雌激素合成与代谢基因CYP17，COMT在慢性HCV感染及治疗中相关性的研究--《吉林大学》2014年硕士论文
雌激素合成与代谢基因CYP17，COMT在慢性HCV感染及治疗中相关性的研究
【摘要】：背景与目的：丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)引起的肝脏急慢性炎症。目前世界上约有1.7亿人感染HCV，我国感染者约有600~1000万人，据卫生部《2010年全国法定传染病报告发病、死亡统计表》显示，2010年我国丙肝报告新增发病人数约15万余人。HCV感染可导致27%肝硬化及25%的原发性肝癌。大约50%-80%的HCV感染者可发生慢性化。其主要的治疗方法为干扰素联合利巴韦林治疗。近30年的研究中发现酶基因多态性对激素相关肿瘤如肝癌的发生起决定性作用。并且在进行性丙型病毒性肝炎中可发现女性的肿瘤发生率要低于男性。而参与雌激素和雄激素生物合成的途径和失活的酶的CYP17,COMT基因多态性与血浆学表达与HCV感染后的结局及干扰素治疗后应答的关系目前还不清楚。
方法：选择健康对照者211例，慢性HCV感染者537例，自发清除者138例，对其进行调查问卷、血清生化学及病毒学检测。选择适合治疗的慢性HCV感染者355例参与到干扰素联合利巴韦林(IFN/RBV)治疗计划中，对其进行治疗48周，随访24周。提取所有研究对象的DNA，送到博淼生物科技（北京）有限公司在Sequenon平台进行CYP17rs、CYP17rs2486758、CYP17rs743572，COMTrs4633、COMT rs4680、COMT rs4818位点基因型检测。
结果1：遗传平衡检测：显示所有基因位点均无遗传失平衡（10-3为遗传失平衡）具体结果见表1.
结果2：886例研究对象的基本特征及CYP17、COMT六个SNP位点基因型分布及基因频率
886例研究对象健康对照（211人）、慢性HCV感染者（537人）、自发清除者（138人）。健康对照组、自发清除组、慢性HCV感染组之间年龄的差异均有统计学意义；自发清除组与健康对照组、慢性HCV感染组与健康对照组之间HBsAg差异有统计学意义；生化指标中自发清楚组与健康对照组之间TC差异有统计学意义，慢性HCV感染组与健康对照组、慢性HCV感染组与自发清除组之间ALT、AST、GGT、TG、TC差异均有统计学意义；三组之间性别与BMI差异无统计学意义。（见表2.1）
对基因分布与基因型频率进行检测后发现COMT rs4633位点的C等位基因和COMT rs4680位点的G等位基因频率在三个组分布中差异有统计学意义。对rs4633、rs4680、rs基因再次进行两两比较三个基因型在健康组与自发清除组中分布差异均有统计学意义。COMT rs4633基因C基因频率在健康对照组及自发清除组中分布异常有差异。COMT rs4680G基因频率在健康组与自发清除组，自发清除组与慢性丙型肝炎组中分布差异有统计学意义。
对研究的六个基因型根据野生型/非野生型，突变型/非突变型进行分类，对其在自发清除组及慢性HCV组中分布进行比较。结果自发清除组与慢性HCV在突变型/非突变型基因型比较中CYP17rs基因AA基因型与AT/TT基因比较有统计学差异，COMT rs4818基因CC基因与非CC基因比较发现在自发清除组及慢性HCV组中分布差异有统计学意义。
结果3：COMT rs4633，COMT rs4680基因型与自发清除的关系
对自发清除、慢性HCV感染者两组间调整性别、年龄、IL-28B后将COMT rs4818和CYP17rs采用二分类logistic回归模型进行分析。在COMT rs4818基因中CG基因及CC+CG基因与CC基因在自发清除组及慢性HCV组分布差异有统计学意义。CYP17rs基因AA基因型在自发清除组及慢性HCV组分布与TT、AT+TT两个基因型分布差异有统计学意义。（见表2）
结果4：CYP、COMT基因多态性与HCV感染者病毒载量、胆固醇、ALT、AST的关系
在不同病毒载量的HCV患者之间，各基因多态性均无统计学差异。雌激素合成原料为胆固醇，我们将856为检测胆固醇的研究对象分为胆固醇正常与异常两个组，对其进行基因多态性分析。结果胆固醇在各基因SNP不同基因型间差异无统计学意义。六个基因多态性与HCV感染者ALT、AST的关系见表4.8，ALT及AST在该所有研究SNP不同基因型间无统计学差异。结果5：CYP17、COMT基因多态性与肝脏纤维化程度的相关性
5.1与彩超下肝硬度分级的相关性：我们将499例慢性HCV感染患者行肝脏彩超检查，根据彩超结果分成肝硬度1、2、3、4级，分析不同肝硬度患者之间的各基因SNP基因型分布。
结果见下表。COMT_rs4818基因型分布在肝硬度各级别之间差异有统计学意义。该基因型分布在肝硬度1、2级之间，1、4级之间，3、4级之间差异有统计学意义，其余各组无统计学差异。
5.2与FibroScan检测值的相关性如表5.2.1-5.2.6所示，六个SNP位点多态性在不同肝纤维化分期之间无统计学意义。
如表5.2.1-5.2.6所示，六个SNP位点多态性在不同肝纤维化分期之间无统计学意义。
结果6：CYP17、COMT与抗HCV治疗效果的相关性
6.1对参与干扰素联合利巴韦林治疗的慢性HCV患者在治疗后4周、12周、48周、72周疗效进行分析。其中COMT_rs4818基因多态性中EVR达到组和未达到组的基因分布差异有统计学意义，EVR达到组的C基因明显多于未达到组（见表6.1.1-6.1.6）。6.2各基因在野生型与突变型中治疗效果的差异无统计学意义。(见表6.2.1-6.2.6)6.3将参与治疗的慢性HCV患者根据基因分型，分为1b型和2a型，分别对不同基因型慢性HCV患者进行统计分析，探讨上述六个基因多态性对这些患者抗病毒疗效的影响。1b型HCV患者的COMT_rs4818, GG型与GC/CC型间的ETVR、 SVR率有差异(P=0.034)，见表6.3.3。6.4对自发清除、慢性HCV感染者三组间调整病毒定量、年龄、性别、IL-28B后将COMT rs4818采用多因素无序多分类logistic回归模型进行分析。结果可见COMT rs4818基因GG基因型与CC+CG基因型在SVR分布差异有统计学意义。
结果7：绝经女性基因多态性与治疗相关性
对参与干扰素联合利巴韦林治疗的慢性HCV女性绝经前、后患者在治疗后4周、12周、48周、72周疗效进行统计分析，结果绝经前和绝经后SVR治疗效果差异有统计学差异有意义。（见表7）
（一）COMT rs4680基因位点G基因易导致丙型病毒性肝炎慢性化。
（二）六个目的基因与病毒载量、胆固醇、ALT,AST高低无关
（三）COMT rs4818基因CC基因型倾向于HCV自发清除。
（四）COMT rs4818CC基因型对肝硬变有保护作用
（五）COMT rs4818基因GG基因型对SVR明显关系。
【关键词】：
【学位授予单位】：吉林大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2014【分类号】：R512.63【目录】：
前言4-5中文摘要5-9Abstract9-15第1章 引言15-18第2章 文献综述18-21 2.1 CYP17 基因位置18 2.2 CYP17 基因表达及作用18 2.3 CYP17 基因与相关疾病的研究进展18-19 2.4 COMT 的位置19-20 2.5 COMT 基因的表达及作用20-21第3章 材料和方法21-33 3.1 资料和仪器21-25
3.1.1 研究对象21
3.1.2 诊断标准21-22
3.1.3 超声下肝脏硬度分级标准22
3.1.4 抗 HCV 治疗疗效分组22
3.1.5 病毒载量的分组标准22-23
3.1.6 女性绝经分组23
3.1.7 慢性 HCV 感染者入组标准23
3.1.8 抗 HCV 治疗的纳入和排除标准23-24
3.1.9 干扰素治疗入组标准24
3.1.10 干扰素治疗的排除标准24-25 3.2 主要试剂及溶液25 3.3 主要仪器25-26 3.4 实验方法26-31
3.4.1 标本的留取26
3.4.2 人类基因组 DNA 提取26-27
3.4.3 CYP17，COMT SNP 检测27
3.4.4 质谱技术的实验方法原理、优势、技术路线及方案27-31 3.5 统计学处理31-33第4章 结果33-56 4.1 遗传平衡检测和连锁平衡检测33-34
4.1.1 遗传平衡检测33
4.1.2 连锁平衡检测33-34 4.2 886 例研究对象的基本特征及 CYP17、COMT 六个 SNP 位点 基因型分布及基因频率34-38 4.3 COMT RS4633，COMT RS4680 基因型与自发清除的关系38 4.4 CYP、COMT 基因多态性与 HCV 感染者病毒载量、胆固醇、ALT、AST 的关系38-42 4.5 CYP17、COMT 基因多态性与肝脏纤维化程度的相关性42-46
4.5.1 与彩超下肝硬度分级的相关性42-44
4.5.2 与 FibroScan 检测值的相关性44-46 4.6 CYP17、COMT 与抗 HCV 治疗效果的相关性46-55
4.6.1 HCV 感染者抗 HCV 治疗效果的相关性46-49
4.6.2 野生型与突变型基因型与治疗相关49-51
4.6.3 多态性与 1b、2a 型 HCV 患者抗 HCV 疗效的关系51-55
4.6.4 COMT rs4818 基因与疗效之间的多因素 logistic 回归分析55 4.7 绝经女性基因多态性与治疗相关性55-56第5章 讨论56-62结论62-63参考文献63-69作者简介69-70致谢70
欢迎：、、)
支持CAJ、PDF文件格式
【参考文献】
中国期刊全文数据库
周超;张英姿;;[J];滨州医学院学报;2011年01期
赵毅,顾学范;[J];国外医学.内分泌学分册;1999年04期
崔倩;丁克琴;喻荣彬;;[J];世界华人消化杂志;2010年26期
颜学兵,吴文漪,魏来;[J];医师进修杂志;1999年08期
谭文,齐军,邢德印,缪小平,潘凯枫,张联,林东昕;[J];中华肿瘤杂志;2003年05期
Ichiro SNao KKatsuyoshi TMasayuki S;[J];World Journal of G2007年32期
【共引文献】
中国期刊全文数据库
杨书琴,陈贻骥,邓春,余加林,吴仕孝,徐天鹤;[J];重庆医学;2003年11期
赵宁,周伟,吕回,刘丽;[J];中国儿童保健杂志;2003年06期
;[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases I2012年02期
周琦;范建高;;[J];国际消化病杂志;2009年04期
王丽晶;熊伍军;;[J];国际消化病杂志;2011年03期
梁春辉;;[J];甘肃医药;2012年12期
康振;肖恩华;;[J];国际医学放射学杂志;2013年04期
曲岩;晏建军;黄亮;徐峰;孙经建;严以群;;[J];第二军医大学学报;2013年08期
陈娟娟;艾剑刚;黄世峰;曹炬;张莉萍;;[J];第三军医大学学报;2013年20期
Yang Ke;Liang Ma;Xue-Mei YSheng-Xin HYong-Rong LBang-De XLe-Qun Li;;[J];Cancer Biology & M2013年03期
中国重要会议论文全文数据库
廖祥伟;凌云;李新华;韩悦;张申英;谷雷雷;张东华;金根娣;龚启明;张欣欣;;[A];第二届全国病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议论文汇编[C];2012年
Chunhui LAI;Xia YU;Yuan XIE;Jian HE;Yi PENG;Sufang ZHOU;Xiaoxun XIE;Guorong LUO;Nuo ZHOU;Yongxiang ZHAO;Xiaoling LU;;[A];第十六届中国科协年会——分13感染、免疫和疫苗论坛论文集[C];2014年
中国博士学位论文全文数据库
张力;[D];四川大学;2005年
惠英;[D];中国协和医科大学;2008年
王娜;[D];复旦大学;2010年
李元元;[D];中国人民解放军军医进修学院;2013年
修鹏;[D];山东大学;2013年
李佳;[D];广西医科大学;2013年
杨世疆;[D];华中科技大学;2013年
杨刚龙;[D];西北大学;2013年
杨磊;[D];北京协和医学院;2013年
李廷军;[D];第三军医大学;2013年
中国硕士学位论文全文数据库
王茉莉;[D];吉林大学;2011年
李世颖;[D];重庆医科大学;2011年
黄丛改;[D];新疆医科大学;2011年
刘翠萍;[D];郑州大学;2011年
孙健;[D];山东大学;2011年
方芳;[D];广州医学院;2010年
许莉;[D];黑龙江中医药大学;2003年
赵伟;[D];兰州大学;2007年
董红霞;[D];中南大学;2008年
李凤仙;[D];河北医科大学;2008年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库
张爱臣;冷维春;白淑芬;白兆丽;;[J];吉林大学学报(医学版);2008年03期
沈海幸,付颖,袁杨,邸亚丽,付强,张开立,马景昕,李宏;[J];大连医科大学学报;2005年01期
龙尧,高孝慈,庞超,揭育丽;[J];实用肝脏病杂志;1997年04期
冯向先;朱素娟;王丽冰;段满乐;张建斌;李佩珍;;[J];疾病控制杂志;2006年04期
毛小荣;袁宏;;[J];临床荟萃;2007年06期
李华;杨兴升;曲迅;钟艳慧;刘洁;;[J];实用妇产科杂志;2006年03期
魏红梅;郭坤元;;[J];实用医学杂志;2006年09期
李凤仙;李利;李琰;王建英;张军;程建新;张宁;;[J];现代妇产科进展;2008年11期
高春芳;;[J];世界华人消化杂志;2007年28期
颜学兵,吴文漪,张言超,潘修成;[J];徐州医学院学报;1997年01期
中国博士学位论文全文数据库
高秋菊;[D];河北医科大学;2007年
【相似文献】
中国期刊全文数据库
曹学兵;[J];国外医学.神经病学神经外科学分册;1999年05期
邵明!510282广州,刘焯霖,陶恩祥,陈彪;[J];中华医学遗传学杂志;2000年03期
吴怀安;[J];现代康复;2001年05期
;[J];世界最新医学信息文摘;2004年01期
姜红燕,许秀峰;[J];国外医学.遗传学分册;2005年05期
,顾恒;[J];国外医学.皮肤性病学分册;1995年05期
曾湘豫,秦斌,王新德;[J];中国临床神经科学;1998年04期
谭文,齐军,邢德印,缪小平,潘凯枫,张联,林东昕;[J];中华肿瘤杂志;2003年05期
张峰;薛素萍;曲银娥;;[J];河北师范大学学报(自然科学版);2011年03期
Karin M.Jorga,陈生弟;[J];上海医药;1998年10期
中国重要会议论文全文数据库
李婷;禹顺英;杜江;江海峰;陈晗辉;孙海明;赵敏;;[A];中华医学会精神病学分会第九次全国学术会议论文集[C];2011年
高树贵;胡珍玉;徐永明;刘艳;程芳;谢曙光;刘世燕;李再忠;黄敏芳;董建义;成佳;龚朝辉;;[A];2011年浙江省心身医学学术年会论文汇编[C];2011年
王小泉;袁勇贵;吴岩峰;侯正华;刘阳;;[A];中华医学会精神病学分会第九次全国学术会议论文集[C];2011年
范长河;李立华;付燕;邓河晃;廖湘交;周有才;;[A];中华医学会精神病学分会第七届学术年会论文摘要集[C];2006年
李雪平;陈段芬;高志民;牟少华;;[A];第二届中国林业学术大会——S2 功能基因组时代的林木遗传与改良论文集[C];2009年
马小红;孙锦华;姚静;王强;邓伟;孙学礼;刘协和;李涛;;[A];中华医学会精神病学分会第七届学术年会论文摘要集[C];2006年
段世伟;刘壮俊;陈舞燕;郑泳澜;陈琦;王红声;杜晶;冯国鄞;贺林;;[A];中国神经科学学会精神神经专业委员会成立大会暨第一届学术会议论文集[C];2004年
邱枫;;[A];中国生物化学与分子生物学会农业生物化学与分子生物学分会第六次学术交流会论文集[C];2004年
谢涛;何树良;大伟·菜丝顿;;[A];生命科学与生物技术：中国科协第三届青年学术年会论文集[C];1998年
刘艳香;;[A];内蒙古通信学会2004年年会论文集[C];2004年
中国重要报纸全文数据库
闻新;[N];医药经济报;2003年
本报特约撰稿人
陆志城;[N];医药经济报;2003年
戴玉达;[N];中国国门时报;2005年
杨建;[N];中国贸易报;2005年
刘潇潇 编译;[N];中国社会科学报;2010年
毛磊;[N];新华每日电讯;2003年
梁雪芹；陈锋;[N];中国医药报;2005年
齐继成;[N];医药经济报;2003年
毛磊;[N];新华每日电讯;2003年
麦迪信;[N];医药经济报;2002年
中国博士学位论文全文数据库
吴文铭;[D];中国协和医科大学;2010年
陈忠坚;[D];浙江大学;2012年
张力;[D];四川大学;2005年
刘海霞;[D];新疆医科大学;2012年
何朝晖;[D];重庆医科大学;2009年
李文君;[D];吉林大学;2008年
柳娜;[D];中南大学;2011年
杨波;[D];沈阳药科大学;2005年
赵华燕;[D];中国科学院研究生院（植物研究所）;2004年
赖宝玲;[D];南方医科大学;2013年
中国硕士学位论文全文数据库
孙临侠;[D];广西医科大学;2014年
黄新星;[D];吉林大学;2014年
高丽波;[D];昆明医学院;2010年
张晓斌;[D];天津医科大学;2012年
李方;[D];河北医科大学;2011年
何庆欢;[D];广州医学院;2011年
张帆;[D];中南大学;2013年
董建义;[D];宁波大学;2011年
吕梦燕;[D];东北林业大学;2013年
刘惠荣;[D];内蒙古农业大学;2002年
&快捷付款方式
&订购知网充值卡
400-819-9993
《中国学术期刊（光盘版）》电子杂志社有限公司
同方知网数字出版技术股份有限公司
地址：北京清华大学 84-48信箱 大众知识服务
出版物经营许可证 新出发京批字第直0595号
订购热线：400-819-82499
服务热线：010--
在线咨询：
传真：010-
京公网安备75号