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小儿脊髓性肌萎缩
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小儿脊髓性肌萎缩(别名：小儿脊肌萎缩症，小儿脊髓性肌萎缩症，小儿进行性脊髓性肌萎缩症)
小儿脊髓性肌萎缩是由什么原因引起的？
(一)发病原因
病因尚未明确。根据家系分析，大多数学者认为是常染色体隐性遗传，小部分为基因突变引起，是否有生化的缺陷尚不清楚。本病3型都是常染色体5q12-14等位置基因异常。男女均可患病，一般男性多于女性，患儿的同胞中常见此病。由于存在基因缺陷，胚胎早期脊髓前角细胞正常，凋亡过程病理性延续，使患者生后运动神经元不断变性坏死。
(二)发病机制
1.发病机制 1990年Gillian等报道SMA基因位点在染色体5q11.2-11.3。1994年Meli等发现严重型SMA(Werdnig-Hoffmann型)患者在5q11.2-11.3发生较大的基因突变，而轻型患者(Kugelberg-Welander型)则无基因突变或突变较轻。
目前发现的与SMA相关的基因有2种，即神经元凋亡抑制蛋白基因(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)和运动神经元存活基因(survival motoneuron，SMN)。NAIP基因定位于5q13区，67%的SMA患者发生此基因突变，相比之下正常人群中突变率仅2%。SMN基因也定位于5q13区，约98%以上的SMA患者发生此基因突变。5q13区存在2个SMN等位基因：SMN1和SMN2，只有SMN1基因的纯合缺失才会导致SMA，而SMN2基因的纯合缺失则出现在5%的正常人群中。96%的SMA患者提示有SMN1基因突变，而4%并非与5q13连锁。5q13连锁的SMA患者中，96.4%显示SMN1外显子7和8或者外显子7出现纯合缺失。SMN基因有多种拷贝[SMNt(telomeric)、SMNc(centromeric)]，以及不同外显子缺失的遗传异质性，给SMA的研究带来了巨大的挑战。有关SMN基因拷贝数与临床症状的严重程度的相关性尚在观察中。正常人的每个SMNt和SMNc都有2个等位基因，SMNt的2个等位基因的突变可能与疾病有关，而SMNc的突变与疾病很少或没有关联。目前研究表明在部分SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者中SMNt转化为SMNc，意味着随着SMNc拷贝数增加临床症状的严重程度降低。
已知SMN基因的产物能与RNA结合蛋白相互作用，但其确切功能尚未阐明。与正常人群相比反应产物在SMA-I型患者的神经元中缺失，而在SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型中减少。如果这些研究被进一步证实将为了解SMA的发病机制迈出重要一步。正是由于基因的突变、转化引起脊髓前角运动神经元和脑干运动神经核变性，最终导致肌无力、肌萎缩。
2.病理改变 各型SMA有不同的病理特点：
(1)SMA-Ⅰ型：肌肉病理特征是存在着大组分布的圆形萎缩肌纤维，常累及整个肌束;亦见肥大纤维散在分布于萎缩纤维之中。两型纤维均可受累，并呈不完全同型肌群化。萎缩肌纤维与那些未成熟纤维以及发育障碍呈胚胎期肌纤维的外观相似，有作者称此为胚胎型或婴儿型肌纤维。
(2)SMA-Ⅱ型：肌肉病理形态改变类似SMA-Ⅰ型，但大组萎缩肌纤维不常见，而同型肌群化现象则更为突出。一些年龄稍大，进入相对稳定期的患儿，可出现继发性肌性损害改变，包括中央核增多、肌纤维撕裂等现象。
(3)SMA-Ⅲ型：本型在肌肉病理上可有多种表现。某些病例仅显示轻微变化，如小组同型肌群化，少量萎缩肌纤维等;其形态大致正常。多数严重病例，肌肉活体组织检查表现与病期相关。儿童早期，以萎缩小纤维为主，可见同型肌群化。病程后期，以同型肌群化为主要特征，合并成组或成束小点状萎缩肌纤维。本型肌纤维肥大改变十分突出，直径可达100～150?m，常合并继发性肌原损害，包括纤维撕裂、中央核改变、NADH染色见蛾噬样及指纹状纤维、少量坏死和再生纤维、巨噬细胞浸润以及间质脂肪结缔组织增生等。
小儿脊髓性肌萎缩有哪些表现及如何诊断？
本症大多数患者为SMA-Ⅰ型，其次为Ⅱ型，Ⅲ型发病率最低。
1.婴儿脊髓性肌萎缩 也称为SMA-I型或Werdnig-Hoffmann病。本型为3型中最为严重，据国外报道，发病率为1/2万活产儿。约1/3病例在宫内发病，胎动变弱，半数在出生时或出生后的最初几个月即可发病，且几乎均在5个月内发病。罕见能存活1年，这些患儿在胎儿期已有症状，胎动减少，出生后即有明显四肢无力，喂养困难及呼吸困难。临床特征表现：
(1)对称性肌无力：首先双下肢受累，迅速进展，主动运动减少，近端肌肉受累最重，不能独坐，最终发展手足尚有轻微活动。
(2)肌肉弛缓，张力极低：患儿卧位时两下肢呈蛙腿体位(图1)，髋外展，膝屈曲的特殊体位。腱反射减低或消失。
(3)肌肉萎缩：可累及四肢、颈、躯干及胸部肌肉，由于婴儿皮下脂肪多，故肌萎缩不易发现。
(4)肋间肌麻痹：轻症者，可有明显的代偿性腹式呼吸，重症者除有严重呼吸困难外，吸气时可见胸骨上凹陷，即胸式矛盾呼吸，膈肌运动始终正常。
(5)运动脑神经受损：以舌下神经受累最常见，表现舌肌萎缩及震颤。
(6)预后不良，平均寿命为18个月，多在2岁以内死亡。
2.少年型SMA 也称为SMA-Ⅱ型、中间型SMA或慢性SMA，发病较Ⅰ型稍迟，多于1岁内起病，进展缓慢。患儿在6～8个月时生长发育正常，多数病例表现以近端为主的严重肌无力，下肢重于上肢;多发性微小肌阵挛是主要表现;呼吸肌、吞咽肌不受累，面肌不受累，括约肌功能正常。本型具有相对良性的病程。生存期超过4年，可存活至青春期以后。
3.少年型脊髓性肌萎缩 又称SMA-Ⅲ型，也称为Kugelberg-Welander病、Wohlfart-Kugelberg-Welander综合征或轻度SMA。是SMA中表现最轻的一类。本病在儿童晚期或青春期出现症状，开始为步态异常，下肢近端肌肉无力。缓慢进展。渐累及下肢远端和上双肢。可存活至成人期。表现为神经元性近端肌萎缩，容易和肢带型肌营养不良相混淆。患儿常有磷酸肌酸激酶增高。能行走的SMA-Ⅲ型患儿可出现蹒跚步态，腰椎前突，腹部凸起，腱反射可有可无。维持独立行走的时间与肌无力的发病年龄密切相关，2岁前发病者将在15岁左右不能行走，2岁后发病者可一直保持行走能力至50岁左右。大量的前瞻性临床研究表明，SMA-Ⅱ型和Ⅲ型在数年内肌无力症状进展缓慢或没有进展。
另外，不典型SMA进行性延髓麻痹(Fazio-Londe病)，患者脑干运动核进行性受损，数量逐渐减少，引起进行性延髓麻痹，但不伴或很少伴有脊髓前角运动神经元受损现象。本病常于生后最初几年发病，表现为明显的面肌无力及其他脑神经运动神经核受累症状，通常在第Ⅴ对脑神经以下的神经核，眼外肌一般不受累。
最近，分子生物学研究证实至少有部分SMA患者可伴有关节屈曲。Bingham等在2名死于呼吸衰竭和关节屈曲的婴儿中，发现有SMN基因缺失，而另外2名无关节挛缩的婴儿无SMN基因缺失。这些发现提示伴有关节弯曲和肌无力或肌张力低下的患儿都应进行SMN基因突变的检测。
一般有上述典型临床症状和家族史者，诊断并不困难，以下将SMA-Ⅰ型诊断标准叙述如下(Cobben，1993)：
1.对称性进行性近端肢体和躯干肌无力，肌萎缩，不累及面肌及眼外肌，无反射亢进，感觉缺失及智力障碍。
2.家族史符合常染色体隐性遗传方式。
3.血清CPK正常。
4.肌电图提示神经源性受损。
5.肌活检符合前角细胞病变。
具备以上条件1～4或1，3，4，5均可确诊本病。
小儿脊髓性肌萎缩应该做哪些检查？
1.基因诊断 自从SMN基因发现以来，SMA的诊断流程发生了改变，可通过血DNA分析检测SMN基因突变，从而诊断疾病。一旦发现SMN基因突变，则不需要再做其他检查，即可确诊为SMA。应用PCR限制性内切酶方法，进行SMN基因外显子7、8的缺失检测，可快速诊断儿童型SMA。此外PCR-SSCP分析、单体型连锁分析法也是诊断SMA的有效方法，三者联合使用可相互验证，互为补充，提高产前基因诊断的准确率。有学者应用PCR和PCR内切酶法检测SMA患者基因缺失情况，结果显示SMA-Ⅰ型和Ⅱ型可通过SMN基因第7、8外显子的检测进行确诊，方法简便可靠。Ⅲ型患者SMN基因缺失率低，通过检测SMN基因7、8外显子进行基因诊断时需谨慎。NAIP基因在SMA发病中的作用尚不清楚，有待进一步研究。 如果无SMN基因缺失，需作下列一些传统的检查方法以明确诊断。检查方法有血清肌酸磷酸激酶(CK)测定;电生理检查包括神经传导速度(NCV)和肌电图(EMG)的检测及肌肉活体组织检查。
2.血清CPK SMA-Ⅰ型正常，Ⅱ型偶见增高。Ⅲ型常增高，同工酶变化以MM为主，随着肌损害的发展而增加，至晚期肌肉萎缩时，CK才开始下降，这与肌营养不良不同，后者于婴幼儿期即达到高峰，以后渐降。
3.肌肉活体组织检查 肌肉活体组织检查对确诊SMA具有重要意义，其病理表现特征是具有失神经和神经再支配现象。各型SMA有不同的肌肉病理特点，病程早期有同型肌群化，晚期可有肌纤维坏死。
肌电图所见纤颤电位在本病出现率极高，甚达95%～100%。轻收缩时，运动单位的电位时限延长，波幅增高，重收缩时运动单位数量减少，神经传导速度正常，提示神经源性受损。电生理(NCV和EMG)检查可反映SMA的严重程度和进展程度，但各型EMG改变相似，包括纤颤电位、复合运动单位动做电位(MVAPS)波幅时限增加，以及干扰相减少。纤颤电位及正锐波在各型SMA均可出现，但SMA-Ⅰ型更明显。随意运动时，各型SMA均见干扰相减少，尤其是Ⅰ型SMA仅呈单相。在较晚期Ⅲ型SMA可见类似于肌源性损害的低波幅多相电位。
电生理检查NCV示运动传导速度可减慢，在Ⅰ型减慢，而其他类型正常;感觉传导速度正常。检测婴儿运动NCV有一定难度，这是因为婴儿的肢体较小且刺激点和记录电极的距离较短，检测结果常常是正常传导速度，或有时比预期的传导速度还快。
小儿脊髓性肌萎缩容易与哪些疾病混淆？
脊肌萎缩症应与其他以肌张力低下和运动发育迟缓为主的疾病相鉴别。需与先天性肌弛缓、进行性营养不良、进行性神经性肌萎缩等进行鉴别诊断。
1.与肌营养不良鉴别 脊肌萎缩症有肌萎缩等异常表现，肌营养不良腓肠肌有假性肥大表现加上实验室检查结果易于鉴别。
2.与肌弛缓型脑性瘫痪鉴别 肌弛缓型脑性瘫痪应与婴儿型SMA相鉴别，两者均表现肌张力低下，但前者腱反射存在，常伴智力低下。后者腱反射消失，智力正常，肌电图提示神经源性受损。
3.其他 此外，本病应与慢性炎症脱髓鞘多神经病(CIDP)，先天性肌病，线粒体肌病等鉴别。除各自疾病临床特征外，肌电图及肌活检结果是重要诊断依据。
小儿脊髓性肌萎缩可以并发哪些疾病？
喂养困难及呼吸困难，肌萎缩，步态异常，手足变形，由于肋间肌无力,引起胸廓凹陷、胸廓不对称畸形及桡骨头脱位，脊椎变形、关节屈曲，致运动功能的丧失;容易发生误吸，发生重症肺炎并发症，危及生命;可发生精神社会性问题;造成营养不良;或最终死于呼吸肌麻痹或全身衰竭。
小儿脊髓性肌萎缩应该如何预防？
SMA产前诊断是随着SMA基因研究的深入而开展。国内已有报道采用孕妇绒毛(孕期6～10周)预测胎儿患病。该法优点是在没有取得先证者标本的家系中，也可以进行产前诊断。必要时应终止妊娠。
小儿脊髓性肌萎缩应该如何治疗？
(一)治疗
本病无特效治疗，主要为对症支持疗法。服用维生素B族，心理治疗尤为重要。适度运动除能保护关节的活动度和防止挛缩以外，还可增加残存运动单位的功能。理疗亦能使部分患儿减轻关节挛缩的痛苦。对于晚期患儿应加强护理。治疗措施主要是预防或治疗SMA的各种并发症，预防肺部感染及褥疮、营养不良、骨骼畸形、行动障碍和精神社会性问题。如伴有呼吸功能不全，需用人工呼吸器，保证气道通畅，改善呼吸功能。
由于肋间肌和膈肌的肌无力，引起通气不足以及咳嗽微弱;长期卧床可造成坠积;误吸也可造成肺炎。预防肺炎的有效措施有辅助咳嗽、胸部叩击治疗及间歇正压通气。即使在没有急性呼吸道感染的情况下，患者也需保持良好的肺部通气状态，预防发生进行性肺不张。一旦有效肺活量(FVC)下降，即使肢体或躯干的肌力无明显改变，发生肺炎的危险性也会增高。除急性感染患者，氧疗一般不适用，因为限制性肺病患者在出现低氧血症前就已有CO2潴留，氧疗可能会引起呼吸功能抑制，呼吸暂停，最终导致死亡。血气和FVC是有效的监测手段，当患者出现CO2潴留，可应用非侵入性通气、正压或负压通气。
患者常由于吮吸乏力、气道不畅或容易疲劳导致营养不良和生长障碍。患儿由于负氮平衡会导致肌无力和疲劳加重，尤其是婴儿。这种现象的机制目前尚未阐明。部分患者发生慢性营养不良，表现为易于疲劳和储备下降;部分患者由于营养摄入不足导致有机酸尿症;故需要有专业的营养师对其进行喂养指导、调整喂养方案、喂养姿势、食物结构，以最大限度地增加热卡摄入。部分不能经口摄入足够热卡的患者，需要予以鼻饲喂养。
另外由于行动障碍，有些患者会发生便秘，但通过增加液体和纤维摄入，可减轻便秘。
脊柱侧弯是SMA最为严重的骨骼畸形，不能行走的患者会更早地发展为脊柱畸形，大部分的畸形位于胸腰部。脊柱矫正法常不能预防或延缓脊柱侧弯，但可以帮助患者坐起。无论有无脊柱矫正，患者的肺功能均应予以监测。脊柱手术的时间至关重要，因为必须让患儿充分生长，并等待时机直至弯曲已十分严重，同时只有肺功能相对正常时才有望进行手术。为了防止脊柱融合术后力量或功能的丧失，以及防止呼吸道的并发症，在术前术后需有积极的物理治疗。脊柱融合术后，脊柱侧弯的程度将明显改善，同时肺活量、坐、平衡以及舒适感也明显改善。
畸形足是婴儿型SMA的一个表现，但较为少见，一般不需要外科矫正。其他更常见的畸形有由于行动障碍导致的屈曲挛缩，迅速累及髋、膝和踝部，适当的锻炼可以预防挛缩的发生。需要长期坚持，每天锻炼，这点许多家庭和患儿往往不能做到。同样，夹板和支架不能预防畸形的发生。
另外，有学者对6例SMA病例进行促甲状腺激素释放激素(TRH)治疗，剂量为每次0.1mg/kg，通过经皮静脉导管给药。结果显示患儿腓神经传导速度比对照组明显增快，且患儿家长也反应患儿某些功能明显改善。因此TRH不失为一种有用的治疗手段，但需要进一步研究证实。
随着SMN和NAIP基因的确认及深入研究，基因治疗或体外基因活化治疗将是非常有希望的治疗手段。
(二)预后
目前为止SMA无特异治疗，预后主要与疾病的类型有关，Ⅰ型患者一般生存期在2岁以内，Ⅱ型患者生存期在5岁以内，而Ⅲ型患者可存活至成人，病情进展较慢，最终均死于呼吸肌麻痹，或全身衰竭。
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责任编辑：程成
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肌营养不良
肌营养不良的诊治指南
进行性肌营养不良(progressive muscular dystrophy，PMD)为一组原发于肌肉的遗传变性疾病。主要临床特征为慢性进行性加重的对称性肌肉萎缩和无力。多数学者主张按遗传类型进行分类，包括：①性连隐性遗传性肌病：假肥大型肌营养不良，良性假肥大型肌营养不良。②常染色体显性遗传性肌病：面一肩一肱型肌营养不良，强直性肌营养不良等。③常染色体隐性遗传性肌病：肢带型肌营养不良等。然而，有些肌营养不良症的遗传类型尚未肯定，故一般根据遗传方式、发病年龄、萎缩肌肉的分布、病程和预后，分为不同的临床类型。
病因与发病原理
本病病因是遗传异常，在不同的类型中可以不同的方式进行，但遗传因素通过何种机制最终造成肌肉变性，则始终未明。目前认为可能由于遗传缺陷引起肌细胞膜形态结构异常，肌膜通透性及转运功能改变，使肌酶从胞浆中大量经肌膜&漏出&并使血清中有关酶相应增加;肌酶的外溢导致核糖体代偿性合成更多的肌酶，由于这种代偿作用相当有限，一定时间后肌细胞即遭受破坏，为增生的结缔组织取代。
自80年代初把DNA重组技术引入研究后，对假性肥大型肌营养不良症的遗传研究已取得突破性进展，除肯定其为X-连锁隐性遗传病外，尚发现DMD基因座是在XP21(即X染色体短臂2区1带)上，很可能其两个亚型DMD及BMD是等位基因XP21基因缺陷导致骨骼肌中缺乏一种特异的抗肌萎缩蛋白(Dystrophin)，致肌管发育受阻、肌细胞再生能力差，造成肌管形态和功能上明显异常。
目前对于DMD发病机制主要有两种假说,一种是机械损伤假说,另一种是钙稳态失衡假说,还有炎症反应、组织再生能力改变、血管舒张功能障碍、凋亡等也被认为与DMD发病有关
1 机械损伤假说
抗肌萎缩蛋白是相对分子质量为427 000的细胞骨架蛋白,在肌纤维膜内表面表达,并通过其羧基末端与邻近的一系列蛋白质共同组成抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物,在连接细胞内部与细胞外基质的结构和信号转导、维持肌膜稳定性中发挥重要作用。抗肌萎缩蛋白缺乏可导致抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物形成障碍,使肌纤维膜的完整性破坏,肌膜脆性增加,尤其是在肌肉持续性收缩之后,肌膜完整性的破坏更加明显,从而使DMD肌肉连续性收缩能力明显下降。无论正常小鼠还是mdx鼠,持续运动都能增加肌膜的通透性,与正常鼠相比,mdx鼠肌肉偏心性收缩时更易造成肌细胞膜损伤。重复偏心性收缩时,一方面由于过度牵拉,部分肌小节在肌肉舒张时无法重新连接而断裂,最终导致肌浆网膜、横管和肌膜的损伤;另一方面,兴奋-收缩耦联机制破坏后,Ca2+可自由进入细胞内激活蛋白水解通路而导致肌纤维的降解
Whitehead等认为,mdx鼠肌肉偏心性收缩时,肌膜通透性的增加是由于牵拉激活性离子通道(stretch-activated channels,SACs)及继发的Ca2+依赖性降解途径激活而使Ca2+内流增加所致。将mdx鼠和正常鼠的在体及离体肌肉置于倾斜的活动平板使其做偏心性收缩运动发现,运动60 min后mdx鼠离体肌纤维膜对染料的通透性逐渐增加,而SACs阻滞剂如链霉素等则可改善其肌力,并明显降低肌纤维膜对染料的通透性。
2 钙稳态失衡假说
钙稳态在肌肉发挥功能的各个方面都起着至关重要的作用,DMD患者最早的病理生理改变之一就是细胞内Ca2+内流增加,钙稳态失衡。绝大多数内流的Ca2+通过动力敏感性钙通道进入细胞内,并激活Ca2+依赖性蛋白酶,从而导致肌纤维变性、坏死。尽管Ca2+内流增加,mdx鼠肌纤维内的Ca2+浓度却几乎可以维持正常,说明mdx鼠自身还存在有效维持钙稳态的机制。只是当外力导致肌膜微损伤后,大量细胞外Ca2+流入细胞内,超过其自身维持钙稳态的能力,才会导致钙超载,最终导致细胞死亡。
(1)抗肌萎缩蛋白在调节钙稳态中的作用 抗肌萎缩蛋白在钙调控及钙的跨膜转运过程中发挥了重要作用,抗肌萎缩蛋白缺乏时Ca2+可通过离子通道阻滞剂敏感通路和非特异性阳离子通道(如烟碱型受体通道、机械门控性通道、瞬时感受器电位通道以及储量调节的离子通道)进入细胞内,从而导致钙稳态失衡。细胞内钙稳态失衡可直接导致抗肌萎缩蛋白缺乏。Marchand等用全长的抗肌萎缩蛋白基因及抗肌萎缩蛋白微小基因转染缺乏抗肌萎缩蛋白表达的Sol8细胞株,发现转染全长的抗肌萎缩蛋白基因后细胞内游离钙浓度下降。抗肌萎缩蛋白在Sol8细胞株内的稳定表达,可更好地调控钙稳态和瞬时Ca2+内流,还能使细胞器更好地发挥钙调控功能,从而使Sol8细胞几乎恢复了正常的钙调节。但目前抗肌萎缩蛋白缺乏导致细胞内钙稳态失衡的具体机制仍不清楚,可能与膜渗透性离子通道开放、异常肌浆网通道、肌纤维膜断裂以及钙缓冲蛋白的作用有关。
(2)膜渗透性离子通道 采用膜片钳技术发现肌纤维膜上存在牵拉敏感性Ca2+通道,其活性在DMD肌纤维内升高;Gaily等研究1~6 d正常小鼠活体肌纤维的Ca2+通道时发现,Ca2+通道开放的概率在第1天即达最大值,之后随时间逐渐下降。mdx鼠肌纤维在前两天的存活率很低(约为正常小鼠的1/4),但在其肌纤维内仍可观察到这一过程,只是25% mdx鼠肌纤维内Ca2+内流量都比正常小鼠高10~30倍,且通过降低细胞内Ca2+浓度可提高mdx鼠肌纤维的存活率。尽管如此,90% mdx鼠肌纤维Ca2+通道都能维持正常,且在mdx鼠肌纤维及人为将Ca2+浓度升高10倍的正常肌纤维内,Ca2+通道的容量也可维持在正常范围内,说明肌纤维内存在有效排出Ca2+而维持钙稳态的机制,只是在Ca2+内流增加且不能有效排出Ca2+时细胞内膜的Ca2+浓度才有所增加。
(3)储量依赖性Ca2+通道 细胞内钙储量的减少可诱发细胞外基质中Ca2+内流。目前对储量依赖性Ca2+通道(SOC)有3种学说:一种认为SOC位于细胞膜上,可被细胞膜Ca2+通道的构象变化所激活;第2种认为SOC可被某些物质与细胞膜的对接或融合所激活;第3种认为细胞内钙储量减少时可产生钙内流因子(CIF),从而激活SOC。此外,其机制可能还包括类似于胞吞作用的过程。
Boittin等用Fura-2和锰聚冷技术测定mdx鼠趾短屈肌细胞内的Ca2+,发现储量依赖性Ca2+内流增加,且由不依赖于Ca2+的磷脂酶A2所控制,其抑制剂可完全阻断储量依赖性Ca2+内流,故mdx鼠肌纤维内储量依赖性Ca2+内流增加很可能是由不依赖Ca2+的磷脂酶A2过度表达所致。因此,抑制不依赖Ca2+的磷脂酶A2信号转导途径很可能是减少储量依赖性Ca2+内流的关键之一。
(4)异常肌浆网通道 骨骼肌细胞可产生及降解三磷酸肌醇(IP3),在氧化性肌纤维中发现了Ⅰ型IP3受体,主要位于肌浆网内富含Ca2+、ATP酶的区域和核膜。细胞去极化可使IP3水平增高,这种现象在无Ca2+内流或释放时仍存在,并可被硝苯地平所抑制。在mdx鼠肌管内,IP3水平及IP3受体数量都明显增加,提示IP3信号通路受到影响并可能改变基因表达活性。在mdx鼠肌管内还发现细胞去极化可致与收缩同步的Ca2+浓度增加,随后Ca2+缓慢扩散,这种缓慢的信号可能会发挥长期作用。在细胞去极化后数分钟内,细胞外信号调控激酶1、激酶2以及CAMP效应元件结合蛋白(CREB)磷酸化,可能参与基因表达的调控。mdx鼠和正常小鼠微粒体中二氢砒啶类受体(DHPR)&1、&2和&亚单位的表达相同,并有相当数量的Ⅰ型RyR和Ca2+-ATP酶,但mdx鼠肌浆网内渗漏的Ca2+增加,游离Ca2+浓度升高,去极化所致的Ca2+释放增加,而其Ca2+-ATP酶活性正常。
(5)钙缓冲蛋白 低等脊椎动物和年幼哺乳动物的骨骼肌内含有大量微清蛋白,在胞质内对Ca2+起缓冲作用。微清蛋白分子上有两个Ca2+高亲和位点,在骨骼肌收缩期末,微清蛋白可与肌钙蛋白上的Ca2+结合,使肌肉舒张,而后Ca2+逐渐解离,被Ca2+-ATP酶泵入肌浆网。微清蛋白有利于Ca2+从肌原纤维向肌浆网内扩散,在肌肉舒张时发挥重要作用,微清蛋白基因敲除小鼠的肌肉舒张期很短,肌肉舒张速度也比正常小鼠慢得多。
虽然营养不良肌纤维内存在钙稳态失衡现象,然而mdx鼠与正常小鼠胞质内Ca2+水平相似,而且mdx鼠的表现明显轻于DMD患者,这都说明可能存在调节钙稳态的代偿机制。已发现mdx鼠肌细胞内微清蛋白mRNA水平升高,与mdx鼠对比,抗肌萎缩蛋白和微清蛋白基因双敲除小鼠肌肉假性肥大更明显,成年后肌肉纤维化也更严重,这说明微清蛋白在DMD发病机制中有一定作用。
3 其他学说
(1)血管学说 DMD患者肌肉活检发现坏死的肌纤维通常聚集成簇,因此早期认为可能是肌肉血管损害所致。然而目前的研究并未发现血管异常,故现在的观点认为很可能是由于一氧化氮(NO)在骨骼肌局部发挥舒张血管作用的结果。在肌细胞内,NO由NO合酶(n-NOS)产生,在营养不良肌细胞内,n-NOS离开质膜在胞质内自由流动,浓度降低。当运动使耗氧量增加时,由于NO产生减少而导致肌肉缺血。但n-NOS基因敲除小鼠并未发生肌肉疾病,这说明n-NOS在DMD的发病机制中并不是直接发挥作用,而可能是通过增加损伤的程度及炎症反应影响DMD病程。
(2)基因调控学说 抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物除了发挥膜稳定作用外,还在动力传导、肌肉活性相关基因表达等过程中发挥一定作用。抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物的破坏可导致不同基因的选择性调控。在mdx鼠骨骼肌尤其是心肌细胞内,许多细胞内的信号分子基因表达上调,如神经钙蛋白、P38有丝分裂原激活蛋白激酶以及其他蛋白激酶等。目前认为,这种基因上调现象可能是信号整合通路的一种代偿机制。干细胞移植不仅可使抗肌萎缩蛋白和抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物得以部分恢复,而且还能恢复某些正常基因的表达。但目前并不清楚所影响的基因是否在DMD发病机制中起作用。
(3)糖基化异常学说 尽管糖基化等翻译后的修饰过程对肌肉蛋白的正确组装和功能有重要意义,但到目前为止,在先天性肌营养不良的发病机制中还没有研究过这一过程。抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物成员的糖基化控制着其与细胞外基质的相互作用。编码糖基化酶的基因突变使&-营养不良蛋白聚糖糖基化异常,是4种不同类型肌营养不良的共同特征。由于糖基化异常导致肌纤维与细胞外基质失去联系,而致进行性肌纤维变性。但目前还没有证据表明糖基化异常在DMD发病机制中有直接作用。
(4)炎症反应 对DMD患者的肌肉活检中发现炎症改变,这是细胞因子、趋化因子、白介素、补体系统等许多因素共同作用的过程。其中选择性趋化因子的上调可能是炎性反应的关键因素。在DMD肌肉中已发现免疫应答信号以及细胞外基质基因的局部过度表达,但至今尚未能阐明免疫应答与细胞外基质基因过度表达的原因。
病理改变为肌纤维大小不一，萎缩与代偿性肥大镶嵌存在，有坏死与再生，坏死纤维呈空泡增多、颗粒变性、絮状变性和吞噬现象。有大而圆形不透明的肌纤维。结缔组织及脂肪大量增生。
病变肌纤维肿胀，粗细不等，散布于正常纤维之间，肌横纹消失，有空泡形成、玻璃样变和颗粒变性，肌核增大增多且排列成链，肌纤维分裂，残存的肌纤维间有结缔组织增生及脂肪沉淀。疾病早期的肌纤维有再生现象，表现为肌浆的嗜碱染和肌核与核仁的增大、晚期病者，肌纤维极不规则，甚至消失，完全脂肪和结缔组织替代，各种不同类型之肌营养不良，在光镜上尚有细微差别，假胀大型萎缩肌纤维呈圆形，而肩肱型萎缩肌纤维呈角状，肢带型肌纤维之萎缩成角状，园形者均有。心肌可有类似变化。电镜观察：最早有肌节内明支Z线模糊，同一肌源纤维的相邻几个明带受侵，明带间的间带基本正常，继而一条肌源纤维受累，病变继续发展则为大片肌源纤维溶解，继发神经纤维脱髓的改变。
现将常见的几种肌营养不良症的骨骼肌病理加以分述
1 Duchenne型营养不良症(DMD)
DMD为最常见及最严重的类型。DMD早期病理改变为单个或小群肌纤维呈节段性变性
坏死及吞噬反应,两型肌纤维均可受累,且有肌纤维再死的肌膜和肌浆被单核细胞移走,免疫病理显示为少量的T淋巴细胞。在肌纤维坏死之前肌浆呈透明变性,这在本型患者尤为常见。此外,肌纤维大小不匀,并逐渐减少。在邻近病变的正常肌纤维,由于相对使用过度而渐呈真性肥大变圆。病程中期除上述改变外,肌纤维间的脂肪细胞和纤维结缔组织已经增多,血管壁增生变厚。病程晚期由于大量肌纤维变小及减少,再生能力耗竭;肌内膜中的脂肪细胞增多及纤维化,甚至只剩余少量散在大小不一的肌纤维。
2 Becker型肌营养不良(BMD)
本型肌肉病理变化和DMD基本相同,但由于病程缓慢进展,故肌纤维除显示大小不均、坏死及吞噬反应外,肌纤维再生现象显著。此外,核内移及纤维劈裂较多,并可出现单个或小群肌纤维萎缩。肌纤维间质可有脂肪细胞及纤维结缔组织增生等改变。
3 面肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)
本型肌肉病理改变较轻,常见肌纤维大小不一,单个肌纤维坏死及吞噬反应。横切面常有分叶状纤维(图5),可能为肥大纤维劈裂所致。肌纤维间炎性反应为本型组织学改变的特征,主要为单核细胞浸润。此外,常有散在小角纤维。
4 LGMD
本型肌肉病理改变为肌纤维变圆、大小不一、核内移及劈裂纤维均显著,偶见肌纤维坏死,吞噬反应及再生。光镜检查时应和其他四肢近端性无力及萎缩的疾病如多发性肌炎、脂质沉积性肌病及线粒体肌病相鉴别。免疫组化染色可以发现相应的基因产物肌聚糖蛋白(sarcoglycans)或钙依赖性蛋白酶在细胞膜上呈阴性反应,后者可称为钙蛋白酶病(calpainopa-thy)。本型患者肌膜上的抗肌萎缩蛋白表达正常。
5 远端型肌营养不良症(distalmuscular dystrophy)
本型肌肉病理显示肌纤维大小不一,可见变性坏死,核内移及空泡变性。ATP酶染色Ⅰ型纤维占优势,Ⅱ型纤维呈选择性萎缩和肥大,有时ⅡA和ⅡC纤维群集在一起,提示有再生现象。本型肌细胞膜免疫组化染色显示抗肌萎缩蛋白完全正常, SGs也无缺失,提示其基因定位虽已确定,但编码蛋白产物尚未弄清。
6 Em ery-Dreifuss肌营养不良症
国内1991年罗德儒首先报道1家系4代5例患者,并经肌肉病理检查,发现肌纤维大小不均,部分肌纤维玻璃样变或絮状变或空泡样变,有节段性坏死并可见吞噬细胞浸润,肌核增多呈链状,核内移,有较多的肌纤维劈裂,个别呈角状萎缩,肌内膜轻度增生。
7 眼咽型肌营养不良症(oculopharyngeal dystrophy)
少数尸检资料发现肌浆内有镶边空泡,电镜示核内管状微丝,但无特异性。脑干脑神经核及其外周神经均无异常。
8 强直性肌营养不良症(myotonicmuscular dystrophy)
骨骼肌病理主要显示肌核增多、核内移、核链形成及肌浆块,肌纤维大小不一,ⅠV型肌纤维萎缩较多,Ⅱ型肌纤维肥大较多。可见单个肌纤维坏死,吞噬反应及再生。肌梭的梭内肌纵向撕裂。晚期结缔组织增生及血管壁增厚。
临床表现
按照典型的遗传形式和主要临床表现，可将肌营养不良症分为下列类型：
(一)假肥大型肌营养不良
为性连隐性遗传，是最常见的类型，男孩发病，女孩仅为携带者，而患病极为罕见。假肥大型肌营养不良的基因位点在X染色体短臂上，由Xp21一Xp223序列基因缺陷所引起，该区的基因具有制备肌萎缩蛋白的功能，此蛋白为一种细胞骨架蛋白，位于肌细胞膜内层。在假肥大型肌营养不良患者，肌纤维缺乏抗肌萎缩蛋白，引起肌细胞膜功能障碍，使大量的游离Ca计、高浓度的细胞外液和补体成分进入肌纤维内，导致肌原纤维断裂、坏死和巨噬细胞吞噬而发病。
本病的发病率约为1/3500男婴，发病年龄为1～10岁，平均2.8岁，小孩开始走路时间延迟，2～3岁以后动作笨拙，跑、跳均不及同龄儿，逐渐出现步行易跌，登楼梯和蹲下后起立困难。平地走路时足跟不能着地，腹部前凸，胸后仰而头前伸，双肩过度外展，走路时躯干左右晃动，呈鸭步。由于腹肌和髂腰肌无力，病孩由仰卧位起立时，必须先翻身转为俯卧位，然后以两手支撑下肢逐渐将躯干伸直而站起，此种特殊的起立过程称为Gower现象。四肢近端肌萎缩，90%左右伴有双腓肠肌假性肥大，多数患儿伴心肌损害。病程逐渐发展，15岁以前即不能起立，困于轮椅，最后完全丧失活动能力，25～30岁以前死于心力衰竭、肺炎、压疮等合并症。肌电图检查为典型的肌原性损害。血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(IDH)水平可显著增高，醛缩酶和谷草转氨酶也可增高。尿中肌酸增加，肌酐减少。女性基因携带者也可见腓肠肌轻度假性肥大，肢体轻度力弱，血清CK水平轻度增高，肌活检可见萎缩肌纤维和肥大肌纤维镶嵌存在，免疫组化染色可见某些肌纤维抗肌萎缩蛋白缺如。
根据临床表现，又可分为Duchenne型和Becker。
1.Duchenne型营养不良症(DMD)：
也称严重性假肥大型营养不良症，几乎仅见于男孩，母亲若为基因携带者，50%男性子代发病，常起病于2-8岁。表现为以下几个方面。
(1)进行性肌无力和运动障碍 DMD患儿发病隐袭,症状呈逐渐加重。出生时或1岁以前运动发育基本正常, 1岁后发现独立行走较迟,易跌倒。5岁后症状开始明显,逐渐出现步态异常,步行时左右摇摆,如鸭形步态,跌倒更频繁,腰部前凸,不能独立上楼梯和跳跃。随着全身肌肉逐渐萎缩以及跟腱、髂胫束和髋屈肌逐渐挛缩,逐渐形成马蹄内翻足。通常10岁左右即无法行走,需轮椅代步,但上臂、手和指仍可进行日常生活动作,如吃饭、梳头、玩电脑,但逐渐均感困难。20岁左右大多数DMD患者出现咽喉肌和呼吸肌无力,易发生吸入性肺炎等继发感染死亡。在我们诊断的512例患儿中, 98%的患儿是以走路困难为主诉而就诊的, 56%的患儿1&5岁方会走路,从来不会跑, 3岁以前双足不能交替上楼梯,需双足并步,同时还需要扶栏杆上楼梯,就诊时间多数集中在5~7岁(本组资料为63% )。
(2)假肥大和广泛性肌萎缩 早期即有骨盆和大腿进行性肌肉萎缩,但腓肠肌因脂肪和胶原组织增生而假性肥大,与其他部位肌萎缩对比鲜明。在我们诊断的DMD患儿中,约2% (10/512)的患者是以&小腿肚子粗硬&为主诉而就诊的,且常常由小儿外科转诊而来(患者家长担心小腿长肿瘤而就诊于小儿外科)。只有极个别患儿肥胖时,腓肠肌肥大才不太明显,否则,查体时约99%患儿都有腓肠肌肥大。7~10岁左右,当肩带肌肉萎缩后,举臂时肩胛骨内侧远离胸壁,形成&翼状肩胛&,自腋下抬起患儿躯体时,患儿两臂向上,有从检查者手中滑脱之势。
(3)智力损害 在DMD患儿中,约30%患儿智力低于正常,平均IQ为83(46~84),有资料显示智力与DMD基因缺失有关。基因缺失突变在外显子44-45者,其智力均较低;缺失外显子8-44者,智力尚正常。当智力低下比走路困难明显时,患者主诉可能为&智力低下&。在本组资料的DMD主诉分析中,有3例是以&智力低下&为主诉就诊的(IQ均&50)。
(4)其他体征 DMD患者从仰卧位起立时必须先翻身呈俯卧,先以双手撑地或跪位,再双手撑胫前、膝、大腿前方才能使躯干伸直达立位。这种从仰卧至立起的过程是DMD特征性体征,称Gower征,通常在5~6岁出现。膝反射早期即可减弱或不能引出,跟腱反射存在。不少患儿尚伴有心肌病变，心电图可有P-R间期延长、Q波加深等异常。部分病儿智力低下。血清CPK明显增高，本病预后差，多数在20岁之前不能行走而卧床不起，常死于肺炎、心衰或慢性消耗。
2.Becker型(BMD)：
也称良性假肥大型肌营养不良症，常在10岁以后起病，首发症状为骨盆带及股部肌肉力弱，进展缓慢，病程长，出现症状后25年或25年以上才不能行走，多数在30-40岁时仍不发生瘫痪，预后较好，其血清CPK升高不如Duchenne型显著，肌肉组织化学染色可见ⅡB纤维，也与DMD不同。
(二)良性假肥大型肌营养不良
除发病年龄较晚、进展较慢之外，其余均与假肥大型肌营养不良症相似，其基因位点也在Xp21，造成抗肌萎缩蛋白缺失，由于是局部缺失，因此病情较轻。发病率约占性连遗传肌营养不良症的10%。平均发病年龄1l岁，腓肠肌假性肥大，两下肢近端无力，经l～30年的发展逐渐从下肢至上肢近端，25～30岁左右不能行走，50～60岁死亡。心肌受累比例小，肌电图检查为肌原性损害。血清CK和LDH水平可显著增高。
(三)Emery-Dreifuss肌营养不良
亦称为强脊综合征，为性连隐性遗传肌病。其基因位点在Xq28，发病年龄多在10岁以前，但也有青少年或成年发病者。首先出现上肢近端肌无力，双上肢及胸带肌肉受累，进而累及骨盆带及下肢远端肌肉。有时面肌也受累，同时出现肘部屈肌、颈部深肌和腓肠肌挛缩，患者处于头部后仰位。20岁以后多数患者病情稳定，肌萎缩停止，可坚持一般工作。但此型肌营养不良常伴心肌损害，由于心律失常、传导阻滞而造成猝死。血清CK水平中度增高。
(四)面一肩一肱型肌营养不良(facioscapulohumeral musculardystrophy, FSHD)
常染色体显性遗传，其突变基因可能位于4号染色体上。男女均有，10～20岁发病，首先面肌无力，常不对称，不能露齿，突唇.闭眼及皱眉，表情淡漠，无额纹，上睑稍下垂，鼻唇沟消失，吹气力弱，因口轮匝肌假性肥大而嘴唇增厚微翘，上臂、肩胛部肌肉萎缩，两臂上举困难，检查时发现垂肩、&翼状肩&和&游离肩&。常有胸大肌萎缩，因此锁骨和第1肋骨显得突出。病变也可累及胫前肌和肌盆带肌群，引起下肢无力、萎缩而致垂足和脊柱前凸。一般不影响远端肌肉，病程进展缓慢，有时很长时间停止进展，多不伴心肌损害，智力正常，血清酶轻度增高，肌电图和肌活检有一定诊断价值。
(五)肢带型肌营养不良(limb girdle muscular dystrophy, LGMD)
常染色体隐性遗传，偶为显性，常散发，两性均见，起病于儿童或青年，首先影响骨盆带肌群及腰大肌，行走困难，不能登楼，步态摇摆，常跌倒，有的则只累及股四头肌。病程进展极慢。晚期可侵犯肩胛带肌群。有的肩胛带肌群首先受累，则成为肩-腓肌型营养不良时、若不属于面-肩-肱型者;应属肢带型。迄今已发现三种遗传方式：
1.染色体13q-连锁的严重儿童型常染色体隐性遗传的肌营养不良，发病年龄3～12岁，以骨盆带肌无力萎缩为首发症状，表现为步履缓慢，鸭步，上楼梯、起蹲困难。以后累及颈部、胸部肌肉。面肌、眼外肌、咽喉肌肉不受侵犯。经常伴有腓肠肌假性肥大。此外，尚伴有心动过速、心脏肥大、心脏传导阻滞等。血清CK水平常显著增高，肌电图检查为肌源性损害。
2.染色体15q连锁常染色体隐性遗传的肌营养不良，发病年龄4～15岁，平均8岁。肌无力同时累及肩胛带和骨盆带肌肉，12～44岁间丧失行走能力，血清CK水平明显升高，心肌一般不受累。病程进展缓慢。
3.染色体5q连锁晚发型常染色体显性遗传的肌营养不良，发病年龄18～35岁，肌无力同时累及胸部和盆带肌肉，上肢远端和小腿也可累及。约20年后才丧失独立行走能力。血清CK水平中等度升高。
(六)眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy, OPMD)
本病少见，为常染色体隐性遗传，散发病例很少，发病年龄多在40岁以后，首先出现不对称性眼外肌无力或眼睑下垂，以后逐步出现轻度面瘫、咬肌、颞肌无力和萎缩、吞咽困难及构音不清。少数病例吞咽困难及构音障碍先于眼睑下垂数月至数年，少数家族出现肩胛带和骨盆带肌肉轻度力弱和萎缩。血清CK水平正常或轻度升高。肌电图检查为肌原性损害。
(七)远端型肌营养不良(Distal muscular dystrophy)
为一组异质性遗传性疾病，临床表现复杂，目前认为有下列3型：
1.WelandeI肌病 常染色体显性遗传，男女之比为1.5：1，发病年龄20～77岁，平均47岁。首发症状为双手的精细动作不灵活，常先累及拇指、示指而后延及其他手指。下肢远端受侵较晚，比例占17%左右，表现为行走困难，不能足跟站立。四肢近端受侵约占14%。病程缓慢进展达数十年，不影响寿命。肌电图和肌活检均显示肌原性损害。
2.Markesbeg-Griggs肌病 常染色体隐性遗传，发病年龄多在35岁以后，多见于芬兰。病变主要侵犯胫前肌，逐渐延及伸趾长肌，极少数侵及下肢近端肌肉。双手小肌肉不受累，血清CK可轻度升高，肌肉活检可见空泡形成，超微结构见空泡内有管状或丝状包涵体。
3.早发型发病年龄在成年早期，又分为两型，I型首发症状为双下肢远端力弱，最常见腓肠肌萎缩、力弱。早期表现为上楼梯困难，不能快步或跑步，不能单足跳跃，某些患者晚期才出现双足小肌肉萎缩和胫前肌萎缩。双手及近端肌肉仅在少数人轻度受累。多数患者腱反射正常，有些患者膝、跟反射消失。血清CK水平明显升高，可达正常的10倍以上。Ⅱ型临床特征为双下肢远端受侵，以双胫前肌为主，表现为足下垂。晚期腓肠肌可能受累，双足小、肌肉常在早期受侵。血清CK轻度升高。
辅助检查
(一)血清酶测定：
①血清肌酸磷酸激酶(CPK)：CPK增高是诊断本病重要而敏感的指标，可在出生后或出现临床症状之前已有增高，当病程迁延时活力逐渐下降。亦可用于检查基因携带者，阳性率为60-80%。诊断困难时可皮下或静脉注射去氢氢化考的松1mg/kg体重，4-6小时后患者血清CPK可显著升高。②血清肌红蛋白(MB)：在本病早期及基因携带者中也多显著增高。③血清丙酮酸酶(PK)：也很敏感，但正常人血清PK值随年龄增长而减低，因此不同年龄组要用不同标准值，20岁以下正常男女血清PK值为119.00，20岁以上男性为84.30，女性为77.50，以上三项血清酶中CRK，PK的阳性率高于Mb，三项综合检出率为70%左右。④其它酶：如醛缩酶(ADL)，乳酸脱氢酶(LDH)，谷草转氨酶(GOT)，谷丙转氨酶(GPT)等，也可增高，但均非肌病的特异改变，亦不敏感，但在神经源性肌萎缩中，无假阳性现象，故能与CPK和Mb的测定起相辅相成作用。此外，血红细胞膜Na+，K+ATP酶活性降低也有助于本病的确诊。
(二)尿检查：尿肌酸排出增多，肌酐减少。
(三)肌电图与心电图：可见插入电位延长，肌松弛时出现自发电位，轻收缩时运动单位电位的平均波幅和平均进限均较正常为低，也可见短棘波多相电位，强收缩时可见病理干扰相，峰值电压小于1000&v，运动神经传导速度正常。心电图 假肥大型肌营养不良常伴心肌损害等相应异常表现。
(四)肌活检：可见如前述的病理改变，若有条件可应用X-CT或核磁共振检查技术，能发现肌肉变性的程度和范围，可为临床提供肌肉活检的优选部位。
诊断要点
(一)诊断
主要依赖于典型的临床特征，包括发病年龄、性别、家谱分析、肌肉萎缩及肌无力受累的范围、病程和有关实验室检查(血清酶测定、心电图、肌电图和肌活检)。一般为隐袭起病，进行性加重，肢体近端肌无力，性连或常染色体显性或隐性遗传，血清CK、LDH、GOT、GPT升高，肌电图呈肌原性改变，肌活检可见肌原性坏死性肌病。有条件者应作肌肉活检和各类型的基因诊断。
DMD诊断 血清CK显著增高是诊断本病重要依据,再结合男性患病,腓肠肌假性肥大等典型临床表现诊断大多不困难。个别诊断困难者,可考虑做肌电图或肌肉活检协助诊断。确诊或需要产前诊断时必须要进行DNA遗传学诊断。诊断要点: (1)虽然DMD为遗传性疾病,但并非所有患儿都有家族史,所以家族史不是诊断该病的必备条件。(2)病变先累及四肢近端的肌群,两侧对称。(3)下肢运动障碍重于上肢。(4)有腓肠肌假性肥大。(5)皮肤知觉正常,无肌纤维颤动,膝反射不亢进而是减弱或消失。(6)病情持续进展,逐渐加重,但甚缓慢。(7)家族中可能存在相同男性患者。(8)所有患儿均有心肌酶谱改变,早期就可发现CK明显高于正常人。(9)肌电图可以区别肌肉疾病和神经疾病,本病为肌源性损害,但肌电图不能鉴别进行性肌营养不良的不同类型,需结合临床分型,但协助诊断具有重要意义。(10)肌肉活检与肌电图意义相同。(11)DNA遗传学分析或Dystrophy蛋白检测可作为确诊指标。
(二)鉴别诊断
早年起病者，需要同婴儿型脊肌萎缩症及腓骨肌萎缩症相鉴别。此时肌电衅检查具有重要临床助诊价值。成年期起病者需同亚急性或慢性多发性肌炎、重症肌无力症及慢性多发性感染性神经炎相鉴别。
1.假肥大型肌营养不良需与青少年性脊肌萎缩症(Kugelberg-Welander进行性肌萎缩)相鉴别，后者为青少年起病，四肢近端肌萎缩貌似肌病，但有肌束震颤，肌电图与肌活检呈神经原性改变。
2.肢带型肌营养不良相鉴别者如下：
(1)多发性肌炎：可有四肢肢带肌无力，血清CK增高，但受累肌肉常有酸痛与压痛，肌肉活检为炎性坏死性改变。
(2)运动神经元病：常以上肢远端首先受侵，逐步累及近端，血清酶活性改变不明显，肌电图与肌活检呈神经原性改变。
治疗方案及原则
尚无特效治疗，各种疗法如别嘌呤醇、心痛定、能量合剂、肌苷、加兰他敏、联苯双脂、阿胶、胰岛素葡萄糖疗法、腮腺素、大剂量VitE及高压氧舱疗法等，均不见效，一般以支持疗法为主， 近来尝试肌细胞移植，并进行基因治疗的研究。另外,理疗、体疗等支持疗法以及支架、手术纠正畸形等可作辅助治疗之用。
Duchenne 型肌营养不良症(DMD)的治疗
1、综合治疗
针灸、药物、推拿配合功能训练有助于提高患儿的生命质量与生命延长。国内有人采用中西药物、按摩及功能锻炼的综合方法治疗，患者运动障碍得到了不同程度的缓解,如步行时间延长,登梯时间缩短。该作者使用的药物有(1)中药:黄芪、金蝎、蜈蚣、地龙、杜仲等每日1剂,早晚分服。(2)西药:维生素E(每次2粒,日服3次)、肌苷(每次1片,日服3次)、能量合剂等(每日1次静滴, 10d为1个疗程)。(3)针灸穴位:曲池、合谷、足三里、三阴交、太溪、太冲,督脉及华佗夹脊穴等,每日针灸1次,留针40min。(4)功能锻炼每日2次。这种综合方法治疗可以延缓肌肉挛缩和马蹄内翻足等畸形形成。我们也治疗和追踪观察了20余例DMD患者,通过适量的体育锻炼、按摩、牵拉肌腱,加或不加针灸,腓肠肌明显变软,早期患儿走路时间延长,中期患儿至少无明显加重或与同龄未治疗者比较有延缓趋势。另外,中山大学第一附属医院还针对DMD患者易发生呼吸衰竭死亡的特点开展了呼吸肌肉的康复训练,主要是锻炼吸气肌、膈肌和主要辅助呼气肌腹肌。采用的方法包括腹式呼吸法、辅助器械的阻力吸气法、前弓体弯腰强迫腹肌收缩及收腹吹气球法等等,令DMD患者致命的呼吸衰竭推迟发生[5]。因此,在没有其他治疗方法的情况下,临床上应重视综合治疗,今后还可继续观察该综合疗法可减缓疾病进程的年限。
2 基因治疗DMD的方法
(1) 裸质粒转染
裸质粒作为一种非病毒基因转染载体,可通过直接注射进入宿主体内,较病毒载体安全,但表达时间有限,限制了其临床应用。
(2) 病毒载体介导的基因治疗
应用病毒载体介导基因治疗DMD是较有前景的方法。病毒载体要符合以下条件:载体容量足够大;细胞表面含有丰富的受体;所携带的外源基因能在体内持久表达;病毒无致病性。单纯疱疹病毒载体能容纳14kb全长Dystrophin cDNA,并有效转染到肌肉细胞,在培养的mdx小鼠(人类DMD模型鼠)肌细胞中表达,但由于其对转染细胞的毒性作用而限制了临床应用,该载体尚在研究改进中。腺相关病毒(AVV)载体是迄今最有希望应用于临床治疗DMD的病毒载体,该病毒无致病性及免疫源性,能够长期表达,但其载体容量有限(&5kb),不能携带较大片断的Dystrophin基因,故病毒载体仍有待于进一步改进。
(3)Utrophin蛋白
Utrophin蛋白分子量为430kD,其结构序列与Dystrophin有85%同源性。如果DMD患者Utrophin高表达,理论上可弥补或替代Dystrophin缺乏。Gilbert等给3~5d mdx小鼠后肢胫骨前肌注射5&l腺病毒介导的Utrophin基因, 32%肌纤维被转染,转染水平稳定至少60d, Utrophin表达使一种与DMD发病有关的被称为抗肌萎缩蛋白相关蛋白(Dystrophin-associated-protein, DAP)的复合物恢复并改善了DMD肌肉的病理改变。对DMD患者系统调节Utrophin,使其高表达,可弥补Dys-trophin的缺乏,为DMD治疗提供另一有效途径。此方法的优点在于, DMD患者有正常的Utrophin基因,不会产生免疫反应。问题在于如何诱导Utrophin高表达,并使其长期表达。这也是目前DMD治疗的研究热点之一。
3 细胞治疗
(1)成肌细胞移植
因为很难从肌肉中分离出足够治疗量的纯的卫星细胞,研究中使用成肌细胞(体外扩增培养的卫星细胞)进行细胞移植。1989年第一次证实在mdx鼠中注射正常供体的成肌细胞能够在有限的程度上再生dystrophin阳性的纤维。随后几年大量的研究证实了这个结果,1990年开始了临床试验,但是结果大多不理想。在DMD患者中,移植的成肌细胞确实存在并产生dystrophin,然而效率很低(~1%),因此在患者中没有功能上或临床上的改善。进一步研究揭示成肌细胞移植后,由于特异性免疫反应和非特异性炎症反应,导致仅仅有一小部分移植细胞存活。再加上注射的成肌细胞有限的迁移,导致仅在局部区域有肌纤维的再生。尽管人体试验结果让人失望,但是表明细胞移植是一种可能的治疗方法,需要进一步研究来促进成肌细胞移植的效率。2005年,Montarras等应用流式细胞仪分离出纯的卫星细胞进行移植,显示比成肌细胞移植能更有效地再生肌纤维,并且发现在移植前对卫星细胞进行扩增培养会降低再生潜能。另外,Benabdallah等研究发现阻断myostatin信号,成肌细胞移植治疗mdx鼠,可以生成更大、更多的dystrophin阳性纤维,并能增加对锻炼诱发的损伤的抵抗。如果在移植中仅有一小部分细胞存活,研究者假设这些细胞是特殊的亚群。由于在早期研究中使用了一群有效的和无效的异质的细胞,而不是移植后在最初的炎症反应中存活和增殖的细胞,从而减少了再生骨骼肌的潜能。也就是说成肌细胞移植的主要限制可能与供体细胞有关,而不是受体反应。于是很多研究组试图分离出更原始的干细胞能更有效地再生骨骼肌。目前分离的干细胞主要包括肌源性干细胞(muscle-derivedstem cells, MDSCs)和骨髓干细胞。
(2)干细胞移植
干细胞在功能上定义为能自我更新和能够分化为多个细胞谱系的细胞,分为胚胎干细胞和成体干细胞。
①肌源性干细胞 研究显示通过preplate技术(根据对胶原包被的培养瓶的粘附能力对细胞进行分离)能够分离出多能的肌细胞亚群:MDSCs。这些细胞能够分化为肌肉、神经、骨、上皮和血液细胞谱系。最初研究者认为MDSCs是卫星细胞的一个亚群,但是进一步的研究显示MDSCs可能是未分化的卫星细胞的祖细胞。尽管与卫星细胞的关系还不是很清楚,但已经公认它是不同于卫星细胞的群体。与卫星细胞相比,MDSCs呈现更高的增殖能力和较低水平的融合,从而可能更有效地再生肌纤维。
Cao等研究显示MDSCs能够分化为造血细胞系,并能够重新构建致死量放射照射的动物骨髓。另外作者还观察到MDSCs在分化为造血细胞系后仍保持生肌潜能。更重要的是,MDSCs不仅能分化为生肌细胞系,还能分化为对完全再生组织所必需的神经血管细胞。研究显示MDSCs的一个克隆亚群在体外表达2&,3&-环核苷酸3&-磷酸水解酶(cyclic nucleotide 3&phos-phohydrolase, CNPase)和von Willebrand因子(von Willebrand fac-tor, vWF),分别是神经和上皮细胞的标志物。分别用神经生长因子(nerve growth factor, NGF)和血管内皮细胞生长因子(vascu-lar endothelial growth factor, VEGF)干预能增加CNPase和vWF的表达。在培养中,用VEGF干预,随着vWF表达增加,早期生肌分化标志desmin的水平降低。神经组织和血管对于肌组织的存活是必要的,再生肌肉的物理环境可能诱导MDSCs分化为完全肌肉再生所必要的多种谱系。
尽管限于体外实验,最近的研究显示人的骨骼肌中也有多能干细胞的存在。对人的肌肉活检组织用酶进行消化可分离出一个亚群,用FACS分析显示在增殖中表达AC133抗原(存在于造血干细胞和祖细胞的表面标志)。当在诱导成肌分化的条件下进行培养,这些细胞能够表达典型的成肌标志(desmin,横纹肌和平滑肌的肌动蛋白),如果在神经干细胞生长的理想环境进行培养,它们将获得神经系统的典型标志。这些细胞因此是多能的,并能够产生非生肌系
② 骨髓干细胞 尽管可以从成人和出生前的组织分离出肌源性干细胞和卫星细胞,但细胞数量有限,骨髓是成体干细胞的另一个来源。在体外基于骨髓细胞的粘附性质,可以分为:粘附的基质来源的间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSCs)和非粘附的造血干细胞(HSCs)。1998年第一次证实骨髓来源的细胞能够从循环中补充到损伤的肌肉中,并参与肌肉的修复。2002年Gussoni等报道了1例12岁的DMD患者,在1岁时接受了同种异基因骨髓移植,12岁时肌肉活检发现患者的少量肌纤维(0.5%~0.9%)中发现来源于供者的细胞核。这一病例提示骨髓移植后,骨髓细胞可融合入宿主的骨骼肌细胞,并至少持续存在12年。
骨髓间充质干细胞容易分离,迅速扩增,在细胞移植治疗中有很大的潜力。在体内和体外,间充质干细胞能够分化为骨、软骨、脂肪组织和肌肉细胞。在体外,当粘附的间充质干细胞暴露于5-氮胞苷和二性霉素B可分化为生肌细胞。最近Dezawa等通过引入NICD基因,能够高效地诱导MSCs分化为多核细胞(89%左右)。多核的细胞能够在体外自发收缩,再者这些多核细胞表达MyoD、myogenin、骨骼肌肌球蛋白、肌球蛋白重链和肌钙蛋白,呈现骨骼肌肌管的特征。另外还可检测到Pax7和c-MetR阳性细胞(卫星细胞的表面标志)。骨髓中还有一小群成肌的干细胞,表达c-kit、CD45、CD43,然而在大部分MSCs中这些表面标志是阴性的。为了排除是成肌干细胞的大量增殖引起的肌肉细胞系,Pezawa等通过FACS方法将这些成肌干细胞分离出去,证实分选后MSCs细胞象未分选时一样有效。随后作者把诱导的细胞通过静脉注射和局部肌肉注射移植到mdx鼠体内,显示两种导入方法均可以再生肌纤维。另外还有一些移植的细胞位于肌纤维周围的浆膜和基膜之间,并表达卫星细胞的表面标志Pax-7,能够在宿主肌肉中作为卫星细胞来修复肌纤维。
干细胞移植作为一种可能的治疗方法,为DMD的治疗提出了希望,但是在临床应用前仍有一些阻碍需要克服。首先,干细胞克隆群体的异质性限制了他们再生肌肉的能力;其次,成肌的成体干细胞异常稀少,意味着需要一定程度的扩增才能达到临床治疗需要的要求;第三,还需要对某些生肌细胞的免疫特权机制进行进一步的研究;最后,细胞的导入方法还需要改进。
预防及随访
产前基因诊断应当提倡。凡有阳性家族史者，做好遗传咨询是预防本病的关键。做好遗传咨询是预防本病的重要措施，如有可能应提倡产前羊水细胞检查染色体，以判定胎儿性别，如为患胎应中止妊娠。近年来有用免疫印迹法从DMD患儿的肌活检标本中检测抗萎缩蛋白，此法可为临床确认提供直接的特异生化指标。抗肌萎缩蛋白检测和基因检测并可用于携带者的检出，为遗传咨询提供可靠的信息。
对临床确诊为DMD/BMD的患者进行至少5个月(5月至3年)的随访,随访内容主要包括运动能力的改变, CK水平,心电图及超声心动图的动态变化,糖皮质激素的治疗情况等。
强制性肌营养不良症
强直性肌营养不良症(Dystrophy Myotomic,DM)是由Delege(1890)首先描述。是人肌营养不良疾病中的一种常染色体显性遗传病，发病率至少为 5/10万。该病具有可变的外显率和表观度，致病基因产物不明，以肌无力、肌萎缩、肌强直为主要症状，同时伴眼、心脏、神经及内分泌系统等多器官或系统受累。肌强直表现为受累的骨骼肌收缩后松弛显著延迟，导致明显的肌肉僵硬，肌电图出现特征性连续高频电位放电现象。肌肉无力首先出现在脸部、颈部、胸锁乳突肌、手臂肌肉和前胫肌;接着影响到舌咽肌肉而造成讲话不清、吞咽障碍，提眼睑肌造成眼睑下垂，咀嚼肌肉无力，和肩胛部肌肉、股四头肌、前臂肌、尤其手部肌肉和足部肌肉无力，所以常常末端肌肉较会受到侵犯。疾病进展缓慢肌肉无力由远侧端进展至近侧端，肌腱反射消失或降低，有些病人在20-30年后会无法走路，需以轮椅代步。一般而言，初始症状常常不明显，等到严重时已经过20-30年，故此病常好发于30岁以后。此外一些病人如果发病较晚者，常常无肌肉症状而仅有白内障现象。
病因及病理
强直性肌营养不良症1型是一种多活动受累的常染色体显性遗传病，基因缺陷位于染色体19q13.2-19q13.3基因三核苷酸(CTG)重复序列扩增，这种扩增的三核苷酸重复构成了诊断试验的基础。这一基因编码的蛋白被称为肌强直性蛋白激酶。基因外显率为100%。全球患病率为3-5/10万，发病率约为1/8000活婴，是成人最常见的肌营养不良症，无明显地理或种族差异。肌强直的发病机制不清，认为是广泛的膜异常，包括骨骼肌膜、红细胞膜、晶状体膜和血管膜等。至少在某些病例，肌纤维膜异常似乎与跨肌纤维膜氯离子电导率降低有关。除表现多组肌群肌萎缩和肌强直外，还有晶状体、皮肤、心脏、内分泌和生殖活动等多活动。强直型肌营养不良症2型的遗传方式不同。一组相关的强直性病变近端肌强直性肌病通常为显性遗传，也有散发病例，与萎缩性肌强直蛋白激酶(DMPK)基因无关，基因定位于3q21.3染色体。
典型肌肉病理改变为细胞核内移，呈链状排列，肌细胞大小不一，呈镶嵌分布;肌原纤维往往向一侧退缩形成肌浆，肌细胞坏死和再生不明显。
临床表现
本病可发生于任何年龄，但多见于青春期后，男多于女。主要症状为肌无力、肌萎缩和肌强直。萎缩和无力表现为四肢不灵活，前臂及手部肌肉萎缩，下肢有足下垂及跨阈步态。萎缩还可发展至面肌、咬肌、颞肌和胸锁乳突肌，故病人面容瘦长，颧骨隆起，呈斧状脸，颈消瘦而稍前屈。部分病人可有讲话及吞咽困难。肌强直分布不如先天性肌强直那样广泛。 多限于上肢肌肉和舌肌。肌萎缩与肌强直之间并无明显的关系。大部分病人有白内障、多汗、秃发、基础代谢率下降、肺活量减少、消瘦、月经不调、阳痿、性欲下降和不孕等。尚可有胃肠道平滑肌功能障碍，部分病人智力衰退甚至痴呆。
1、强直性肌营养不良症1型(MDI)
通常在30或40岁时显现症状，尽管儿童早期也可出现。男性多于女性，且症状较重。主要症状是肌无力、肌萎缩和肌强直，前两种症状更突出。肌无力见于全身骨骼肌，前臂肌和手肌无力伴肌萎缩和肌强直，有足下垂及跨阈步态，行走困难易跌跤;部分病人构音障碍和吞咽困难。肌萎缩常累及面肌、咬肌、颞肌和胸锁乳突肌，病人面容瘦长，颧骨隆起，呈斧状脸，颈部瘦长稍前驱。肌强直常在肌萎缩前数年或同时发生，分布不如先天性肌强直广泛，仅限于上肢肌、面肌和舌肌。检查可证明肌强直存在，如患者持续握拳后不能立即将手松开，需重复数次后才能放松;用力闭眼后不能立即睁眼，愈咀嚼时不能张口等。用诊锤扣击肌肉的肌呈持续收缩，局部有肌球形成，多见于前臂和手部伸肌，持续数秒后恢复原状，此体征对诊断本病有重要价值。
2、强直型肌营养不良症2型(MD2)
偶有患者临床表现与强直应肌营养不良症类似，但无肌强直性蛋白激酶基因重复性扩增。临床特征与MD1相似，表现显著的肢体远端肌、面肌、胸锁乳突肌的肌无力和肌萎缩，伴肌强直，也可有白内障、额秃、睾丸萎缩、糖尿病、心脏异常和智力异常等。
3、近端肌强直性肌病
表现肌强直、近端为主肌无力和白内障，病程不如MD1严重，也曾报道肌肉严重受累并有听力丧失的变异型。
4、许多患者伴白内障、视网膜变性、眼球内陷眼睑下垂、多汗、消瘦、心脏传导阻滞、心律失常和基础代谢率下降等，约半数伴智能低下男性常见睾丸萎缩，但生育力很少下降，因此本病能在家族中传播。玻璃体红晕为早期特征性表现。本病进展缓慢，部分病人因肌萎缩及心、肺等并发症在40岁左右丧失工作能力，常因继发感染和心力衰竭死亡;轻症者病情可长期稳定。
辅助检查
1、肌电图出现典型肌强直放电，受累肌肉出现连续高频强直波逐渐衰减，肌电图扬声器发出一种类似俯冲轰炸机或链锯样声音;67%的患者运动单位时限缩短，48%有多相波。心电图常可发现传导阻滞及心律失常
2、血清CK和LDH等肌酶滴度或轻度增高。
3、肌活检显示轻度非特异性肌源性损害。
4、基因检测具有特异性，患者染色体19q13.3位点DMPK基因CTG三核苷酸序列异常重复扩增超过100(正常人为5-40)，重复数目与症状严重性相关。
诊断及鉴别诊断
1、诊断 根据中青年起病的特征性肌无力、肌萎缩和肌强直症状，主要累及四肢远端肌、头面部肌和胸锁乳突肌;体检可见肌强直，扣击出现肌球，典型肌强直放电肌电图，以及DNA分析出现异常CTG重复扩增等。
2、鉴别诊断 临床需要与其他类型肌强直鉴别
(1)先天性肌强直(congenital myotonia)：Thomsen(1876)描述了他本人及其家族的四代患者，又称为Thomsen病。通常为常染色体显性遗传病，与7q35染色体突变有关。通常自出生就存在全身性肌强直，不伴肌无力和肌萎缩，但至儿童早期症状才进展，成年期趋于稳定。肌强直表现与强直性肌肉营养不良相似，寒冷和静止不动肌肉僵硬可加重，活动可缓解。肌肉假肥大是很突出的征象，全身肌肉肥大貌似运动员，扣击肌肉出现局部凹陷或呈肌球症;有时可出现精神症状如易激动、情绪低落、孤僻、抑郁及强迫观念等。肌电图呈典型肌强直电位。一种晚发常染色体隐性遗传型(Becker病)伴远端轻度肌无力和肌萎缩，也定位于7q35染色体。
(2)先天性副肌强直：幼年起病，肌强直较轻，无肌萎缩，肌肥大不明显。
治疗方案
本病无有效的治疗方法，是对症治疗。
①神经内科：肌强直：较少需要治疗，若影响日常生活及工作可服用卡马西平及苯妥英钠;如硫酸奎宁，300-400mg，3次/d;普鲁卡因胺0.5-1g，4次/d;甲妥英0.1g，3次/d;肌痛：可服用NSAIDs、加巴喷丁或三环抗抑郁药;肌无力：可试用改善脂肪线粒体代谢药物。他汀类降脂药在部分患者会导致肌无力加重及肌痛，停药后可缓解。
②心内科：心电图(ECG)可出现心脏传导阻滞及各种心率失常;后期可出现心肌病。每年于心内科就诊复查ECG，必要时应考虑植入心脏起搏器。
③眼科：裂隙灯下可发现白内障、视网膜色素变性。每二年眼科就诊，若白内障影响视力可手术治疗。
④内分泌：若男性患者睾酮下降出现症状可行替代治疗;每年查空腹血糖及糖化血红蛋白筛查糖尿病，若确诊可服控制血糖药;合并甲状腺功能低下会使部分患者肌无力加重，甲减纠正后能部分恢复肌力;
⑤妇产科：女性患者妊娠期可出现羊水过多;胎动减少;臀位;宫缩乏力致产程延长;早产及流产。需定期做好产前检查;女性患者较男性患者生育出先天性强直性肌营养不良的患儿可能性大，必要时做产前诊断。
⑥麻醉科：强直性肌营养不良患者全麻时出现肺不张、肺部感染等肺部并发症的几率较正常人增加;且需慎用新斯的明、维库溴铵、氟烷等。
⑦康复科：康复疗法对保持肌肉功能有益成年患者应定时检查心电图和眼疾。
1、心理护理 给予适当心理支持，使患者及家属能面对现实，保持积极的心态，尽可能提高生活质量，延缓生存期限。
2、疾病护理 营养指导，给与高蛋白饮食，防止感冒、感染、褥疮等疾病，监测患者肢体功能和心、肺功能。协助按摩、理疗。在患者接受矫形手术时给与必要护理。
3、日常生活能力指导和帮助 患者肌萎缩无力，起床、行走、洗簌、进食、如厕等既不方便，如何训练和帮助患者适应疾病状态下的生活非常重要。
1、患者禁忌或禁服的药物
(1) 庆大霉素、链霉素、卡那霉素、新霉素、四环素、土霉素、杆菌素、多粘菌素;
(2) 非那根、安定、吗啡、乙醚、普鲁卡因(慎用);
(3) 奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺;
(4) 箭毒、琥珀酰胆碱、氯化氨酰胆碱;
(5) 蟾蜍及其中成药丸：六神丸、喉症丸等;
(6) 性味寒凉的中药
2、起居有常。首先要安排好一日生活秩序，按时睡眠，按时起床，不要熬夜，要劳逸给合。 3、避风寒、防感冒，肌无力、肌萎缩等患者抵抗力较差，伤风感冒不仅会促使疾病复发或加重，还会进一步降低机体对疾病的抵抗力。
4、饮食要有节。痿证的病机与脾气亏虚关系密切，故调节饮食更为严重，不能过饥或过饱，在有规律，有节度，同时各种营养要调配恰当，不能偏食。
5、注意适量运动。锻炼身体增强体质，但不能运动过量。病情较重的病人或长期期卧床不起的病人，应给予适当的按摩防止褥疮的产生。
6、在治疗上病人应有良好的心态与康复的信心。鼓励病人和病人本身应该有积极乐观的治疗信心，减少病人的心里负担，避免精神刺激和过度脑力(体力)劳累。
7、注意各种感染。生活保持有规律，饮食方面应多食富含高蛋白的食物如：鸡、鸭、鱼、瘦肉、豆腐、黄豆、鸡蛋、植物蛋白与动物蛋白以及新鲜蔬菜水果，营养搭配对病人来讲非常重要，注意食物的易消化性。
8、忌食食物：生冷、辛辣及过咸食物以及烟酒等刺激。服药期间禁食绿豆。
9、中晚期患者。以高蛋白、高营养、富含能量的半流食和流食为主，并采用少食多餐的方式以维护患者营养及水电解质平衡。
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