胆管癌化疗药物
众所周知，胆管癌的治疗中以手术治疗为主，但是大多数胆管癌在发现的时候已经是晚期了，因此，胆管癌的化疗在治疗胆管癌中应用还是比较广的。丝裂霉素&&&&丝裂霉素是从头状链霉菌培养液中分离提取的一种广谱抗肿瘤抗生素，对多种癌症有抗癌作用，其作用原理可使细胞的解聚，同时阻碍的复制，从而抑制肿瘤细胞分裂。本品为细胞周期非特异性药物，其抗肿瘤谱较广，作用迅速，但治疗指数不高，毒性较大。临床适用于消化道癌，如胃癌、肠癌、胆管癌、肝癌及胰腺癌等，疗效较好。阿霉素&&&&阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制和的合成，对的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要适用于急性白血病，对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病均有效，一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。恶性淋巴瘤，可作为交替使用的首先药物，多与其他抗癌药联合使用。长春新碱长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。使有丝分裂停止于中期。还可干扰蛋白质代谢及抑制多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。长春新碱对移植性肿瘤的抑制作用大于长春花碱且抗瘤谱广。长春新碱被广泛的应用于癌症的化疗方案，但由于化疗存在着比较严重的骨髓抑制，肠胃道反应和肝肾损伤等，故需配合同步服用护命素（高含量人参皂苷），其作为一种，在化疗时和化疗药物同时服用，可以有效的增进淋巴因子等的活性，提升免疫，同时能刺激骨髓，恢复骨髓的造血功能，另外更能提升细胞对化学药物毒性的耐受性，减少副作用，增强化疗效果。泰素&&&&泰素新型抗微管药物通过促进微管蛋白聚合抑制解聚保持微管蛋白稳定抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的和期。顺铂&&&顺铂又名顺氯氨铂。是中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物，类似于双功能烷化剂，可与复制。细胞最敏感，高浓度时抑制及蛋白质合成。顺铂对乏氧细胞作用，进入人体后可扩散通过带电的细胞膜。目前认为，主要作用部位在的嘌呤和嘧啶碱基。环磷酰胺&&&&CTX是一种细胞周期非特异性烷化剂，为细胞毒性免疫抑制剂，其活性代谢产物可与细胞成分中的功能基发生烷化作用，影响的结构与功能，最后导致细胞死亡。具有细胞毒、免疫抑制和抗炎作用，与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强而持久，而抗炎作用相对较弱。多用于治疗多种系统损害，包括肺间质病变、各种血管炎等，常根据病人的病情来调整用量。&&&&当然胆管癌的治疗药物不只以上几种，像是氟脲嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂、贝伐单抗等也是比较常用的，就不一一列举了。
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随着近几年技术的发展，肿瘤化疗方面取得了很大的进步，肿瘤患者的寿命明显地延长了，尤其是那些患有白血病、恶性淋巴瘤等疾病的治疗和预防方面甚至有了很大的突破。本文从阿糖胞苷的来源及其抗肿瘤作用机制谈起，简单地介绍了阿糖胞苷的临床应用及其出现的不良反应和药动学特点，其次分析代谢为活性复合物-阿糖胞三磷酸核苷发挥作用，并分别针对细胞毒作用，大剂量给药-阿糖胞苷，诱导肿瘤细胞凋亡以及端粒酶作用等来阐述阿糖胞..
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阿糖胞苷的抗肿瘤活性研究
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3秒自动关闭窗口第一章绪论；1、药物：是指具有预防、缓解、诊断、治疗疾病及调；2、药物的分类；根据药物的临床用途――；解热镇痛药、抗肿瘤药等；；根据药物的化学结构――；巴比妥类、甾体类、水杨酸类等；；根据药物的来源――；无机药物、有机药物、天然药物等；3、药物的属性；?安全性：指在用药的剂量下，药物不呈现或只有轻微；作用，是用药的前提；?有效性：指药物的治疗效果，即药物发挥
1、药物： 是指具有预防、缓解、诊断、治疗疾病及调节机体生理功能的物质，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。
2、药物的分类
根据药物的临床用途――
解热镇痛药、抗肿瘤药等；
根据药物的化学结构――
巴比妥类、甾体类、水杨酸类等；
根据药物的来源――
无机药物、有机药物、天然药物等。
3、药物的属性
安全性：指在用药的剂量下，药物不呈 现或只有轻微的可接受的不良反应或副
作用，是用药的前提。
有效性：指药物的治疗效果，即药物发挥的效力，是用药的目的所在。
稳定性：包括两方面 ①、物理和化学稳定 性；
②、代谢稳定性。是安全性和有性的保证。
可控性：指通过物理、化学或生物学方法 确保药物的质量和有效成分的含量，是
药物安全性和有效性的保证。
受体：能够识别并选择性结合某种配体的生物大分子物质。
离子通道：镶嵌在细胞膜的脂质双分子层中的通道，主要包括钠离子、钙离子和钾离子通道。 先导物：又称先导化合物，指最初发现的具有特定生理活性和全新结构的化合物，可作为进行结构修饰的模板，通过构效关系、定量构效关系和三维定量构效关系研究，以获得预期药理作用的理想药物。
构效关系（SAR）：指药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。 狭义与广义之分。
定量构效关系（QSAR）：以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
三维定量构效关系：根据化合物和生物大分子的三维结构进行定量构效关系的研究。
药物的名称：化学名称 通用名称 商品名称
抗肿瘤药物
一、肿瘤：是指人体器官组织的正常细胞在各种因素影响下突变为异常细胞，且过度增殖失控生长而形成的新生物。
按照药物分子作用的生物靶标和机制的不同，抗肿瘤药物主要分为：
1、直接作用于DNA的药物2、抗代谢抗肿瘤药物 3、抗有丝分裂的药物
4、作用于肿瘤信号转导机制的药物
直接作用于DNA的药物
作用机制：在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制，从而影响或破坏DNA的结构和功能，使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用。
直接作用于DNA药物的种类：烷化剂 金属铂配合物 直接作用于DNA的天然产物
DNA拓扑异构酶抑制剂
一、烷化剂：也称生物烷化剂，这类药物在体内能转化为缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂，从而抑制肿瘤细胞的正常生长，最终导致其死亡。
按化学结构分类：氮芥类 氮丙啶类 磺酸酯类 亚硝基脲类
（一）氮芥类
1、氮芥类的发现源于第二次世界大战中使用的一种毒气――芥子气，对淋巴癌有治疗作用，还可用于治疗何杰金氏病。
3、氮芥类药物的种类 根据载体不同，氮芥类药物可分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸及多肽氮芥和杂环氮芥等。
（1）脂肪氮芥最早使用的是盐酸氮芥和盐酸氧氮芥。
（2）芳香氮芥主要是芳香基烷酸氮芥，当羧基和苯环之间碳原子数为3时，效果最好。
（3）氨基酸氮芥代表药物：美法伦 进行氨基酰化，得到一种药物――氮甲。
（4）杂环氮芥：选择杂环作为载体是因为人体内有许多含有杂环结构的碱基存在，因此，也是希望增加药物对肿瘤组织的选择性。
代表药物：环磷酰胺
环磷酰胺的合成过程：
环磷酰胺的活化过程：
①环磷酰胺分子中氮芥基是连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的侵核性，因此体外无活性，属于前药。
②进入体内后，环磷酰胺首先在肝中被酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，经水解产生醛型磷酰胺，4-羟基环磷酰胺和醛型磷酰胺可以发生互变异构，两者都可以在正常组织中可经酶的作用转化成无毒的4-酮基环磷酰胺及羧基环磷酰胺，对正常组织无影响。
③肿瘤组织中因缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述的转化。代谢物醛型磷酰胺性质不稳定，最终产生丙烯醛、磷酰氮芥和氮芥，三者都是强烷化剂。
潜效化：将具有生物活性而毒性较大的化合物，利用化学方法把结构作适当改造，变为体外活性小或无活性的化合物，进入体内后，通过特殊酶的作用使其产生活性作用，从而达到提高选择性、增强疗效、降低毒性的目的。
为什么要用甾类作为载体？
由于在某些肿瘤组织中存在甾体激素受体，以及许多甾体激素也具有抗肿瘤的作用，因此，选择甾类作为载体，一方面是增强抗肿瘤活性，另一方面就是希望增加对肿瘤组织的选择性，使药物具有烷化剂和激素的双重作用。
4、氮芥类药物的作用机制
亲核取代反应（SN）有两种机理：单分子亲核取代反应（SN1）
双分子亲核取代反应（SN2）
SN1的过程分为两步：
第一步，反应物发生键裂(电离)，生成活性中间体正碳离子和离去基团；
第二步，正碳离子迅速与试剂结合成为产物。总的反应速率只与反应物浓度成正比，而与试剂浓度无关。
SN2反应过程：旧键断裂和新键形成同时发生的协同过程。反应速率与反应物浓度和试剂浓度都成正比
脂肪氮芥的烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），
芳香氮芥烷化历程是单分子亲核取代反应（SN1）
（二）氮丙啶类 氮丙啶类药物是通过转变为氮丙啶f活性中间体发挥烷化作用的
替哌：主要用于治疗白血病。
塞替哌：抗癌谱比较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗，直接进行膀胱内灌注，疗效最佳。塞替哌是一种前药，在肝中转化为替哌而产生烷化作用。
（三）甲磺酸酯类代表药物：白消安
（四）亚硝基脲类代表药物：卡莫司汀
亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱的抗肿瘤作用。
二、金属铂配合物
1、代表药物：顺铂 卡铂和奥沙利铂
2、铂配合物的作用机制
是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成羟基化的配合离子。这些离子均活泼，在体内与DNA上的两个碱嘌呤碱基络合生成螯合物，破坏嘌呤和嘧啶之间的氢键，扰乱DNA的双螺旋结构，产生局部变性而丧失复制能力。
抗代谢抗肿瘤的药物
抗代谢药物作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的生物合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
电子等排：指化学上不同的物质，由于外层电子有相同的数目和分布，导致物理性质具有相似性。
生物电子等排：指一组化合物具有相似的原子、基团或片断的价电子数目和排布，可产生相似、相近或相关的生物活性。
生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又
能产生相似的生物活性（或拮抗作用）的基团或分子
抗代谢药物主要包括：嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物
一、嘧啶拮抗物
嘧啶拮抗物： 尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物
（一）尿嘧啶衍生物
根据生物电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成了一系列卤代尿嘧啶衍生物，以氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最好。
（二）胞嘧啶衍生物代表药物：盐酸阿糖胞苷
3、作用机制
在体内首先转化成单磷酸阿糖胞苷，二磷酸阿糖胞苷，继而转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。三磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶，阻止DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长。
巨红细胞性贫血：当缺乏时DNA合成受抑制，骨髓巨红细胞中DNA合成减少，细胞分裂速率下降，细胞体积较大，未成熟前便破裂造成贫血，称巨红细胞性贫血。
甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救，提供四氢叶酸。
微管是存在于所有真核细胞中有微管蛋白装配成的长管状细胞器结构。
目前临床上使用的抗有丝分裂药物主要是作用于细胞中微管的药物，通过破坏微管聚合和解聚的平衡，阻止了染色体向两级中心体的移动，抑制细胞分裂和增殖。
蛋白激酶，特别是蛋白质酪氨酸激酶成为药物作用的靶点，通过设计蛋白激酶抑制剂而干扰细胞信号转导通路，寻找疾病治疗药物。
2、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
表皮生长因子受体有三个区域：胞外配体结合区 跨膜结构域 胞内酪氨酸激酶活性区 蛋白酶体对蛋白质的降解是通过泛素介导，所以又称为泛素降解途径。
蛋白酶体对蛋白质的降解作用分为两个过程：一是对被降解的蛋白质进行标记，由泛素完成，又称为泛素化；二是催化蛋白酶解作用。
二、抗生素的定义
指某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制作用或有其他药理作用的药物。
四、抗生素的分类
按照化学结构分五类：1、β-内酰胺类；2、氨基糖苷类；
3、大环内酯类；4、四环素类；
5、其他类。
按照作用机制和作用靶标分为五类：
1、抑制细菌细胞壁合成的抗生素；
2、抑制细菌蛋白质合成的抗生素；
3、抑制细菌DNA合成的抗生素；
4、抑制细菌RNA合成的抗生素；
5、阻断细胞膜生成的抗生素；
按照作用周期分为三类：
1、作用在细菌繁殖期；
2、作用在静止期；
3、抑制细菌蛋白质的合成；
β-内酰胺类
按照拼环的杂环的不同可以把β-内酰胺类分为4个系列，9种类型：
单环β-内酰胺环
第一系列：如果4位是S，叫做青霉烷；如果4位S被O替代，叫做氧青霉烷；如果青霉烷的4位S被C替代，叫做碳青霉烷；
第二系列：如果4位是S，叫做青霉烯；如果4位S用C替代，叫做碳青霉烯。
第三系列：如果5位是S，叫做头孢烯；如果5位S被O替代，叫做氧头孢烯；如果5位S被C替代，叫做碳头孢烯；
第四系列：单环β-内酰胺环。
（二）β-内酰胺类抗生素的结构特点
1、分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，其他几类均由四元环另一个五元环或六元环拼合。
2、除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环拼合的环上都有一个羧基。
3、除碳青霉烯类，所有β-内酰胺类抗生素的内酰胺环都有一个酰胺基侧链。
4、β-内酰胺类抗生素环上的取代基都有不同的构型。
5、环中都有手性碳。
6、β-内酰胺类抗生素的立体结构中，两个环是非共平面的，沿着一定方向进行折叠，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。
青霉素结合蛋白（PBPs）β-内酰胺类抗生素的作用靶标是与细菌的细胞壁。细菌的细胞壁上存在一些特殊的蛋白分子，叫做青霉素结合蛋白（PBPs）。
主要包括转肽酶、羧肽酶和内肽酶。
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紫杉醇的药理作用机制
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微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽（a和p)亚单位构成的微管 二聚体形成的。在正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可使二 者之间失去这种动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。这些作用导致 细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤 作用。
体外研究表明，紫杉醇浓度依赖性的、可逆性地结合在微管上，尤其是结合到N端微管 蛋白的P亚基上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配 的方向移动，增加微管聚合的速率和产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇 时正常形成的微管屈曲性约大十倍。紫杉醇以1:1的比例结合到微管上，表明药物在微管 上只有一个结合部位。另外,紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体的断裂，并抑制细胞的复制。1.5～5.(Vg/L紫杉 醇与CHO和A2780卵巢癌细胞系孵育24 h,99%的细胞死亡，其中进人分裂期的细胞占 57%，并发生广泛的细胞核损伤。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间 从0_5 h增加到15 h，并抑制细胞质分裂，导致形成多核细胞。这些多核细胞继续回复到& 期，然后试图再次进行有丝分裂，但是在有丝分裂中没有阻止细胞（arresting cells) 0在许多 细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。体外低浓度 的紫杉醇(小于8. 5 pg/L)阻断细胞周期中期向后期转变，阻止细胞增殖，而不增加微管多 聚体的量或形成微管纺锤体。紫杉醇抑制细胞增殖与阻断细胞分裂中期的程度平行。较高 浓度的紫杉醇(大于8.5 fig/L)增加微管多聚体的量，在282 pg/L时，比对照水平高500%， 并导致形成微管的大块纺锤体。白血病细胞与85 pg/L或更大浓度的紫杉醇孵育24 h，使 40%的细胞收缩，染色体浓缩。
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