直径1～2cm之间，平均1.8cm。重量多在3～6g之间，超过10g者少见。肿瘤多为圆形或卵圆形，包膜完整，与周围组织有明显边界，切面呈金黄色，腺瘤主要由大透明细胞组成，这种细胞比正常束状带细胞大2～3倍。光镜下显示肾上腺皮质球状带细胞、网状带或致密细胞，以及大小不同的&杂合细胞&。&杂合细胞&表现了球状带和束状带细胞的特点，有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫性增生。电镜下瘤细胞的线粒体嵴呈小板状，显示球状带细胞的特征。醛固酮瘤的成因不明，患者血浆醛固酮浓度与血浆ACTH的昼夜节律呈平行，而对血浆肾素的变化无明显反应。此型患者其生化异常及临床症状较其他类型原醛症明显且典型。
　　2.特发性醛固酮增多症
　　简称特醛症，即特发性肾上腺皮质增生，占成人原醛症10%～30%，而占儿童原醛症之首。近年来发病率有增加趋势。其病理变化为双侧肾上腺球状带的细胞增生，可为弥漫性或局灶性。增生的皮质可见微结节和大结节。增生的肾上腺体积较大，厚度、重量增加，大结节增生于肾上腺表面可见金色结节隆起，小如芝麻，大如黄豆，结节都无包膜，这是病理上和腺瘤的根本区别。光镜下可见充满脂质的细胞，类似正常束状带细胞。结节大都呈散在分布，也可呈簇状。特醛症的病因还不清楚。特醛症组织学上具有肾上腺被刺激的表现，而醛固酮合成酶基因并无突变，但该基因表达增多且酶活性增加。有的学者认为，特醛症的发病患者的球状带对ATⅡ的过度敏感，用ACEI类药物，可使醛固酮分泌减少。还有的学者提出特醛症发病机制假说：中枢神经系统中某些血清素能神经元的活性异常增高，刺激垂体产生醛固酮刺激因子(ASF)，&-内腓肽(&-END)和&-黑色素细胞刺激激素(&-MSH)过多，致使肾上腺皮质球状带增生，分泌大量的醛固酮。研究还发现，血清素拮抗药赛庚啶可使此种类型患者血中醛固酮水平明显下降，提示血清素活性增强，可能与本症的发病有关。但尚无证据表明前述任何一种前阿片黑素促皮质激素原(POMC)产物在特醛症患者血循环中达到可刺激球状带细胞功能的浓度。特醛症患者的生化异常及临床症状均不如APA患者明显，其中血醛固酮的浓度与ACTH的昼夜节律不相平行。
　　3.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症
　　又称地塞米松可抑制性醛固酮增多症。
　　4.原发性肾上腺皮质增生
　　约占原醛症的1%。
　　5.醛固酮生成腺癌
　　它是肾上腺皮质腺癌的一种类型，约占原醛症的1%～2%。可见于任何年龄段，但以30～50岁多发。
　　临床表现
　　不论何种病因或类型的原醛症，其临床表现均是由过量分泌醛固酮所致。原醛症的发展可分为以下阶段早期仅有高血压期，此期无低血钾症状，醛固酮分泌增多及肾素系统活性受抑制，导致血浆醛固酮/肾素比值上升，利用此指标在高血压人群中进行筛查，可能发现早期原醛症病例;高血压、轻度钾缺乏期血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下(如用利尿剂、或因腹泻)出现低血钾;高血压、严重钾缺乏期：出现肌麻痹。
　　1.高血压
　　是原醛症最常见的首发症状，临床表现酷似原发性高血压，有头痛、头晕、乏力、耳鸣、弱视等在门诊内科就诊。可早于低钾血症2～7年前出现，大多数表现为缓慢发展的良性高血压过程，呈轻～中度高血压(150～170/90～109mmHg)，随着病程、病情的进展，大多数患者有舒张期高血压和头痛，有的患者舒张压可高达120～150mmHg。少数表现为恶性进展。严重患者可高达210/130mmHg，对降压药物常无明显疗效。眼底病变常与高血压程度不相平行，但同样可引起心、脑、肾等靶器官损害，如左心室肥厚、心绞痛、左心功能不全、冠状动脉瘤和主动脉夹层;一过性脑缺血发作或脑卒中、视网膜出血;肾功能不全等。
　　原醛症患者虽以水、钠潴留血容量增加引起血压增高，但因&脱逸&现象的产生，使原醛症多数患者高血压呈良性经过且不出现水肿。APA患者夜间血压呈&勺形&下降，似乎仍存在昼夜节律。GRA型患者常有母系高血压病史。
　　2.低血钾
　　在高血压病例中伴有自发性低血钾，且不明原因尿钾异常增高者，应首先考虑原醛症的诊断。血钾在疾病早期可正常或持续在正常低限，临床无低钾症状，随着病情进展，病程延长，血钾持续下降，80%～90%患者有自发性低血钾，在APA型患者中较为突出，而在IHA和地塞米松可抑制型的原醛症患者中可不明显甚至缺如。部分患者血钾正常，但很少&4.0mmol/L，进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后，诱发低血钾发生。
　　1.一般检查
　　(1)低血钾
　　大多数患者血钾低于正常，多在2～3mmol/L，也可低于1mmol/L，低钾呈持续性。
　　(2)高血钠
　　轻度增高。
　　(3)碱血症
　　细胞内pH下降，细胞外pH升高，血pH和二氧化碳结合力在正常高限或轻度升高。
　　(4)尿钾高
　　与低血钾不成比例，在低钾情况下每天尿钾排泄量仍&25mmol。胃肠道丢失钾所致低钾血症者，尿钾均低于15mmol/24h。
　　(5)尿比重及尿渗透压降低
　　肾脏浓缩功能减退，夜尿多大于750ml。
　　2.血浆醛固酮(PAC)、肾素活性(PRA)测定及卧、立位试验
　　测定血浆醛固酮、肾素活性的方法是：于普食卧位过夜，次日晨8时空腹卧位取血后立即肌注速尿40mg，然后立位活动2h于上午10时立位取血，分别用放射免疫分析法测定血浆醛固酮、肾素活性浓度。血浆醛固酮正常值卧位58.2～376.7pmol/L、立位91.4～972.3pmol/L，血浆肾素活性正常值卧位0.2～1.9ng/(ml&h)、立位1.5～6.9ng/(ml&h)。原醛症患者卧位血浆醛固酮水平升高，而肾素活性受到抑制，并在活动和应用利尿剂刺激后，立位的肾素活性不明显升高。
　　结语：通过以上文章的介绍大家是不是对原发性醛固酮增多症的相关知识有了全新的认识了呢。对于原发性醛固酮增多症这类型的疾病我们要及早治疗，避免延误病情，导致严重的并发症。以上介绍的相关知识希望能对大家有所帮助。
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基金 &关键词
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高血压有原发性高血压和继发性高血压两种类型。继发性高血压发生心血管事件的概率比原发性高血压更高，继发性高血压中原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA)是最常见的病因，在年轻高血压人群中几乎占10%[,,,]。若能早期诊断，原发性高血压可通过手术或药物治疗使血压回到正常水平[]，提高患者预后大大降低了心血管事件的发生率[]。醛固酮是由肾上腺皮质球状带分泌的盐皮质激素。它的主要生理功能是保钠排钾，通过调节血容量维持体液水盐平衡[]。快速准确地检测醛固酮和肾素对于判断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的状态非常重要。临床上往往使用醛固酮肾素比值(Aldosterone to renin ratio，ARR)作为PA的初筛方法，再使用生理盐水抑制试验，开博通试验等验证试验作为确认试验，最后使用肾上腺静脉取样检测醛固酮[]。在这三步骤中准确检测醛固酮浓度都至关重要。血液中醛固酮水平非常低，仅为pg级，因此对检测方法的灵敏度要求很高。1970年代起使用放射免疫法(radioimmunoassay，RIA)检测醛固酮，有人还采用化学发光法检测，但免疫法由于检测灵敏度不够或发生交叉反应导致结果不准确，因此迫切需要寻找更灵敏更准确的方法[]。气相色谱-串联质谱(gas chromatography-tandem mass spectrometry，GC-MS)和液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)是目前灵敏度准确性最好的方法，而GC-MS需要在分析前进行复杂的衍生化步骤，LC-MS/MS与之相比步骤简单，耗时短，更满足临床需求[]。为了能够准确、灵敏地检测醛固酮，本研究尝试建立了LC-MS/MS检测醛固酮的方法并用于临床实践。材料和方法一、对象本实验纳入月就诊于复旦大学附属中山医院内分泌科的322例高血压患者及324名表面健康人群。高血压患者纳入标准：原发性醛固酮增多症的诊断依据为2008年美国内分泌学会制定的原发性醛固酮增多症诊断指南[]。原发性高血压诊断依据为2010年中国高血压防治指南[]。库欣综合征以及嗜铬细胞瘤等其他继发性高血压诊断依据为其对应相关指南[,]。高血压患者中确诊为原发性醛固酮增多症40例，其中做盐水抑制试验7组，做开博通试验7组。表面健康人群纳入标准：年龄≥18岁；BMI为18.0～35.0 kg/m2；血压无异常(&130/90 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)；血钾无异常(2.8～6.2mmol/L)；未服用降压药物或经过激素治疗；不吸烟不嗜酒；无严重器质性心脏疾病；无心功能三级及以上的心功能不全；无肝、肾功能不全；非妊娠、哺乳期妇女。二、方法1．标本采集：使用EDTA抗凝真空管采集患者静脉血。尽快(2 h内)离心分离血浆，并分装到尖底离心管内，－80 ℃冻存。2．仪器与试剂：Waters(R) Xevo(TM) TQ MS ACQUITY UPLC(R) System，标准品为纯ALD(5 mg，美国Sigma公司)；内标品为ALD-d8(1 mg，美国Cambridge isotope laboratories公司)；甲醇(德国Merck公司，色谱级)；硫酸锌(500 g，国药集团化学试剂有限公司，分析纯)；氨水(上海凌峰化学试剂有限公司，分析纯)；磷酸(上海凌峰化学试剂有限公司，分析纯)。3．标准品制备：取ALD纯品1 mg溶解于1 ml的甲醇溶液中，得到浓度为1 mg/ml的母液，取200 μl母液用甲醇滴定至10 ml，得到浓度为20 μg/ml的ALD储备液，－80 ℃保存。工作液配置：取ALD 20 μg/ml储备液吸100 μl，用甲醇滴定至10 ml，得到浓度为200 ng/ml的工作液。将工作液按照一定比例稀释为40 000、20 000、10 000、4 000、2 000、1 000、500 pg/ml标准品。分装后－80 ℃保存备用。4．质控品制备：取ALD纯品1 mg溶解于1 ml的甲醇溶液中，得到浓度为1 mg/ml的母液，取200 μl母液用甲醇滴定至10 ml，得到浓度为20 μg/ml的ALD储备液，－80 ℃保存。工作液配置：取ALD 20 μg/ml储备液吸100 μl，用甲醇滴定至10 ml，得到浓度为200 ng/ml的工作液。将工作液按照一定比例稀释为10 000、4 000、2 000 pg/ml。分装后－80 ℃保存备用。5．内标品制备：取ALD-d8纯品1 mg溶解于1 ml的甲醇溶液中，得到浓度为1 mg/ml的母液，取200 μl母液用甲醇滴定至10 ml，得到浓度为20 μg/ml的ALD-d8的储备液，－80 ℃保存。工作液配置：取ALD-d8 20 μg/ml储备液吸100 μl，用甲醇滴定至10 ml，浓度为200 ng/ml。－80 ℃保存备用。6．样本前处理：将血浆、标准品、质控品、内标品取出平衡至室温。患者样本：取患者血浆400 μl，加入内标20 μl，震荡混匀；加入200 μl的0.1mol/L硫酸锌50%甲醇水溶液，震荡混匀；加入400 μl的0.05%磷酸水溶液，震荡混匀，1 000 rcf离心10 min。标准品：取4%BSA(胎牛血清)380 μl，加入标准品20 μl，再加入内标20 μl，震荡混匀；加入200 μl 0.1 mol/L硫酸锌50%甲醇水溶液，震荡混匀；加入400 μl的0.05%磷酸水溶液，震荡混匀，1 000 rcf离心10 min。质控品：取4%BSA 380 μl，加入质控品20 μl，再加入内标20 μl，震荡混匀；加入200 μl 0.1mol/L硫酸锌50%甲醇水溶液，震荡混匀；加入400 μl的0.05%磷酸水溶液，震荡混匀，1 000 rcf离心10 min。血浆样本、标准品和质控品使用Waters Oasis强阴离子(MAX)交换96孔固相抽提板(SPE)进行抽提和萃取。每孔预先使用甲醇和水各200 μl进行润洗，之后加入混合有内标的800 μl样本(血浆或标准品)进行抽提和萃取，之后依次加入0.05%磷酸水溶液、0.1 %氨水10%甲醇水溶液、水各200 μl分别将亲水，亲有机相，以及不同极性的杂质洗脱。最后的收集分为两步，先使用50 μl 70 %的甲醇水溶液进行洗脱，最后加入40 μl纯水，从而将目标分析物以及同位素内标洗脱入样本收集管。7．色谱分析条件：色谱柱为CORTECS UPLC C18 2.1×100 mm, 1.6 μm(Waters)，柱温45 ℃。流动相A为纯水；流动相B为100 %甲醇；流速：0.4 ml/min。按浓度梯度洗脱，详见。表1检测流动相梯度表1检测流动相梯度100.4604021.00.4604032.00.4406042.30.459552.80.4604064.50.460408．质谱分析条件：将萃取得到的样品上机检测，每次进样量20 μl。参数见。表2质谱检测参数设置表2质谱检测参数设置ALD定量359.2&189.25518ALD定性359.2&297.25516ALD-d8定量363.2&190.25518三、方法学评价1．线性评估：将浓度为2 000 pg/ml的标准品稀释为7个浓度(1 000、500、200、100、50、25 pg/ml)，重复检测2次取均值。各浓度的检测偏倚(deviation，Dev)&15%，且曲线的回归系数(R2)&0.99可判断为呈线性。2．定量检出限：系列稀释标准品，每个浓度重复检测5次，将同时满足变异系数(CV)≤20%，Dev&20%，且信噪比&10∶1的最低浓度值定为定量检出限。3．精密度评价：使用高(500 pg/ml)、中(100 pg/ml)、低(30 pg/ml)3个浓度水平的混合血浆作为待测样品，分别同时检测15次，评价批内精密度；将混合血浆分装－20 ℃保存，连续检测5 d，每天重复3次，评价批间精密度。4．回收实验：在5份已知浓度的混合血浆中同时加入不同浓度的ALD标准品作为待测样本，每份样本重复检测3次取均值，并与理论值进行比较计算回收率。回收率在80%～120%之间判断为可接受。5．建立生物参考区间：表面健康人群根据性别进行分组，并统计分析是否存在性别差异，如有差异则分组建立参考区间；通过相关性分析判断年龄和检测值之间是否存在相关性，如存在相关性，则根据年龄分段建立参考区间。使用非参数排序法[]，取双侧95%分布区间作为参考区间。6．方法学比较：进行比对的方法是放射免疫法测定醛固酮。四、统计学分析使用SPSS17.0软件进行统计学软件计算均值、标准差(s)、CV、偏倚和回收率。使用Skewness-Kurtosis检验程序判断数据正态性；使用Stem-and-Leaf&Box Plots程序剔除离群值；使用非参数秩和检验统计分析是否存在性别差异；使用Spearman相关性分析判断年龄和检测值之间是否存在相关性。方法间结果比较使用两独立样本的t检验进行分析，P&0.05表示差异有统计学意义。结果一、ALD色谱图ALD色谱图见，ALD和ALD-d8的保留时间均为2.3 min。图1ALD和ALD-d8色谱图图1ALD和ALD-d8色谱图二、分离条件优化1．色谱柱选择：试验初期使用BEH C18 2.1×100 mm, 1.7 μm(Waters)色谱柱和BEH Amide 2.1×100 mm, 1.7 μm(Waters)色谱柱均无法分离，之后选用CORTECS UPLC C18 2.1×100 mm, 1.6 μm(Waters)，可以有效分离ALD。2．柱温对保留时间的影响：将含有内标的标准品在不同柱温下进行分析，结果随着柱温的增加，ALD和其内标的保留时间相应缩短。当柱温为45 ℃时，ALD能够较好的分离，且分析时间适中。三、方法学评价1．线性评估：配制含有内标的一系列标准品，按照标准品保留面积同内标保留面积的比值同标准品浓度做回归分析。测浓度为25、50、100、200、500、1 000、2 000pg/ml标准品，ALD回归方程是Y＝0.993X＋8.920，相关系数r2＝0.99。ALD的线性范围25～2 000 pg/ml。测浓度为100、200、500 pg/ml的质控品，相对偏差小于15%则可接受。2．定量检出限：检测一系列低浓度物质。20 pg/ml时，CV小于20%，即本方法检测血浆ALD时的最低检测下限为20 pg/ml。3．精密度：血浆ALD检测的不精密度结果表明批间和天间不精密度均小于15%()，满足要求。表3ALD不精密度CV(%)表3ALD不精密度CV(%)30158.35.4100155.52.1500156.43.24．回收率：通过回收率实验评估正确度。回收试验中，选取5个浓度水平的血浆，每个水平的血浆各分装5份(共25个样本)，每个样本分别掺入50、100、200、500、1 000 pg/ml已知浓度的ALD。回收率按照测定浓度减去初始浓度同增加浓度的比值进行计算。结果表明，本方法检测血浆ALD回收率为97.3%～105.8 %(102.3 %±3.5 %)，符合回收率80～120 %的要求。5．建立参考区间：收集自月在复旦大学附属中山医院体检的324名表面健康人群(男性146，女性178)，均为立位，无离群值，年龄为48(23～82)岁，BMI为22.55±2.21 kg/m2，收缩压为117±15 mmHg，舒张压为75±11 mmHg，血钾为3.77±0.5 mmol/L。男女分组后进行统计分析，得到结果P&0.05，差异无统计学意义，ALD结果与年龄无相关性(r＝0.06)。采用非参数排序法，将生物参考区间定义为2.5%～97.5%，得到结果为21～211.6 pg/ml(立位)。6．方法学比较：检测322例样本，其中临床确诊为原发性醛固酮增多症的样本为40份。观察分析LC-MS/MS和RIA之间的相关性，详见。其中图A代表两方法之间的相关曲线，所得结果为r＝0.43，Y＝0.271X＋138.9。图B为Bland-Altman plot图(BA图)，横坐标为两方法所得结果的均值，纵坐标为两方法之间的相对偏差。图2LC-MS/MS与RIA的相关性和BA图图2LC-MS/MS与RIA的相关性和BA图根据两方法检测结果绘制的ROC曲线如所示，曲线下面积LC-MS/MS为0.923，RIA为0.745。图3LC-MS/MS与RIA的ROC曲线图3LC-MS/MS与RIA的ROC曲线原发性醛固酮增多症的临床确认试验：分别收集7例开博通试验和生理盐水抑制试验，发现质谱法结果都与临床判断一致；放免法在开博通试验中有4例不符，其中1例为原发性醛固酮增多症患者标本，3例为非原发性醛固酮增多症患者标本；在生理盐水抑制试验中有3例不符，均为非原发性醛固酮增多症患者标本。抑制情况详见，负号代表不抑制，正号代表抑制。表4开博通试验和盐水抑制试验的抑制情况表4开博通试验和盐水抑制试验的抑制情况原醛患者
1－－－－－－ 2－－－－－－ 3－－＋－－－非原醛患者
4＋＋＋＋＋＋ 5＋＋－＋＋－ 6＋＋－＋＋－ 7＋＋－＋＋－讨论PA是最常见的继发性高血压，在年轻高血压人群中几乎占10%[,,]。该疾病主要由于单侧肾上腺醛固酮腺瘤和双侧肾上腺增生导致。PA导致心血管事件的发病率和死亡率都比原发性高血压高[]，因此PA的早期诊断和治疗极为重要。在建立检测血浆ALD方法时，选择合适的色谱柱和色谱条件尤为重要，需要不断改变条件不断摸索直到得到最理想的结果。本研究建立的方法简单快速不需要衍生化，使用SPE将样本纯化富集后进入液相，反相液相条件使得待测物质有效保留在C18柱中，与其他物质分离后进入质谱进行检测。质谱条件选择电喷雾电离MRM(多反应监测)模式，通过同时检测母离子和子离子，保证了ALD及内标物质检测的特异性。我们建立了血浆ALD的LC-MS/MS方法并且进行了方法评价，证明该方法是准确可信的。我们的建立的方法在分析敏感性，线性范围，回收率，不精密度同Turpeinen等[]建立的质谱方法性能接近。方法的线性范围约为25～2 000 pg/ml，ALD的定量检出限为20 pg/ml，此灵敏度和线性检测范围足够满足日常临床评估个体ALD水平，与其他文献报道的线性性能类似[]。精密度评价结果显示本方法的批间精密度为&10%、天间精密度&6%，与Ursula等的研究结果基本一致。回收实验结果为93.26%～112.16%，符合准确度的性能验证要求。我们收集了324名表面健康人群标本建立生物参考区间。由于数据为非正态分布，采用非参数排序法确定上下限值，该方法对数据分布无特殊要求，但要求研究样本至少为120份，我们纳入标本324份，完全符合要求[]。统计分析年龄和性别构成对醛固酮浓度并无影响，无需分组建立生物参考区间，最后得到醛固酮的生物参考区间为为21～211.6 pg/ml(立位)。而O′Shea等[]的研究表明，免疫法检测血浆醛固酮浓度存在性别差异，需要将男女分别建立参考区间。这与我们的结果不同，可能是由于方法间存在结果差异导致。质谱方法相较于传统的放免法有诸多优势，首先质谱方法检测时间缩短，单个检测只需要5 min。并且因为质谱技术使用检测物质结构本身的质荷比，从而提高了检测的敏感性和特异性。我们纳入322份样本，观察比较放免法和质谱法之间的相关性。得到的结果如所示，两方法之间的相关性很差(r＝0.43)，相对偏差较大。观察数据后发现，RIA法的结果大多集中在100～200 pg/ml之间，而LC-MS/MS法则分布比较广泛。在醛固酮值偏低，大致为&200 pg/ml的情况下，RIA高于LC-MS/MS；&200 pg/ml以后则相反。在低值时，两方法间的相对偏差比较大。Juutilainen等[]也比较了两者的相关性，结果比较良好(R2＝0.973)，但他们的质谱法结果比放免法低15%，这可能是由于免疫法与其他类固醇类激素存在交叉反应或存在其他干扰物质，从而也体现了质谱法优异的特异性。为了进一步比较两方法间的准确性、灵敏度和特异性，我们将所得结果做了ROC曲线并与临床确认试验结果进行一致性对比。质谱法所得ROC曲线的曲线下面积为0.923，放免法为0.745，质谱法表现出较好的特异性和灵敏度。另外分别收集7例开博通试验和生理盐水抑制试验，这两个实验是PA临床常用的确认实验，都是通过醛固酮在一段时间内是否被抑制来判断该患者是否患有PA。质谱法结果都与临床诊断结果一致，原发性醛固酮增多症患者醛固酮被抑制，非原发性醛固酮增多症患者不被抑制；而如所示，放免法在开博通试验中有4例与临床诊断不符，其中1例为原发性醛固酮增多症患者标本，3例为非原发性醛固酮增多症患者标本；在生理盐水抑制试验中有3例不符，均为非原发性醛固酮增多症患者标本。这也反映了该放免法的结果并不是非常理想，可能会导致误诊。而质谱法结果相对比较准确，与临床诊断一致，能够满足临床需求。由于ALD的浓度非常低，并且存在抗体的交叉反应，免疫方法的特异性不佳。并且放射免疫法还存在放射污染的问题。通过本研究我们得到的结论是质谱法的灵敏度、特异性和准确性都比放免法更好。在本研究中我们建立的质谱方法将会是放射免疫方法的较好的替代方法。但本研究只将一种放免法与质谱法做方法学比较，不能代表所有的放免法结果。质谱法虽然有很多优点，目前在临床应用方面仍有许多不足之处。第一，成本昂贵。仪器、HPLC级试剂和SPE配件价格不菲。第二，需要经专业培训的人员操作。第三，检测新项目需要自建方法，没有商业化方法和试剂，前期消耗大量人力和时间做大量工作。第四，手工操作易产成随机误差。这些都是使用质谱法检测临床标本所需要考虑的问题。我们的研究建立了可靠的检测血浆ALD的LC-MS/MS平台，比GC-MS检测时间短，比RIA特异性灵敏度准确性高，满足临床需求。参考文献[1]RossiGP, BerniniG, CaliumiC, et al. 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200032　上海，复旦大学附属中山医院检验科
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醛固酮增多症；醛固酮；色谱法，液相；串联质谱法
上海申康医院发展中心课题 上海地区常用十项肝肾功能生化检验项目参考区间的建立和验证
上海市卫生系统先进适宜推广技术项目
国家自然科学基金面上项目
上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设项目
出版日期：
收稿日期：
Development of a LC-MS/MS method for determination of plasma aldosterone and its performance evaluation
Qin&Jiaqian,Chen&Fangjun,Peng&Yingfei,Wu&Jiong,Zhang&Chunyan,Wang&Beili,Guo&Wei,Pan&Baishen
Corresponding author: Pan&Baishen,
Email:pan.baishen@zs-
DOI: 10.3760/cma.j.issn.17.04.008
Cite as Chin J Lab Med, ): 247-252.
ObjectiveWe are going to establish a robust liquid chromatography-tandem mass spectrometric(LC-MS/MS) method for plasma aldosterone assay.Methods324 healthy individuals were enrolled in Zhongshan Hospital from February to April in 2016 for reference interval survey. The signal linearity, lower limits of quantitation, precision and accuracy of LC-MS/MS have been evaluated.Results from LC-MS/MS and RIA methods were compared. Software SPSS17.0 software was used for statistical analysis.ResultsThe performance characteristics for the method in terms of linearity, lowerlimits of quantitation, precision and accuracy were verified. Linear range of ALD were between 25-2000 pg/ the LC-MS/MS assay had a limit of quantitation of 20 pg/ml for ALD; the intra- and inter-assay CV of ALD were &10% and &6%, the recovery of ALD from serum samples ranged between 97.3 and 105.8% The reference value of ALD in health people ranged between 21-211.6 pg/ml The regression equation by LC–MS/MS (X) and RIA (Y) was: Y=0.271X+ 138.900(r=0.43; n=322).ConclusionLC-MS/MS method is robust and reliable for the analysis of aldosterone in plasma and suitable for clinical application.(Chin J Lab Med, 7-252)
Key words&H A Chromatography, Tandem mass spectrometry
Contributor Information
Qin&Jiaqian
Department of Clincal Laboratory Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
Chen&Fangjun
Peng&Yingfei
Zhang&Chunyan
Wang&Beili
Pan&Baishen
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醛固酮增多症
色谱法，液相
串联质谱法