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从临床申报与临床试验情况，看国内PD-1/PD-L1抗体布局情况
PD-1/PD-L1可以说是肿瘤治疗领域的一匹“黑马”，随着市场的迅速增长，以PD-1/PD-L1等检查点抑制剂为代表的免疫疗法已经代表了全球肿瘤治疗的方向。文|赵成龙2017年以来，FDA在相隔不到两个月的时间里相继批准了两款PD-L1药物，让原本PD-1/PD-L1抗体市场的“三足鼎立”之势转变成了“五雄并起”，PD-1与PD-L1的格局也变成了2:3的格局。尽管到目前为止仅有这五个产品获批，但是PD-1/PD-L1的热度可谓是居高不下，市场也飞速增长，数据表明2016年其市场份额约60亿美元。除了百时美施贵宝、罗氏、默沙东以及阿斯利康等巨头玩家之外，国内布局PD-1/PDL1抗体药物的企业竞争也异常激烈，根据2016年某学术会议上公布的数据显示，国内约有80多家企业布局PD-1/PD-L1项目，但似乎存在一定水分，较为知名的在20家左右。截至日，国内总计有15个药物正处于临床申报或者临床试验阶段，其中信达生物、恒瑞医药的PD-1抗体药物均已进入Ⅲ期临床，详见下表。国内处于临床申报或临床阶段的PD-1/PD-L1抗体项目信达生物目前，信达生物制药（苏州）有限公司已经建立起了一条包括13个新药品种的产品链，覆盖肿瘤、眼底病、自身免疫疾病、心血管病等四大疾病领域，覆盖超过13种重大疾病的丰富产品链。其中，正式进入临床Ⅲ期的IBI308是与T细胞表面受体结合的全人源单克隆抗体，通过阻断体内PD-1与配体PD-L1之间的结合，使T细胞发挥正常作用，进而利用自身免疫将肿瘤细胞消灭，可用于一系列肿瘤如肺癌、胃癌、黑色素瘤、肾癌及淋巴瘤和血液病肿瘤等。2016年11月，信达生物完成了2.6亿美元的D轮融资，创下了国内生物医药领域的融资记录，至此，公司已累计完成4轮4.1亿美元融资，规模在国内外生物医药行业中都属前列。君实生物君实生物是一家以开发治疗性抗体为主的研发型高科技公司，专注于创新单克隆抗体药物和其他治疗性蛋白药物的研发与产业化，已于2015年新三板上市，在此之前，君实生物已经获得至少超过8800万人民币的融资。君实生物产品管线中的JS001和JS003分别为PD-1和PD-L1药物，JS001同时也是海外申报项目和获得中央经费470万元的重大专项项目，如果临床试验进展顺利，估计将于2020年上市。恒瑞医药江苏恒瑞医药股份有限公司是国内最早布局创新药的企业之一，在2012年开始就对抗体大分子药物的研发进行了系统性的投入和规划。2015年，恒瑞医药将具有自主知识产权的PD-1单抗项目以7.95亿美元的价格与美国生物制药新秀Incyte公司达成了合作开发协议。2017年4月，恒瑞医药后来居上，公布了PD-1单抗“SHR-1210联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的III期临床研究”的试验公示，使得该药成为了国内首个进入Ⅲ期临床的PD-1单抗药物。根据恒瑞年报披露的数据，其2016年在SHR-1210和SHR-1316两个药物投入的研发金额累计达到了6000万人民币。百济神州百济神州致力于成为具有创新性的分子靶向与免疫抗肿瘤药物研发领域领导者，其PD-1单抗BGB-A317与目前获批的 PD-1 抗体不同，通过生物工程技术，去除了和Fcg受体I的结合能力，并通过抑制 PD-1、解除免疫系统的激活障碍，恢复 T 细胞的肿瘤杀伤能力。BGB-A317可联合用于B细胞淋巴瘤患者，在澳大利亚、新西兰、美国获得临床试验许可，目前在海外开展临床试验已经入组了超过200位患者，针对26种不同肿瘤类型。百济神州于2016年4月在美国纳斯达克上市，此前，曾分别于2014年11月和2015年5月分别完成了7500万美元和9700万美元的两轮融资。康宁杰瑞/思路迪康宁杰瑞和思路迪共同研发的PD-L1单抗KN035在2016年11月通过FDA审评，获准在美国开展临床研究，成为首个在美进入临床的、中国研发企业自主开发和制造的抗体类创新药。康宁杰瑞自主研发的KN035是利用公司的骆驼免疫文库筛选出来的，能够高亲和力结合PDL1分子，并有效阻断PDL1与PD1以及CD80之间的相互作用。在临床开发阶段，思路迪在精准医疗方面的经验将帮助快速推动临床的进行，以进行肿瘤功能筛查达到预期疗效。康宁杰瑞曾于2011年完成了2000万美元的天使轮融资，而思路迪则已经于2016年完成更了1.46亿人民币的D轮融资。道阻且长国内企业晋级之路困难重重从整体上看，国内的企业发展情况较为滞后，在目前已有5个药物获批的情况下，国内脚步最快的PD-1药物也还处于III期临床。尽管在2015年，卫计委重大新药创制专项就把PD-1/PD-L1列为重要靶点，同时为多项新药研发开辟了绿色通道，但这样的创新环境仍然无法从本质上改变国内企业所面临的挑战。除已经获批了产品的几家巨头公司将会占据全球PD-1/PD-L1市场的大部分份额之外，赛诺菲、礼来、安进等公司也在紧锣密鼓地布局这一领域，据统计除这些巨头之外，全球还有400多个项目已经进入临床试验阶段，竞争的激烈程度可想而知。
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&为什么PD-1/PD-L1抗体不是万能的？
分子靶向治疗
为什么PD-1/PD-L1抗体不是万能的？
基于PD-1/PD-L1通路的疗法已经是当今肿瘤免疫治疗领域的绝对热门，但随着PD-1 /PD-L1抗体用于越来越多不同类型的肿瘤病人时，研究者们发现抗PD通路疗法并不是对所有肿瘤病人都有效，PD-1/PD-L1抗体只对每一种癌症的一部分病人有效果，例如在中仅对大约30%的患者有效果，如果病人的肿瘤组织为PD-L1阳性，有效率进一步提高到50%左右；而在霍奇金患者中有效率接近90%，黑色素瘤有效率达40-50%，膀胱癌50%，消化道肿瘤如胃癌，食管癌和的有效率也在30%左右。起初，研究者们认为造成这种疗效差异如此巨大的原因在于病人肿瘤组织中的PD-L1表达水平，当肿瘤组织的PD-L1表达水平低时，对于抗PD通路疗法的响应率也会相应较低，但在罗氏PD-L1抗体(Tecentriq，日获得FDA批准上市)在研时的一项临床试验的结果推翻了这一观点，在这个针对多种肿瘤类型的临床一期试验中，受试者被分成了四组，分别为PD-L1高表达组，PD-L1中表达组、PD-L1低表达组以及不表达PD-L1组，根据治疗结果在PD-L1高表达组中客观响应率(OR)最高，达到了46%，在中表达组和低表达组中客观响应率分别为17%和21%，在不表达PD-L1组中客观响应率也达到了13%，更有趣的是，在中位无进展生存期(mPFS)这一指标上，中表达组和低表达组的差异更小，分别为18周和17周，这一结果说明PD-L1并不能作为预后疗效判断的特异分子标记，PD-L1的表达水平不是影响抗PD通路疗法治疗效果的唯一因素。&根据进一步的研究发现，这种在同种肿瘤中相应率的差异不仅仅是与PD-L1的表达水平相关，还与病人肿瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating Lymphocytes，TIL）的存在相关，当激活的T细胞进入肿瘤组织后，会分泌IFN-γ，上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，从而抗PD疗法才会发挥作用（图1）。因此，为了进一步提高抗PD通路疗法的有效性，需要在肿瘤组织切片时同时检查PD-L1和TIL的表达情况，进而根据肿瘤免疫微环境的不同特性将癌症分为四种类型，分别为T1 (B7-H1−, TIL−), T2(B7-H1+, TIL+),T3 (B7-H1−, TIL+), 和T4 (B7-H1+,TIL−) 。图1 肿瘤浸润淋巴细胞会上调PD-L1的表达在这四种肿瘤分型中，T2型（图2）是针对抗PD通路疗法响应最好的一类，淋巴细胞浸润在肿瘤组中，一旦施加PD-1/PD-L1抗体，这些淋巴细胞会被激活从而杀死肿瘤，但这一类型中也有少数对于抗PD通路疗法没有相应，可能是由于存在除PD通路以外的其他抑制性通路在发挥作用，这一机制还有待阐明。图2 &T2型肿瘤是对抗PD通路疗法响应率最高的类型T1和T4型都是对抗PD通路治疗没有响应的肿瘤类型（图3），两者都缺少TIL，唯一的区别是T4型有PD-L1表达， 针对这两种类型的肿瘤，关键在于增加肿瘤组织中的淋巴细胞浸润，据研究，CTLA-4抗体可以增加这种炎性浸润，此外还有针对共刺激分子的激活剂如4-1BB(CD137)、OX40，以及肿瘤疫苗和过继T细胞疗法都能增加TIL的积累。图3 T1和T4型都是对抗PD通路治疗没有响应的肿瘤类型T3型肿瘤组织（图4）中存在TIL，但缺少PD-L1的表达，主要是由于TIL细胞功能障碍，缺少能够分泌IFN-γ的效应T细胞，造成这种细胞功能障碍的机制目前还未明了，但研究发现共刺激分子如OX40和4-1BB(CD137)激活剂可以打破肿瘤的T细胞耐受，T细胞重新被激活并分泌IFN-γ，从而上调PD-L1的表达，因此根据这种策略可以将T3型肿瘤转变成为T2型肿瘤，使得抗PD通路疗法重新发挥疗效。图4 T3型肿瘤组织中存在TIL但缺少PD-L1的表达人体的免疫系统是极其精密与复杂的，通过对肿瘤免疫微环境的分型可以帮助医疗工作者和药物开发者更好的了解病患的肿瘤类型，从而施以更具有针对性的治疗方案，这种分型也提示了联合治疗是未来肿瘤免疫疗法的趋势，如何利用不同的联合方案最大的激发人体自身的免疫防御机制去消灭肿瘤是未来的研究重点，肿瘤的免疫疗法研究终于迎来了黄金时代。
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【求助】为什么抗PD-1药物是进行PD-L1检测而不是检测PD-1
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求助各位大神，为什么抗PD-1药物是进行PD-L1检测而不是检测PD-1？
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应该属于免疫治疗方面。PD-1是受体，PD-L1是配体。抗PD-1药物是抗体，PD-L1的竞争拮抗物。你感觉在使用抗PD-1药物的条件下，PD-1水平会变化么？相反，检测PD-L1可以反映没有结合的PD-L1水平，从而反映药物的作用程度。
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rio2016 应该属于免疫治疗方面。PD-1是受体，PD-L1是配体。抗PD-1药物是抗体，PD-L1的竞争拮抗物。你感觉在使用抗PD-1药物的条件下，PD-1水平会变化么？相反，检测PD-L1可以反映没有结合的PD-L1水平，从而反映药物的作用程度。 非常感谢回答！不过首先PD-1主要是在肿瘤浸润炎症细胞上表达比较高，但随着PD-1和PD-L1相互作用，肿瘤浸润炎症细胞会发生一定的凋亡，假设大部分的肿瘤浸润炎症细胞都凋亡了，PD-1就少了，那就算检测出肿瘤细胞PD-L1高表达，那作用的靶点也没了，药物还能起作用？再者抗PD-L1抗体也是检测PD-L1，按照你的理论应该检测PD-1才是
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关于丁香园为什么抗PD-1药物是进行PD-L1检测而不是检测PD-1？
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为什么抗PD-1药物是进行PD-L1检测而不是检测PD-1？
求助各位大神，为什么抗PD-1药物是进行PD-L1检测而不是检测PD-1？
应该属于免疫治疗方面。PD-1是受体，PD-L1是配体。抗PD-1药物是抗体，PD-L1的竞争拮抗物。你感觉在使用抗PD-1药物的条件下，PD-1水平会变化么？相反，检测PD-L1可以反映没有结合的PD-L1水平，从而反映药物的作用程度。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 非常感谢回答！不过首先PD-1主要是在肿瘤浸润炎症细胞上表达比较高，但随着PD-1和PD-L1相互作用，肿瘤浸润炎症细胞会发生一定的凋亡，假设大部分的肿瘤浸润炎症细胞都凋亡了，PD-1就少了，那就算检测出肿瘤细胞PD-L1高表达，那作用的靶点也没了，药物还能起作用？再者抗PD-L1抗体也是检测PD-L1，按照你的理论应该检测PD-1才是&&&&&&&&&&&&&&&&&& & & & & & & & & & & & & & & & & & &&&&&&& PD-1表达在T细胞表面的，这个T细胞是去杀伤肿瘤的，一般T细胞均表达，也不会去检测。而PD-L1是在多种细胞表面，也包括这些细胞恶化的肿瘤细胞表面，所以是应该检测肿瘤细胞是否PD-L1高表达，若是，则该肿瘤的免疫逃避能力强，使用PD1通路抑制剂有效。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& PD-L1 是大小为 40kDa
的第一型跨膜蛋白，据信其在某些特殊情形（例如怀孕、组织移植、自体免疫疾病，以及诸如肝炎等某些疾病）下，免疫系统的抑制有关。正常情形下免疫系统会对
聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促发具抗原特异性的细胞毒杀性T细胞（CD8+
Tcell增生）。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低淋巴结CD8+
T细胞的增生， 而且PD-1还可以借由调节Bcl-2基因，控制淋巴结中抗原特异性T细胞的聚积。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
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