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联合他汀类与普罗布考抗动脉硬化斑块的研究进展
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普罗布考抗动脉粥样硬化的研究进展和应用前景
2013年13期目录
&&&&&&本期共收录文章20篇
　　[摘要] 普罗布考（Probucol，丙丁酚）具有调节血脂、抗氧化、抗感染作用，因此对动脉粥样硬化有抑制作用，同时还可预防经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）术后再狭窄，多年来一直运用于心脑血管疾病的防治中，其临床应用的有效性和安全性已有较长历史。在长期的应用过程中，对普罗布考作用机制的认识不断深入，其临床应用范围也不断扩展。现就其在抗动脉粥样硬化方面做一综述。 中国论文网 /6/view-4301387.htm　　[关键词] 普罗布考；动脉粥样硬化；研究进展；应用前景 　　[中图分类号] R96 [文献标识码] A [文章编号] （2013）05（a）-0022-04 　　动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是由多因素参与的复杂过程，AS是心、脑血管事件发生的基础。普罗布考具有调节血脂、抗氧化、抗感染、改善内皮功能等作用，可预防和延缓动脉粥样硬化的发生、发展，已被广泛应用于临床。近年研究还发现普罗布考对于神经保护、改善粥样硬化血管重构、改善认知等抗动脉粥样硬化以外的方面也有一定影响，使其应用前景得到发展。 　　1 对血脂的调节作用 　　1.1 降低TC和LDL-C 　　LDL-C是血浆中胆固醇含量最多的脂蛋白，普罗布考可以降低LDL-C，从而降低血清总胆固醇浓度。普罗布考降脂作用的主要机制包括：（1）竞争性抑制胆固醇合成的限速酶——甲基羟戊二酰辅酶A（HMC-CoA），抑制胆固醇的生物合成，并抑制载脂蛋白B的合成，从而减少LDL-C的生成。（2）促进载脂蛋白E的mRNA 表达，使载脂蛋白E水平升高，并增加血浆中胆固醇酯转移蛋白（CETP）的水平，进而增强胆固醇的逆转运系统活性，促使外周组织（包括病变的动脉壁）将胆固醇转运到肝脏。此外，普罗布考还可通过增加胆汁酸生物合成中的主要限速酶——胆固醇7α羟化酶（CYP7）的表达，促进血液中的胆固醇进入胆汁随粪便排出。 　　1.2 对HDL-C的调节作用 　　HDL的主要功能是将外周组织中的胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，即胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport，RCT），通过RCT把血液和组织中多余的胆固醇，经过血液循环转移到肝，在肝内转化为胆汁酸后排出体外。HDL是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，早有研究表明HDL可降低冠心病的发生危险[1]。由于多项研究表明普罗布考会降低HDL-C水平，故在临床上的应用受到影响，而此效应对AS的影响也一直是人们争论的焦点。近年已有研究表明，尽管普罗布考会降低HDL-C水平，但在心血管疾病二级预防中使用普罗布考可减少心血管事件发生的危险性[2]。普罗布考引起HDL-C的明显降低，可能是由于重整了HDL的功能[3]。 　　1.2.1 对ABCA1和SR-BI的调节作用 细胞内胆固醇的流出是RCT的第一步，而清道夫受体B类Ⅰ型（scavenger receptor class B type I，SR-BI）和ATP结合盒转运子A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）在介导细胞内胆固醇流出中有重要作用。国内外均有报道普罗布考可以增加SR-BI和ABCA1的表达以加速RCT过程[4]。 　　1.2.2 激活内皮脂酶 胆固醇肝摄取是RCT的第二步。内皮脂酶（endothelial lipase，EL）可通过介导HDL颗粒与肝细胞表面结合，增强细胞摄取HDL并从中选择性摄取胆固醇脂，从而调节介导RCT能力。Shimamura M等[5]发现（人）血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是一种内皮细胞EL 抑制剂。Miida T等[3]的研究指出普罗布考通过抑制ANGPTL3来激活EL，通过增加前β1-HDL水平增强HDL的代谢和胆固醇外流。 　　1.2.3 提高CETP和apo E浓度 HDL按密度大小可分为HDL1、HDL2及HDL3。在CETP、卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecihin：cholesterol acyl transferase，LCAT）、apoAⅠ、apoE等作用下，HDL3（新生HDL）和HDL2（成熟HDL）之间发生转化并完成胆固醇逆转运。普罗布考可以提高CETP和apo E的血浆浓度，这样不但增加了HDL2（成熟HDL）通过肝脏apo E受体吸收入肝并清除代谢的程度，还由于CETP的浓度增加，使大颗粒的HDL2将胆固醇酯转移至LDL而变为小颗粒的HDL3（新生HDL）的作用加强，HDL2失去的胆固醇部分使单位体积血液中HDL的总重量降低，但载脂蛋白及磷脂变化不大，所以发挥作用的HDL分子数目不变或变化很小[6]。 　　2 抗氧化作用 　　普罗布考分子所含的酚羟基很容易被氧化发生断链，捕捉氧离子并与之结合形成稳定的酚氧基，有效降低血浆氧自由基浓度，抑制ox-LDL的生成，发挥抗氧化作用。同时，普罗布考也可以增强HDL的抗氧化作用。 　　2.1 抑制ox-LDL生成 　　氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是LDL-C的氧化修饰产物。大量研究发现，AS的发生和发展与LDL-C受到氧化修饰密切关联，并明确动脉壁中ox-LDL的存在及浓度依赖是造成动脉壁持续性损伤的重要因素[7]。普罗布考对ox-LDL的抗氧化作用主要表现在以下方面：（1）可有效抑制LDL被氧化修饰为ox-LDL，阻止由ox-LDL引起的单核细胞的黏附及迁移。（2）抑制烟酰胺辅酶氧化酶的氧化活性，清除自由基[8]。（3）可在细胞膜内清除自由基，阻止ox-LDL造成细胞损伤，渗入细胞中抑制单体氧的产生和释放，抑制过氧化脂质生成。 　　2.2 增强HDL 抗氧化能力 　　HDL本身便是一种抗氧化物质，其抗氧化作用要归功于与HDL相关的一些酶和蛋白组成成分。其中与HDL抗氧化作用密切相关成分之一为对氧磷酶（PON）。PON家族由PON1、PON2、PON3构成。其中PON1的对抗AS最为重要。PON1对HDL的抗氧化作用主要取决于其活性，且其活性大小与心血管疾病的风险呈负相关[9]。值得注意的是，HDL也可被氧化修饰为ox-HDL而导致AS[10]。有研究指出，髓过氧化物酶（MPO）参与HDL的氧化，并且其活性与心血管疾病的危险呈正相关[11]。普罗布考可以通过提高血清中PON1活性改善HDL的抗氧化功能，也可通过降低血清MPO活性来减轻HDL的氧化（和炎症）修饰，从而阻止动脉粥样硬化的进展[4]。
　　3 抗感染作用 　　损伤与抗损伤的炎症反应贯穿AS整个发生发展过程。ox-LDL能刺激人单核细胞合成和分泌大量致炎因子，如单核细胞趋化蛋白1（monocyte chmoattractant protein-1，MCP-1）、白细胞介素8（interlenkin-8，IL-8）、金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、TNF-α等，从而启动和促进AS炎性反应的发生发展和血管局部免疫病理损伤[12]。hs-CRP为慢性炎症反应的典型标志物，是一项独立的动脉粥样硬化发展预测指标[13]。普罗布考可通过抑制由ox-LDL诱导单核巨噬细胞系产生的各种重要炎性因子的表达，阻断了CRP形成的部分途径，从而抑制动脉粥样硬化的发展[14]。 　　4 对血管内皮细胞和平滑肌细胞的保护作用 　　4.1 改善内皮功能 　　内皮功能障碍是AS的重要始动环节，也与AS的发生、进展和预后有密切关联。 　　4.1.1 促进NO生成 内皮功能障碍最主要的表现是内皮依赖性血管舒张功能障碍，而由内皮细胞合成与释放的一氧化氮（NO）减少是主要原因[15]。ox-LDL能抑制内皮细胞合成和释放NO。普罗布考一方面可以通过其抗氧化作用促进NO的生成增加；另一方面，非对称二甲基精氨酸（ADMA）是一种内源性一氧化氮合酶抑制剂，普罗布考可通过增加精氨酸甲基转移酶I的表达和降低二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶活性，以降低ADMA水平，促进NO生成，从而改善内皮功能[16]。 　　4.1.2 保持凝血和纤溶系统的平衡 普罗布考能保持凝血和纤溶系统的平衡，防止出血或血栓形成。普罗布考也可以升高凝血因子Ⅷ和纤维蛋白原水平、抑制纤溶酶原抑制剂的分泌、使组织型纤维蛋白溶酶原激活物分泌增多，可完全阻断晚期糖基化终末产物引起的组织因子的表达[17]，增强血管内皮细胞的抗血栓能力。 　　4.1.3 抑制黏附分子表达，减少细胞间的黏附 黏附分子介导单核细胞向血管内皮黏附是AS发生的早期事件。ox-LDL、IL-1和TNF-α等均可促进细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子1（VCAM-1）和P选择素等黏附分子表达，促进炎症反应的发生。普罗布考可减少血中血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1、P选择素、IL-1、TNF-α等重要炎症因子的表达，抑制内皮细胞增生、移行等，从而保护血管内皮，这些效应是独立于其降脂作用的[18-19]。 　　4.2 抑制平滑肌细胞增殖 　　血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）是构成血管壁的重要组成部分，也是AS斑块的主要细胞成分。VSMCs的增殖和凋亡若平衡失调，就会出现VSMCs异常增殖，促进AS的进展。 　　H2O2既可以直接刺激细胞增殖，也可以作为多种细胞外刺激因子的细胞内第二信号对VSMCs的增殖分化和凋亡发挥重要作用[20]。盛林等[20]的研究表明抗氧化活性和诱导细胞凋亡是普罗布考抑制H2O2刺激VSMCs增殖的重要机制。普罗布考通过下调细胞周期素D1蛋白表达，阻断细胞周期G0/G1期向S期转换，从而抑制细胞周期运转和细胞增殖[21]。 　　5 稳定和消退斑块 　　普罗布考可降低TC和抑制LDL-C被氧化修饰，转运和清除斑块内过氧化脂质，减少粥样斑块内脂质堆积，并阻止巨噬细胞向泡沫细胞转化，对抗血管平滑肌增生，从而稳定粥样斑块和促进动脉粥样斑块的消退[22]。 　　5.1 稳定斑块 　　AS斑块的稳定性主要与以下因素相关：富含脂质的核心大小及硬度、纤维帽的厚度和纤维帽内的炎症及修复过程。基质金属蛋白酶（MMPs）可降解AS斑块内多种成分，导致斑块不稳定和破裂，AS斑块的肩部和泡沫细胞中存在大量MMPs。MMPs有较多亚型，其中MMP-2 和MMP-9可能是参与 AS的最主要的MMPs，而血清中MMP-9水平对预测易损斑块有较高敏感性和特异性[23]。普罗布考可以减少MMP-2和MMP-9产生和活性，增加粥样斑块的稳定性[24]。 　　5.2 消退斑块 　　血红素氧合酶（HO）是一种广泛存在的抗氧化防御酶，HO-1是HO的一种同工酶。HO-1具有独特的抗氧化特性，但其抗动脉粥样硬化机制不单在于其抗氧化作用，HO-1的抗感染、抗凋亡、抑制平滑肌增殖和抗血小板黏附等作用都对动脉粥样硬化有重要意义，但具体机制尚不详。国外有报道HO-1表达增加可导致斑块形成的减少，而使用HO-1抑制剂可促进斑块的进展[25]。普罗布考可以通过增加HO-1活性而增强抗AS作用[26]，但目前普罗布考作用于HO-1具体机制尚不完全明确。 　　6 普罗布考应用前景 　　近年来，将普罗布考与其他药物联用的研究逐渐增多，还有研究发现，普罗布考有抗动脉粥样硬化以外的效应，对于开辟其临床应用的新前景有重要意义。 　　6.1 预防介入术后再狭窄 　　介入治疗已成为动脉粥样硬化相关性心脑血管疾病的重要治疗方式。手术可致内皮应激性损伤，诱发氧化应激炎症，促使多种细胞增殖，导致血管重塑，最终出现术后再狭窄。普罗布考可以清除氧自由基、抗氧化、改善内皮功能、增强多种抗氧化物酶的活性，防止血管平滑肌细胞过度增殖或凋亡，起到改善术后再狭窄的作用。MVP（multivitamins and probucol）试验表明普罗布考可使PTCA术后管腔丢失率下降68%[27]。薛鸿群等[28]对82例行PCI术的急性心肌梗死患者进行随访，发现12个月内普罗布考组心血管事件的发生率显著低于对照组，IL-6、hs-CRP及ox-LDL等指标均比治疗前及对照组明显降低，这表明普罗布考能改善急性心肌梗死患者行PCI术后的预后，有利于减少介入术后再狭窄的发生。梁春阳等[29]在颈动脉粥样硬化动物模型行颈动脉内膜切除术前14 d开始给予普罗布考治疗，随访发现其内膜增生减轻，内、中膜比例降低，残腔面积增大，以及术后狭窄率低于对照组。
　　6.2 与药物联用抗动脉粥样硬化 　　6.2.1 普罗布考与西洛他唑联用 Kim JH等[30]在载脂蛋白E基因敲除小鼠中将普罗布考与西洛他唑联用，试验发现二者联用可以抑制动脉粥样硬化病变、增加脑血流量等，进而防止高胆固醇血症者缺血性卒中的发生。 　　6.2.2 PAS三联疗法 PAS三联疗法就是将P（普罗布考）、A（阿司匹林）、S（他汀类药物）联合应用对动脉粥样硬化患者进行干预。Meng XP等[31]将378例动脉粥样硬化患者分为AS组和PAS组进行对照，治疗1年后，发现PAS组ox-LDL和MMP-9水平、心血管事件发生率较AS组有显著下降，且颈动脉内膜及斑块厚度有明显下降。抗氧药物，如普罗布考，可以作为抗动脉粥样硬化治疗中一种新的辅助治疗措施。 　　6.3 神经保护作用 　　Al-Majed AA[32]将雄性大鼠制成前脑缺血模型，并在腹腔内注射普罗布考7 d后发现，与对照组相比，使用普罗布考的前脑缺血雄性大鼠海马CA1区神经元受损数量减少，ATP和谷胱甘肽的消耗减少，同时硫代巴比妥酸反应物质和总硝酸盐的产生减少。上述结果表明普罗布考可以减少由大脑缺血所致的大脑损伤。而普罗布考的这种保护效应可能要归因于氧化应激的减少和海马ATP水平的提高。故普罗布考对由于氧化应激和能量消耗引起的细胞损伤具有保护作用，有作为神经退行性疾病的保护剂的潜力。 　　6.4 对动脉粥样硬化血管重构的影响 　　有动物研究发现普罗布考可以显著减少动脉粥样硬化血管壁的扩张，这个效应与普罗布考对血管的负性重构功能有关，它不会影响管腔大小。而普罗布考此效应可能和抑制细胞外基质的降解和预防斑块内细胞凋亡有关，而与其降血脂和抗氧化作用无关[33]。 　　6.5 改善介入术后患者远期生存率 　　Kasai T等[34]收集1694例经历过血运重建（PCI或旁路移植术）的患者，并随访10年以上，将使用普罗布考患者与未使用者的死亡率进行对比，发现普罗布考的使用与各种原因所致的死亡率（>10年）下降相关联。 　　6.6 防止由β淀粉样肽诱导的认知功能和海马突触的旁路移植 　　Santos DB等[35]对注射聚合Aβ1-40的小鼠给予普罗布考治疗后发现：普罗布考可以减轻Aβ1-40对学习记忆能力和海马生物化学方面的有害影响，这种效应可能和普罗布考的抗氧化作用有关，其血脂调节功能也不能除外与之相关。此发现对于研究治疗和预防AD的药物很有意义。 　　在过去的几十年中，普罗布考在人类心血管疾病的治疗中表现出显著的疗效。随着对普罗布考的研究的不断深入和使用经验的积累，普罗布考的应用方法和使用范围有望得到不断发展。但目前普罗布考抗粥样硬化以外的发现，大多数是从动物试验中得到的，远期的临床试验还有待于进一步发展。 　　[参考文献] 　　[1] Sharrett AR，Ballantyne CM，Coady SA，et al. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels，triglycerides，lipoprotein（a），apolipoproteins A-I and B，and HDL density subfractions：The Ather osclerosis Risk in Communities（ARIC）Study[J]. Circulation，（10）：. 　　[2] Yamashita S，Hbujo H，Arai H，et al. Long-term probucol treatment prevents secondary cardiovascular events：a cohort study of patients with heterozygous Familial hypercholesterolemia in Japan[J]. Atheroscler Thromb，）：292-303. 　　[3] Miida T，Seino U，Miyazaki O，et al. Probucol markedly reduces HDL phospholipids and elevated prebeta1-HDL without delayed conversion into alpha-migrating HDL：putative role of angiopoietin-like protein 3 in probucol-induced HDL remodeling[J]. Atherosclerosis，（2）：329-335. 　　[4] Zhong JK，Guo ZG，Li C，et al. Probucol alleviates atherosclerosis and improves high density lipoprotein function[J]. Lipids Health Dis，2011， 10：210. 　　[5] Shimamura M，Matsuda M，Yasumo H，et al. Angiopoietin-like protein3 regulates plasma HDL cholesterol through suppression of endothelial lipase[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，）：366-372. 　　[6] Hong SC，Zhao SP，Wu ZH. Effect of probucol on HDL metabolism and classB type I scavenger receptor（SR-BI）expression in the liver of hypercholesterolemic rabbits[J]. Int J Cardiol，（1）：29-35. [7] Jaber J，Murin J，Kinova S，et al. The role of infection and inflammation in the pathogensis of atherosclerosis[J]. Vnitr Lek，）：657-666.
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