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替比夫定对慢乙肝患者肾功能的影响
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替比夫定对慢乙肝患者肾功能的影响
官方公共微信公平评价抗乙肝核苷类药物的不良反应
核心提示：7月22日，国家食品药品监督管理局发布了《药品不良反应信息通报(第30期)警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症》(http://www./WS01/CL.html，下文简称《通报》)。《通报》一经发布，立即引起轩然大波。
　　——为患者解读药品不良反应信息通报(第30期)
　　蔡晧东
　　7月22日，国家食品药品监督管理局发布了《药品不良反应信息通报(第30期)警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症》(http://www./WS01/CL.html，下文简称《通报》)。《通报》一经发布，立即引起轩然大波。因为我国有大约万慢性乙型肝炎需要治疗，估计至少有500百万人可能正在服用核苷类药物治疗。许多网民纷纷来信向我询问服用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦的安全性，长期服用会不会发生严重不良反应，有些患者甚至因为害怕不良反应而要求停药。因此，我今天从公平和科学地角度专门谈一谈抗乙肝核苷类药物的不良反应，并为乙肝患者解读药监局《通报》。
　　我们首先谈谈拉米夫定。药监局的《通报》中提到：“日至日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到拉米夫定相关病例报告405例，其中严重病例33例。”WHO药品不良反应数据库：“截至日，共检索到横纹肌溶解14例次，其他可能与横纹肌溶解相关的不良反应292例次，肌痛136例次、肌酸磷酸激酶升高88例次、肾功能异常53例次、骨痛15例次。”
　　拉米夫定是一种既能治疗艾滋病，又能治疗乙肝的药物。我们可以看到《通报》中说到：“1999年在中国上市，目前有3个规格，商品名分别为贺普丁(100mg，用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗)、益平维[150mg、300mg，与其它抗逆转录病毒联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和儿童]。”也就是说，治疗乙肝的用量只有每天只有100mg，而治疗艾滋病每天需要服用300mg，是治疗乙肝的3倍。尤其需要说明的是，拉米夫定治疗艾滋病时绝对不是单药治疗，它需要和齐多夫定等至少三种药物联合应用。检索不良反应的医学文献就可以发现，药监局所说的不良反应绝大多数发生在治疗艾滋病的过程中，而且肌病及横纹肌溶解症多数与齐多夫定相关。
　　国内外医学文献，在治疗乙肝过程中只有3例发生肌病和横纹肌溶解症和3例肾损害的报道，均发生在肝肾移植术后的病人中，这些病人一般还同时服用抗排异药，抗排异药中的他克莫司也有引起横纹肌溶解症和肾损害的报告。其他不良反应有锥体外系反应共8篇20例，血小板减少2例，急性胰腺炎1例，白血病1例，另外还有几例过敏反应、脱发等。国家药监局所举的典型病例只是极个别的现象，而且没有进行肌电图和肌肉相关的检查，不能完全确诊为肌病。拉米夫定于1998年被批准用于治疗慢性乙肝，1999年在我国上市，已经应用了10年之久。我国至少有200万人服用拉米夫定治疗，全球使用拉米夫定治疗的患者就更多了。上市了这么长的时间，又有这么多的患者应用，只有这么少的不良反应报道，可见拉米夫定长期治疗是非常安全的，不良反应极为罕见。所以，服用拉米夫定的乙肝患者不必过分担心。
　　其他三种药物都是只用于治疗慢性乙型肝炎，而不能治疗艾滋病的。
　　下面我们就谈谈阿德福韦酯。阿德福韦酯于2002年被批准用于治疗慢性乙型肝炎，治疗剂量为10 mg/d。至2008年，全世界阿德福韦酯的服药人数大约为410000病人年，并于2008年被批准用于治疗12～17岁的儿童。由于阿德福韦酯可以治疗对拉米夫定耐药的患者，且我国阿德福韦酯的价格比较便宜，因此使用阿德福韦酯的患者估计和拉米夫定差不多。阿德福韦酯的主要不良反应是有潜在的肾损害(http://ditancaihaodong./.html)。到目前为止，国内外的文献中没有检索到引起肌病和横纹肌溶解症的报道。在临床试验中，医生发现阿德福韦酯的肾损害与剂量相关，每天30mg治疗1年有8%的患者发生肾损害，而剂量减少到每天10mg治疗1年肾损害的发生率为0;连续治疗5年，肾损害的发生率为3%～8%，而且停药或减量后都会好转。到目前为止全球只有1例肾移植的患者服用阿德福韦酯后发生急性肾小管坏死。说明阿德福韦酯的肾毒性是很轻的。阿德福韦酯的肾损害主要表现是血磷降低和血清肌酐升高，只要服药的患者注意检查肾功能和血磷都可以及时发现，不会造成严重后果。
　　我们再看一看恩替卡韦。恩替卡韦是2005年被批准用于治疗慢性乙肝的。我国和国外几乎同时上市。恩替卡韦的说明书中提到它在动物试验中发现了一些动物肿瘤的发生率增加，因此引起许多患者紧张。其实我们仔细阅读说明书就可以发现，动物试验所用的剂量常常是人类最高推荐剂量(1.0mg/每天)的几倍甚至几十倍。参加恩替卡韦上市前临床试验的患者目前服用恩替卡韦已经有7-8年了，没有发现肿瘤发生增加的情况。恩替卡韦上市了5年，由于它的抗病毒作用很强，且很少引起病毒耐药，至2008年，已经有125000病人年在使用恩替卡韦治疗，但没有发现人类肿瘤增加的情况。3年前，美国FDA又联合包括我国在内的多国参加的临床试验，有12000位乙肝患者参加了这项试验，恩替卡韦与其他药物进行临床对照，专门观察肿瘤发生的情况，到目前也没有恩替卡韦与肿瘤的发生有关。检索国内外文献，只有德国一位作者发现晚期肝硬化且肝肾功能都非常差的肝病患者在使用恩替卡韦后有5例发生乳酸酸中毒。我国只有1例恩替卡韦引起血小板减少性紫癜和1例恩替卡韦引起上肢周围神经损害的报道，没有引起肌病和横纹肌溶解症溶解的报道。这也说明长期使用恩替卡韦是很安全的。
　　最后谈谈替比夫定。替比夫定是2006年被批准用于治疗慢性乙肝，2007年在我国上市。替比夫定是一种治疗乙型肝炎很有效的药物，它的抗病毒作用比拉米夫定强，与恩替卡韦相当，而且被美国FDA批准为妊娠期间安全程度的B类药物。到2009年，估计全球大约有95231病人年接受了替比夫定的治疗。替比夫定确实有引起肌病和可能性()。在临床研究中，治疗2年肌病的发生率为0.3%～0.88%;治疗4年肌肉相关不良事件报告总数为4%，其中肌痛3%，肌炎1%，大多数患者在停药后都会好转，没有发生横纹肌溶解症的病例。也就是说，95%上以的病人服用替比夫定不会发生肌病或横纹肌溶解症。但在替比夫定上市后，我国发生了少数横纹肌溶解症的病例。为什么替比夫定上市后肌病的发生会比上市前的临床观察严重呢?在一种新药上市后，许多医生对它不够了解，在治疗过程中不像临床试验的患者那样进行严格的定期监测与随访，一些患者也自认为服药后肝功能正常，病毒复制阴性，就不定期到检查了，导致患者的肌病发生后没有及时发现而加重。
　　另外，肌病的发生与许多因此有关。一些患者本身就存在潜在的肌病。我国一位患者服用替比夫定后发生横纹肌溶解症死亡，死亡后调查发现他在使用替比夫定治疗前就在周期性麻痹(一种肌病)。许多药物(如他汀类的降血酯药)也可以引起肌病，甚至大量饮酒也可导致横纹肌溶解症，上市后的病人是比较复杂的，常常有同时使用多种药物，也可能会饮酒。一些医生甚至为了加强抗病毒的效果把替比夫定和干扰素联合起来使用，干扰素不仅可增加替比夫定对肌肉的毒性，还会增加周围神经病的风险，周围神经病的发生率为16.7%，而单独使用替比夫定治疗，周围神经病的发生率只有0.3%。但替比夫定相关性肌病是完全可以预防的，在服用替比夫定期间，应该定期到医院去检查，最好每三个月就检查一次，每次除了检查肝功能和乙型肝炎病毒学指标外，还应该检查肌酸激酶(CK)。CK主要存在于心肌和骨骼肌中，亦有部分存在于脑和甲状腺细胞中。在正常人的血液中含量很少。但当肌肉和心脏受到损害时，它就从细胞中释放出来，跑到血液中，使血中CK水平升高。如心肌梗死、肌炎、横纹肌溶解、甲状腺减退等疾病的患者血中的CK水平明显升高。在替比夫定治疗过程中出现CK升高不要慌张，可以先观察一下。在服用替比夫定期间CK升高大于正常值上限7倍以上是很常见的，大约为12%～14%，但有10%以上都是一过性升高，在3个月内自动降到正常，只有3%～4%的患者可能会发生肌病。因此，是否停药或换药主要是看有没有肌肉症状。肌病一般都会出现明显的肌肉症状，如肌肉疼痛、肌肉无力等。如果若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者，或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗。肌病的诊断一般由神经科医生完成。除了CK升高以外，医生还会对病人进行全身肌肉的检查，检查肌力和肌肉压痛的情况，判断肌病的严重性，必要时还要进行肌电图和肌肉活组织病理学检查。轻症肌病一般停药后即可逐渐恢复，对停药后恢复较慢的患者可用辅酶Q10治疗。严重肌病需要立即住院治疗，以免发生严重并发症。
　　总体来看，四种治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类似物中，拉米夫定和恩替卡韦不良反应最少，阿德福韦需要监测肾功能，替比夫定需要监测CK，但长期应用95%以上的人都是安全的，少数人只要定期到医院监测，也能完全避免不良反应的发生。广大乙肝患者完全没有必要因为药监局的这个《通报》过于担心，更不要看到《通报》后盲目停药，停药后很可能导致肝病加重;也不要随便换药，换药有可能增加病毒耐药的机会和以后治疗的困难。随便停药或换药所带来的后果可能比不良反应发生的风险更大!
　　“是药三分毒”，但目前的抗病毒治疗可以有效地抑制乙肝病毒复制，促进肝功能恢复正常，改善肝纤维化，减少肝硬化和肝癌的发生，改善乙肝患者的生活质量。这对慢性乙肝患者的好处明显高于那些少见甚至罕见不良反应的风险。我们不能只注意到个别不良反应发生的风险，而忘记乙肝病毒给自己身体带来的风险放弃有效的抗病毒治疗。
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（责任编辑：凌喆）39健康网(www.39.net)专稿，未经书面授权请勿转载。
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> 综述：慢性乙肝合并肾病患者的管理
综述：慢性乙肝合并肾病患者的管理
近期发表在《World J Gastroenterol》的一篇综述回顾性总结了慢性乙肝病毒感染特殊人群的管理，医脉通编译其中慢性乙肝合并肾移植患者的管理部分，与读者共享。
因为肾衰竭所造成的免疫功能损害、许多并存疾病和多种药物的使用，慢性肾病的患者代表着一个非常特殊的群体。他们代表着一个异质性的患者群体，可以分为三个亚组：HBV相关性肾病的患者（膜性/膜性增生性/IgA肾小球肾病/结节性动脉炎）、接受血液透析的患者和肾移植的患者。慢性乙型肝炎对这些类型的患者都有明显的影响，并且还会影响它的发病率和死亡率。
所有HBsAg阳性的患者都应该评估基础状态的肾功能，在开始抗病毒治疗以前和治疗中都应该进行评估。在长期的治疗当中，最小的肌酐清除率都报道于应用核苷酸类似物治疗后（除了替比夫定以外）。常规监测肾功能能够保证肾病的及时诊断和治疗，也能够根据肾功能或每次透析后（如果患者常规进行透析）及时调整药物的剂量（见表2）。
接受透析的患者是慢性乙型肝炎的高危人群，因为他们极易受到医院感染的影响并发生HBV隐性感染。后者可能会导致透析过程中的潜在传播风险和肾移植后HBV的再次激活。糖尿病会增加透析患者HBV隐性感染的可能性。接种疫苗是高危人群最主要的预防保健措施，应该充分的接种，因为其反应率并不高。我们推荐使用特殊的疫苗，包括剂量加倍的疫苗（40mg 每次）&4次，最好是在开始透析以前进行。应该每年进行血清学检查，如果抗体滴度低于10 mIU/mL，就应该应用激发剂量。透析的患者慢性乙型肝炎的诊断和临床特点包括：肝功能检测很低或没有增加、病毒载荷较低（因为透析的清除）、与凝血功能异常和透析时的抗凝治疗有关的较高的出血风险。因此，在特殊的医疗中心进行经颈静脉肝组织活检和其他非侵袭性的检查（例如瞬时弹力成像）对纤维化进行分期是一种更好的选择。
抗病毒治疗
随着核苷酸类似物的出现，干扰素的应用就只限于无肝硬化、精神异常或自身免疫性疾病的HBV相关性肾小球肾病的年轻患者。慢性肾病的患者对干扰素的耐受性很差，相对疗效也较差，也容易使接受肾移植的患者出现急性排斥反应。因此，这些都是干扰素治疗的禁忌症。
HBV相关性肾病的患者的肾病是通过免疫复合物介导的，对抗病毒治疗高度敏感。那些需要免疫抑制治疗的患者理论上应该在治疗前一个月开始抗病毒治疗，在用完最后一次免疫抑制药物后还要继续治疗12个月以上：不考虑病毒血症应用恩替卡韦治疗，血液中病毒载荷较少的患者可以应用替比夫定治疗（例如HBeAg 阳性的患者HBV DNA浓度& 108 IU/mL， 或者 HBeAg阴性的患者& 106 IU/mL）。然而，当存在拉米夫定抵抗时，恩替卡韦的疗效就较差。因此，这种情况下应该使用替诺福韦（图3）。
慢性肾病的HBV感染的患者治疗时需要特殊的处理，需要多学科的治疗和周密的肾功能监测。核苷酸类似物的应用戏剧化的改善了慢性肾病患者的预后，并能够预防肾移植后HBV复发。在慢性肾病患者和HBV感染并发症的治疗中，恩替卡韦是首选，无论是否存在病毒血症。当患者肌酐清除率低、病毒载荷低时，替比夫定是首选。目前已经证实，在肾功能损害风险较高的慢性乙型肝炎患者中，替比夫定在导致eGFR升高方面比较有效。在拉米夫定抵抗时，替诺福韦是最佳的选择。但是替诺福韦的应用仍存在令人担忧的问题，因为有很少的骨软化症和范可尼综合征的病例记录。医生应该警惕这些不良反应，对应用这些药物的患者进行密切的监测，尤其是当肌酐清除率低于50 mL/min的时候。
关于透析的患者，活跃期肝病或出现纤维化的肝病和接受肾移植的患者应该进行抗病毒治疗。一般来说，肾移植可以延长HBV阳性的透析患者的生存期，并提高他们的生活质量。他们应该考虑进行抗病毒的预防用药，因为乙肝病毒再次激活的预防比治疗要容易。如果在肾移植后没有进行抗病毒的预防用药，快速进展的纤维化型淤胆型肝炎患者应该优先进行免疫抑制治疗，即使是肾移植前肝病比较轻微也是一样。代偿期肝硬化的慢性乙型肝炎患者是肾移植的相对禁忌症，因为他们在单纯肾移植后肝失代偿的风险很高。HBV-DeCi的患者只能进行肝肾联合移植。替诺福韦是拉米夫定抵抗的患者的首选（图3）。
所有HBsAg阳性的接受肾移植的患者应该在肾移植以前应用核苷酸类似物治疗，无论基础状态时的肝组织学和血清HBV DNA浓度如何。肾移植后应该继续应用核苷酸类似物来维持病毒载荷的清除，预防肝脏失代偿和纤维化。口服抗病毒药物治疗能够明显延长患者和移植器官的生存期。然而10年以前，HBsAg阳性是死亡率高和移植器官不成活的明显诱发因素。
HBsAg阳性的接受肾移植的患者选择核苷酸类似物治疗要根据个人的基础情况决定，要根据患者移植前HBV-DNA的浓度以及以前是否应用过核苷酸类似物决定。在这种情况下，拉米夫定的应用很广泛，但是结果与其他慢性乙型肝炎患者相似。因此，恩替卡韦对于无论是否存在病毒血症和肌酐清除率的患者是最佳的选择；替比夫定对于低病毒载荷的患者（例如HBeAg 阳性的患者HBV DNA浓度& 108， 或者 HBeAg阴性的患者& 106 IU/mL）是最佳的选择；替诺福韦对于肌酐清除率& 60 mL/min (或对拉米夫定有药物抵抗史)的患者是最佳的选择（图3）。尽管在肾移植后核苷酸类似物应该终生使用，但最近的研究显示，肾移植后应用抗病毒药物治疗14.3个月后、HBV感染被完全抑制的4位HBV阳性的患者安全的停用了抗病毒药物。他们保持HBV DNA阴性的时间中位数达到了60.5个月。
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