阿尔采末病性痴呆
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这是一个重定向条目，共享了的内容。为方便阅读，下文中的阿尔茨海默病性痴呆已经自动替换为阿尔采末病性痴呆，可点此恢复原貌，或使用备注方式展现目录1 概述（dementia in Alzheimer’s disease）是一种起病隐袭的进行性发展的退行性疾病。临床上以障碍、失语、失用、失认、视空间损害、执行障碍以及和改变等表现为特征，迄今未明。
过去将65岁以前发病者，称早老性（presenile dementia）；65岁以后发病者称（senile dementia）。前者主要包括和Pick病，后者则为老年性痴呆Alzheimer型。近代各国学者均倾向于将老年和老年期发病的Alzheimer性痴呆合并为一个疾病单元称为Alzheimer病的老年型（senile type）和老年前期型（presenile type）。据美国资料显示，在老年前期和中较多见，约占总痴呆例数的55%，是死因的第4位主要因素。
阿尔采末病性痴呆病理改变主要特征为、原化和及老年斑。是老年期较常见的疾病，关于老年期的界定，西方国家均以65岁为老年期开始的年龄，而中国及其他亚洲国家则以60岁为界。当前，由于人均寿命延长，老年人口迅速增长，AD患病人数必然相应增加。据国外报告在65岁以上人群中其患病率约5%，而80岁以上的人群中则可高达20%。AD已成为老龄化社会常见的老年病，成为许多发达国家和发展中国家主要和社会问题，就成为老年病学及老年保健的一个重要课题。因此，AD在和老年学中的地位日益受到重视。1974年和1977年美国国立老年研究所和英国研究院，先后把AD列为老年医学重点研究项目，投以大量人力、物力，并取得了显著进展。尽管AD的病因和发制还不确。但近10年来，该病的病因和发病机制研究，特别是在神经病理、和等方面的研究取得了长足的进展。2 疾病名称阿尔采末病性痴呆3 英文名称dementia in Alzheimer disease
4 阿尔采末病性痴呆的别名阿尔茨海默病性痴呆；；5 分类科 &
& 脑退行变伴发的精神障碍6 ICD号F00*7 流行病学因为研究能为寻找疾病的病因提供线索，所以为了探索AD的病因，就必须对其发病率进行研究。然而，当前痴呆的发病率研究有两大困难：①发病时间很难确定。由于AD是退行性脑病引起的痴呆，通常起病缓慢，进行性发展，很难追溯明确的起病时间。很多诊断确定的痴呆发病时间，实际上只是认知功能下降到某阶段而已。例如调查对象只有轻度的认知功能损害，基本属正常范围时，就很难确定其是否是早期病例。②由于目前对痴呆的定义尚在争论中，对痴呆还缺乏十分可靠的诊断评价，也就是说诊断的标准性还不。这样就给发病率的研究带来困难。只有具备了可操作的描述性定义和诊断标准，知道哪些必须包括和哪些症状不应包括，才有可能根据定义和诊断标准来准确地确定病例。
目前多采用两阶段筛查诊断法。第1阶段为筛查，第2阶段为确定病例的诊断性。先用简单的工具对调查人群进行初步筛查可节省大量人力和物力。筛查的对象或筛查时为阳性的对象再进行详细的诊断性检查。由于还缺乏诊断痴呆可靠的指标，所以这种调查方法在实际操作上只是局限于评价认知功能。用于筛查的工具通常称为痴呆筛查量表，一般都是由一组简短的检查定向、记忆及一般知识的问题组成，例如简明（abbreviated mental test，）、简短便携式状态问卷（shot portable mental status q-uestionnaire，SPMSQ）、Blessed-Roth痴呆量表（Blessed-Roth dementia scale，BRDS）等。另外还有一些稍复杂的筛查工具，例如简明智力状态检查（mini-mental state examination，MMSE）、Mattis痴呆（Mattis dementia ra-ting scale，MDRS）、剑桥认知检查（Cambridge eognitive examination，CCE）等。这些筛查工具涉及的认知功能相对要复杂些，包括语言，计算，概念抽象能力及读、写、画的能力等。用这些工具来筛查痴呆已被证明具有较好的，但对于发现早期痴呆和轻度认知功能损害者价值有限。一个由26个问题组成的老年人认知功能下降知情者问卷（informant questionnaire on cognitive decline in the elderly，IQCODE）有助于发现早期痴呆和轻度认知功能损害。该问卷询问家属或其他知情人有关老人近10年的认知功能情况。至于诊断性检查，过去20年来，在诊断的准确性和可靠性方面作了很大的努力。通过使诊断性检查而大大提高了研究结果的可靠性。与此同时，诊断标准和鉴别诊断标准的不断改进，与标准化检查配套的计算机诊断算法也不断修改。现今常用的痴呆流行病学研究的诊断性工具有老年精神状态检查提纲（geriatric mental state schedule，GMS）、剑桥老年精神障碍检查（Cambridge examination for mental disorders in the elderly，CAMDEX）、痴呆诊断定式检查（SIIAM）等。这些标准化检查都有计算机诊断，可根据现有的诊断标准得出诊断。标准化检查的最大好处是不同地区或国家的研究结果能进行直接，缺点是现场实施时灵活性差。
AD发病率研究费时费力，难度大。Bickel和Cooper（1994）对德国Mannheim居民历时8年的调查，各种痴呆年发病率≥65岁为15.4‰，其中AD为8.9‰，估计总发病率1%左右。英国Martin Roth（1978）的研究，AD患病率为6.2%，以后多数研究的结果都在5%～8%之间。根据美国一项以为基础的调查显示，AD估计有400万人左右（1989）。AD是一个与年龄的疾病，患病率随年龄增大而上升。Evans等报道（岁患病率为3%；75～84岁为19%；超过85岁为47%。但最老人群患病率极限是否继续攀升或最终下降还不清楚。
尽管各国对老年人群中痴呆患病率进行研究的结果有差异，但大部分研究报道的患病率还是比较接近的。65岁以上的老年人中，痴呆的时点患病率多在2%～7%，表1是20世纪80年代以来世界各国有代表性的痴呆患病率研究结果。
有人对年世界各国老年期痴呆的患病率研究进行回顾性发现，虽然不同研究者报道的患病率变化比较大，但大部分结果还是比较一致的。例如女性中AD较多，60岁以上随年龄增加患病率增加。每增加5岁，患病率几乎增加1倍。
自20世纪90年代以来，一些研究者进行了痴呆的发病率研究，并且多数研究得出了不同性别和年龄组的年发病率。我国园等（1995）报道了上海社区老痴呆的年发病率，65岁以上的老年人发病率为1.15%，70岁以上为1.54%，75岁以上2.59%，80岁以上3.54%，85岁以上3.23%。表2列出了国外几项主要的发病率研究结果。
近20年来，世界上许多国家进行了痴呆的患病率、发病率和危险因素研究，对痴呆在人群的规律有了较深入的认识。流行病学研究的最终目的是预防疾病。然而就痴呆的流行病学研究而言，现在还远没有达到此目的。从现有的流行病学资料来看，过去的许多回顾性病例对照研究有许多缺陷。因此，对比较肯定的危险因素进行社区人群的前瞻性队列研究将更助于这些危险因素的可靠性。疾病预防的另一方面是降低和减慢现患患者的功能损害。流行病学研究在这方面也可大有作为。流行病学研究可以有效地评价基于社区人群各种治疗干预的效果。在特别强调成本和效益关系的今天，痴呆的服务效益研究也是今后的研究方向之一。
8 病因从现有的流行病学资料来看，AD可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会因素）的下才发病。虽然AD神经，特别是研究有了很大进展，为AD病理生理和研究奠定了基础，但仍处于探索阶段，AD的病因尚远未阐明。流行病学研究分析AD的危险因素，为寻找病因提供了线索，但危险因素并非病因。从目前研究来看，AD的可能因素和多达30余种，如家族史、女性、头部、低教育水平、病、母育龄过高或过低、等。都是同一个问题不同侧面的探讨，可能都是正确的，并不互相排斥。从目前研究来看，AD可能存在不同原因，下列因素与本病发病有关：8.1 家族史绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是AD的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现愚型患病危险性增加。进一步的研究证实，本病可能是常所致。最近通过基因定位研究，发现脑内样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与有关是比较肯定的，但遗传的作用到底有多大还很难肯定。由于AD的发病年龄较晚，目前还没有基于普通人群的子研究报道。少数老年孪生子（MT）研究报道的同病率并不是很高。多数报道提示AD存在家族聚集现象，AD与一级亲属阳性家族史的关系也比较肯定。据现有资料，8篇病例对照研究，AD与一级亲属痴呆史关联显著，另一篇未发现二者关联。对欧洲的11项病例对照研究的再分析显示，如果至少有一位一级亲属患痴呆的话，则痴呆的患病危险增加3倍以上。对载脂蛋白E（Apo E）在人群中分布的研究，进一步支持遗传因素对AD的发病作用。已明Apo Eε4是AD的重要危险因素。Apo E ε4基因的频率在家族性和散发性AD明显增高。Apo E ε4基因在尸解证实的AD患者中的频率为40%左右，而在正常对照人群中约为16%，带一个ε4等位基因患AD的危险是普通人群的2～3倍，而携2个ε4等位基因的患病危险约为普通人群的8倍。现在已经清楚Apo Eε4等位基因并不是AD发病的必备因素，它对AD发病的预测作用还有待前瞻性研究来证实。该作者分析可能与收集的病例都是AD之故，提示家族聚集可能是早发AD的一个重要危险因素。但这种对阳性结果的解释宜慎重，家族聚集并非真正的遗传因素。由此可见，遗传因素并不是AD发病的惟一因素。
8.2 一些躯体疾病如甲状腺疾病、疾病、、等，曾被作为AD的危险因素研究。有史者，患AD的相对为2.3。AD发病前有癫痫发作史较多（相对危险度为1.6）。偏头痛或严重史与AD无关。不少研究发现史，特别是史是AD的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外其他功能性精神障碍如和也有关。比较早年感染史，例如脑炎、、感染，以及家畜接触史，食用动物脑史等未能证明这些因素与AD有关。曾经作为AD危险因素研究的有盐、、、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对和记忆有影响；在实验室，铝可导致神经改变；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。Michel等根据法国一项痴呆患病率研究的初步结果报道，铝是AD的患病危险因素，但进一步分析后又否认了此结果。Flaten等（1990）报道饮水中铝的含量与痴呆相关。此后有多项研究未能证实铝是AD的危险因素。对重金属接触史包括接触铝的人进行病例对照研究也没有发现哪一种重金属与AD有关。可能由于铝或硅等在体内的，加速了过程。但铝虽然是一种神经物质，但就已有的研究看，它还不能作为AD的患病危险因素。有报道发现吸烟非但不是AD的危险因素，对AD起保护作用。而有作者未发现二者关联。烟民患AD少可能由于他们平均寿命短，未到老年即夭折之故。8.3 教育水平低教育水平与痴呆的患病率增高有关的报道越来越多。上海报道痴呆和AD的患病率文盲为6.9%，学龄大于6年为1.2%。最近意大利一篇流行病学调查也有类似发现。但一篇日本病例对照研究，未发现教育水平与痴呆和（或）痴呆亚型之间关联。对此尚无合理解释，有些学者认为这是因造成的。由于多数流行病学研究都是采用二阶段筛查检查法，对筛查阳性的患者再进行诊断性检查，这样文盲或程度低的人可能在筛查阶段认知测验得分低，容易进入诊断性检查阶段并诊断为痴呆，使得患病率增高，而事实上这些人可能就没有认知功能下降。认为这是由于文盲本身生物学特征所决定，而并非教育问题，而且教育与社会经济状况有关，进一步使这个问题复杂化了。然而，张明园等（1990）在筛查时根据筛查对象的文化程度不同，采用不同的筛查分界值，避免了这种系统误差，结果低教育水平者痴呆的患病率仍较高。此后有数项研究证实了这一结果。低教育水平与AD的病因联系仍不太清楚，可能的解释是早年的教育训练促进了皮质的，使突触数量增加和“脑贮备”（brain reserve）增加，因而推迟了痴呆的诊断时间。这一假说得到了一些临床观察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些认知功能，他们从确定诊断到病死的病程相对较短。低教育水平与及其他痴呆也有的关系。
8.4 头部外伤头部外伤指伴有的头部外伤，脑外伤作为AD危险因素已有较多报道。12篇病例对照研究，有3篇发现显著关联；4篇AD既往外伤史较对照组多，但无统计学显著性，其余5篇未发现二者有任何关联。但最近一项严重脑外伤的随访研究报道，更加引起了人们的。Robert等平均随访严重脑外伤患者25年，结果有大约1/3的患者脑中出现类似于AD的β淀粉样蛋白沉积。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些AD的病因之一。就目前资料来看，头部外伤可能是AD的一个危险因素，但还不能肯定。8.5 母育龄过高或过低（大于40岁或小于20岁）由于先天愚型（Down’s syndrome，DS）可能为AD危险因素，而DS危险随母育龄增高而上升。有9篇病例对照研究，有的发现有关联，有的发现有差异但无统计学显著性，或根本未发现二者相关，有的则认为仅是某些散发型AD的危险因素。8.6 其他免疫系统的进行性衰竭、机体功能削弱及慢病毒感染等，以及丧偶、独居、经济困难、生活等社会心理因素可成为发病诱因。9 发病机制9.1 遗传因素DS有AD类似病理改变，DS如活到成人AD约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对AD遗传学研究极大兴趣。但AD遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患AD危险率比一般人群约高3～4倍。St.George-Hyslop等（1989）复习了AD家系研究资料，发现家庭成员患AD的危险，父母为14.4%；同胞为3.8%～13.9%。用寿命统计分析，FAD 一级亲属患AD的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是和因素的结果。
子研究是临床遗传学研究重要方法，Kallman（1956）研究了108对双生病率，单卵双生为42.8%，双卵双生为8%。由于某些单卵和双卵双生子发病年龄差距甚大，不同病双生子以后可能同病。因此，单卵双生和双卵双生同病率估计比较接近约为40%，即双生子之一患AD，另一同胞患AD的几率大约为40%，但该同胞发病时间可能要晚得多。
分子遗传学技术的发展为AD的病因学研究提供了广阔前景。与AD有关的遗传学，目前已知的至少有以下4个：早发型AD分别位于2l号染色体、14号染色体和1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（Apo E）基因。提示AD遗传的异质性，即不同的改变引致同一临床表现，或基因型不同而表型相同，分述如下：
9.1.1 （1）早发型AD多数新资料来自少见的早发型，具有AD家族史或DS病人的研究。在与AD有关疾病基因的研究中，已取得了相当可观的进展，已发现3个基因的与早发型家族性常染色体显性遗传的AD有关。21号染色体的APP与β淀粉样蛋白序列相邻。APP是位于、高尔基复合体和囊泡上的跨膜蛋白，β淀粉样蛋白部分位于膜内，部分位于膜外。在和转基因鼠中，突变的APP表达导致β淀粉样蛋白产生增多，SAPP产生减少。β淀粉样蛋白升高会促进老年斑的形成，并与其毒性有关。APP突变引起的蜕变后果中，SAPP水平下降可能扮演重要，因为SAPP能元的生存和增加其可塑性，还能保护神经元不受毒性物质和氧化。大部分的早发型家族性AD并不是由APP突变引起。另外两个与早发型家族性AD有关的是早老素1和早老素2基因（PS1、PS2）。PS-1位于14号染色体，PS-2位于1号染色体。PS-1和PS-2表达也是跨膜蛋白，它们位于神经元的上。表达早老素的细胞培养和转基因鼠研究发现，早老素突变能增加β淀粉样蛋白的产生量，并增加神经元对和氧化的性。早老素基因突变引起病理可能包括扰乱内质网的2 调节。
①早发型AD 21号染色体基因座与APP基因：St.George-Hyslop等（1987）对8代中分别有48例和54例，6代中有20例和23例的4个常染色体显性遗传高发FAD家系，用2l号染色体进行连锁分析。发现早发型AD基因座位于21号染色体21q11.2-21q22.2区。Schellenberg（1991）对21号染色体长臂各区测定，优势对（lod score，log of the odd of linkage）仅在一些早发型AD，而D21S13，D21S16和D21S110呈小的正值，其余均呈现负值。提示早发型AD的部分亚群与2l号染色体连锁，而一部分定位尚不完全清楚。
的βA4由39～43个组成，由APP基因，连锁分析该基因也定位于21q11.2-21q22.2区，提示APP基因可能与AD发病有关。APP基因含18个，在过程中，因7、8和15外显子选择性剪接，产生相应编码为770、751和695个氨基酸的转录子APP770、APP751和APP695。编码β淀粉样蛋白的是APP基因的16和17外显子。
突变系指基因序列上的突变，的改变导致功能的异常，影响其表达的的质和量。突变有的是基因部分缺失或全部缺失，有的则是由于外源DNA序列插入，插入发生在外显子上，发生改变，结果引起蛋白序列较大变动。最早发现的APP基因突变发生在17外显子的第693密码子，相应于β淀粉样蛋白第22个氨基酸，由变为。以后又在第2个早发型AD家系发现717号密码子由变为的突变。
上述APP基因突变均位于βA4区或邻近区域，提示该基因突变可能与βA4形成和AD发病有关。然而21号染色体APP基因突变，仅见于2%～3%少数FAD病人，多数FAD和晚发AD未见此种突变。
②14号染色体基因座与AD3、S182基因：自从1991年发现某些早发型AD家系APP基因突变后，家一直致力寻找AD其他相关基因。用短串联重复多态性标记连锁分析，发现某些早发型AD的另一致病基因座位于14号染色体长臂中间14q24.3区。9个家系得到的连锁优势对数值Z=9.01（Z＞3有连锁性）。迄今已在11个家系发现早发型AD与14号染色体连锁。有关基因（AD3和S182，不同的研究者对同一基因可能使用不同名称）已被，是一种常染色体显性基因，其突变可能是70%～80%早发型AD的病因。
③1号染色体基因座与STM2或E5-1基因：最近对4个VG（Valga German）家系AD患者进行了1号染色体STM2基因全部编码区的序列分析，结果在141号密码子发现突变，由A→T（AAC→ATC）即N141 I突变。这个基因称为STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14号染色体上的S182基因都编码跨膜蛋白，都是常染色体显性遗传。在结构，突变发生位点有很高的性，可能属于一个基因家族，因而将14号染色体AD基因称为早老素-1（Presenilin-2，PS-2）基因S182。70%～80%早发型AD由该基因突变引起。1号染色体上AD基因称为早老素2（Presenilin-2，PS-2）基因，STM2/E5-1与早发型AD的一个小亚组VG有关。早老素的发现是AD研究领域近年来重大突破，已成为AD研究的热点。
9.1.2 （2）晚发型AD19号染色体基因座和载脂蛋白（Apo E）基因，在更常见的散发性晚发型AD中，Apo E基因（Apo Eε4）是当前分子生物学和分子遗传学研究的热点。已知Apo E是一种血脂运转有关的，是高血脂和危险因子。脑中Apo E参与脂代谢，在外周神经和神经损伤的中可能起部分作用。
在晚发型AD的遗传研究中，发现Apo E基因是晚发型AD的重要危险基因。Apo E基因定位于19号染色体的19q13.2位点，编码的Apo E是一种与脂质转运有关的蛋白质，为34×103，由299个氨基酸组成，富含，是颗粒的组成成分之一。在大脑中，Apo E是由星形细胞产生，在脑组织局部脂质的转运中起重要作用，特别是与神经元损伤和变性后，髓鞘的代谢和密切相关。Apo E有3种常见亚型，即E2、E3和E4，分别由3种ε2、ε3和ε4编码。Apo E 3种蛋白亚型的差别仅在112和158两个位置的氨基酸不同。这种差异是由于Apo E基因在这两个密码子位置的单碱多态性所致。虽然不同人群中，Apo E各等位基因的分布频率有差异，但ε3最常见，其次是ε4，ε2较少见。正常白人中Apo E等位基因的频率分布为：ε2，8%；ε3，78%；ε4，149%。据报道，正常汉族人群中的分布为：ε2，4%；ε3，83%；ε4，13%。大量研究证实，Apo Eε4等位基因的频率，在家族性和散发性AD中显著升高。家族性AD时Apo Eε4等位基因的频率最高，约为50%，经尸解确诊AD患者的Apo Eε4也比较高，散发性AD的频率为24%～40%。进一步的研究表明，Apo Eε4等位基因与晚发型AD明显关联。携带Apo Eε4等位基因使用AD的增加，而且使发病年龄提前。有趣的是Apo Eε2等位基因似乎具有保护作用，携带此基因可减少患险，使发病年龄延迟。Apo E等位基因型为ε4/ε4的患病风险最高，可增加4～8倍，ε2/ε3型个体的患病风险小于ε3/ε3个体，ε2/ε4与ε3/ε3型个体的患病风险无明显差异。ε4等位基因只是一个危险因素，携带ε4等位基因并不意味着必定导致AD，有许多AD患者没有ε4等位基因，另外，有不少ε4/ε4基因型的个体即使达高龄也没有痴呆的证据。因此，可能有多种基因或其他因素促使AD发病。各国人群Apo Eε4等位基因频率分布见表3和表4。
最近发现，α-1抗（ACT）基因能影响与Apo E基因有关的患病风险。Apo E基因型为ε4/ε4，同时ACT基因型为A/A个体的患病风险显著增加。先前也曾发现Apo E基因型可影响具APP突变的AD患者发病年龄，携ε4/ε4基因型的发病年龄显著提前。Apo E是如何影响AD发病的机制还不能肯定。在实验室，Apo E与tau蛋白和β淀粉样蛋白都能结合。曾经假设Apo E与β淀粉样蛋白结合后能促进老年斑的形成，并影响β淀粉样蛋白的代谢，而Apo EⅡ可防止tau蛋白的过度化，以避免NFT的形成。到目前为止，已发现多个基因与AD的发病有关。AD病因的这种表明，AD可能并非一种疾病，或许是多种疾病的集合。与晚发型AD患病有关的所谓危险基因还有许多，例如，ACT基因、基因（ACE）、α2-基因（a2M）、转运体基因、基因等，这些基因的作用尚未阐明。
tau蛋白基因突变可引起家族性额颞叶型痴呆，但到目前为止，还没有发现AD有tau蛋白基因突变。Creutzfeldt-Jacob disease（）或称人海绵样脑病，是一种罕见的痴呆。CJD的年发病率约为百万分之一，可分为遗传性和获得性两型，遗传性CJD占5%～10%。70%的遗传性CJD是由PRNP基因的100 K点突变所致。
以上显示尼日利亚Apo Eε4频率最高，其次为苏丹，我国人群（北京）ε4频率最低。
大约近2/3的AD病人至少有1个Apo Eε4等位基因，遗传上有2个Apo Eε4等位基因的病人，发生AD的可能性是遗传有2个Apo Eε3或Apo Eε2等位基因的8倍。估计全球1/4的人群为杂Apo Eε4等位基因。另2%～3%人群为，纯合子人群发生AD的危险高达90%。Apo Fε4基因不仅有助预测谁可能得AD，而且还存在，表现为对发病年龄的影响。Corder等（1994）报道一组迟发型AD家系，每增加1个ε4基因拷贝。AD发病年龄提前7～9年。无ε4基因者平均发病年龄为84.3岁，1个E4基因者为75.5岁，2个者发病年龄68.4岁。
有人对患多种内科病的1000名高龄老人（平均年龄85岁）进行Apo Eε，发现Apo Eε4与MMSE认知测验分值下降显著相关。认知测验减分的相对危险性明显受Apo Eε4基因剂量影响。虽Apo E是和动脉硬化的危险因素，但Apo Eε4基因剂量并不增加相对危险度，然而有Apo Eε4等位基因者脑血管病并发痴呆的危险性上升。该作者还观察了Aoo Eε基因对某些病人认知功能减退的影响，发现有Apo Eε4等位基因者，在6个月随访中，MMSE分值比无Apo Eε4者低得多。
然而，某些含Apo Eε4基因的百岁老人并无痴呆，而且约40% AD病人并没有ε4等位基因。另外对含Apo Eε4基因者长达20年未出现AD，因此就目前资料来看，Apo Eε4基因可能只是AD的危险因素而并非AD的病因。像和等多基因疾病一样，环境因素在基因激活或突变中可能起扳机作用。
总之，现有资料表明早发型AD基因座分别位于21、14和1号染色体，相应的基因为APP（与βA4形成有关）、S182（早老素-1，70%～80%早发型AD由该基因突变引起）和STM2/E5-1（早老素-2与VG早发型AD有关）。迟发型AD基因座位于19号染色体，相应的基因为Apo E。综上可见AD具有遗传异质性，表明AD不可能是单基因遗传，而可能是遗传与环境因素相互作用，是一个多基因障碍。遗传不可能解释普通人群中多数AD病例。
9.2 细胞骨架和突触老年期痴呆的神经元细胞和都有结构改变。这些改变包括死亡、树突收缩和膨胀、突触减少和神经胶质细胞。细胞和活动的细胞信号通路也会发生变化。包含许多不同的和蛋白质成分。聚合体分为（直径6nm），由构成；中丝（直径10～15nm），由一种或多种特殊的中丝蛋白构成，不同细胞中各不相同（如神经元中的神经丝蛋白和中的胶质纤维酸蛋白）；（直径25nm），由构成。除形成细胞骨架的丝蛋白外，细胞还有一些与细胞骨架结合的蛋白，这些蛋白能调节神经丝蛋白的聚合。神经元表达几个与微管结合的蛋白质（MAP），它们分布在复杂的细胞结构中不同部位，例如，MAP-2存在于树突中而轴突中没有，tau蛋白存在于轴突中而树突中没有。
正常老化过程中，细胞骨架中的蛋白质含量没有很大的变化（如微管、肌动蛋白和神经丝蛋白），但细胞骨架排列和细胞骨架蛋白后的修饰有所变化，例如，有些脑区tau蛋白的磷酸化水平增高，特别是与学习和记忆有关的区域（如和前脑基底）。另外，有些神经元中由钙调节的细胞骨架蛋白如MAP-2和血影蛋白（spectrin）的水解增多，神经胶质的纤维酸性蛋白增加。对类动物和人类的不同突触进行多种类型的分析发现，在老化过程中某些脑区的突触数量会减少，但突触体积增大可以弥补这种减少，突触可有“”。
AD的重要神经病理变化NFT是皮质和神经元内的不溶性蛋白质沉积。在下，构成缠结的蛋白质为双股螺旋丝（PHF）。PHF横向联结紧密、高度不溶。双股螺旋丝的主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白的相对分子质量为5万～6万，是一种。编码该蛋白的基因位于17号染色体的长臂。tau蛋白对维持神经元轴突中微管的起重要作用，而微管与神经原中的物质转运有关。tau蛋白的氨基酸序列的重要特征是C末端3个或4个，这些系列组成微管结合位点。tau蛋白过度磷酸化后，其与微管的结合功能受到影响，参与形成NFT、神经元网线（neuronal thread）和老年斑。现在还不清楚tau蛋白是如何磷酸化及如何横向紧密结合以致高度不溶的。蛋白激酶C和谷氨酸能神经元的活性异常可能与tau蛋白的过度磷酸化有关。
NFT是tau蛋白在的神经元胞质中形成的细丝状累积。有缠结的神经元微管数量减少，细胞中常有微管结合蛋白如MAP-2和tau蛋白的构型改变。在NFT中tau蛋白被过度磷酸化，可能是由于磷酸化改变引起去磷酸化减少或脂质的直接氧化和过氧化产物如4-hydroxynonenal的修饰所致。
突触减少是AD的特征之一。突触减少是否发生在前尚无定论，但肯定与神经元退化和死亡有关。越来越多的证据表明，突触内的会导致突触退化，这可能会触发神经元细胞的死亡进程。在树突突触后膜谷氨酸聚积明显增加，表明在正常的生理性中有大量的Ca2 内流。与衰老相关的生化改变（如神经元不足和氧化水平增高）和与疾病有关的生化改变（如AD的淀粉样蛋白）会使突触容易受兴奋性中毒损害。9.3 中枢神经递质为探索AD的发病机制，对AD病人中枢进行了深入研究。Ach（乙）在脑和脊髓的某些神经元中起神经递质的作用。基底前脑神经元的通路与广泛的皮质区域和海马联结，这些与学习和记忆密切相关。20世纪90年代以来，AD脑中神经递质的浓度、受体数量和神经递质合成酶成为AD研究的重点。已明确有很多重要神经递质或调质广泛脱失，特别是在大脑皮质和海马联合区。一般认为，AD的核心症状记忆丧失是由于乙酰胆碱缺失引起，此即AD功能低下假说。根据为：①AD病人存在广泛nbM胆碱能神经元变性和脱失；②数百例确诊AD病人中，脑中乙酰胆碱及其合成酶胆碱乙酰（ChAT）水平低下，在一些脑区ChAT可减少到正常水平的30%。ChAT位于胆碱能神经元内，被视为胆碱能神经元的标志，ChAT活性减少，表明胆碱能神经元脱失，虽ChAT活性随增龄而递减，但AD减少最显著。有报道ChAT减少和胆碱能神经元脱失高度相关，也与AD病人生前认知功能和大脑病理改变程度相关，其他递质虽也减少，但未发现相关性；③和都是毒蕈碱胆碱能受体，可引起正常青年人记忆和认知功能减退，与AD病人相似；④剂或毒蕈碱受体剂（arecoline）能逆转东莨菪碱引起的记忆减退；⑤用兴奋性神经毒素损伤啮齿动物nbM，可引起动物胆碱能功能低下状态，表现为学习和记忆障碍。目前用促进神经传递以补偿递质功能不足使的治疗有了很大的进展。因此，人们希望发现AD的神经递质缺陷，以便寻找有效的治疗方法。
最早发现的是AD胆碱能神经元有的神经递质缺陷。皮质和海马的胆碱乙转移酶（ChAT）减少。ChAT含于前脑底部团的胆碱能神经元突触前襻中。前脑底部神经核团主要由Meynert基底神经核、中隔核组成。这些神经核损害使ChAT减少，以致在皮质和海马合成Ach减少。Ach与近记忆密切相关，而记忆障碍是AD的主要临床表现。有趣的是AD只有性胆碱能神经元受损，基底核和脊髓的胆碱能神经元不受影响。人脑皮质中的胆碱能受体主要是M1受体，约占80%。AD的M1受体数基本正常，少数研究发现AD的M2受体减少，而且与胆碱能神经元受损程度相关。M1受体数正常提示AD的胆碱能递质缺陷可能通过代偿机制而调整其功能。有人认为受体数的研究结果可能并不可靠，因为即使受体正常，如果细胞内的第二信使不能激活G蛋白，就无法传至细胞内，也就不能有效地激活神经元。
AD患者的胆碱能递质系统损害非常明显，胆碱的运输、Ach合成和释放减少，胆碱能M受体与GTP效应蛋白的结合减少，尤其明显的是M受体激动剂激活皮质神经元细胞膜内的GrP结合蛋白能力下降。神经元中膜脂质过氧化水平增高可导致胆碱能信号受损，因为把培养的皮质神经元暴露于β淀粉样蛋白、2 和脂质过氧化产物4-hydroxynonenal时，会使胆碱能M受体与GTP结合蛋白Gqll的力受损。
氧化压力会导致功能不良，在帕金森病的发病中起主要作用，但氧化压力在多巴胺信号改变中所起的作用还不清楚。多巴胺受体与GTP效应蛋白的结合存在与年龄相关的损害。大部分AD患者的黑质纹状体系统无明显的多巴胺能神经元脱失。少数研究发现AD患者的中多巴胺的代谢产物降低。
上腺上腺上腺素和5-HT是脑中主要的单胺能神经递质。去甲肾上腺上腺上腺素神经元主要位于蓝斑，5-HT神经元位于中缝核。这两种神经元都广泛地投射到脑皮质区域。去甲肾上腺上腺上腺素的受体有几种亚型，每一种都能与GTP结合蛋白结合。5-HT受体也有几种亚型，其中有些与GTP结合，有些构成配体性通道。AD患者脑中去甲肾上腺上腺上腺素总量和再摄取量都有减少，合成去甲肾上腺上腺上腺素的TH减少，的蓝斑中神经元有脱失。有趣的是蓝斑神经元的脱失仅限于投射至前脑的神经元，而投射至和脊髓的神经元正常，也没有AD的病理改变。蓝斑神经元受损的程度及去甲肾上腺上腺上腺素减少的程度与认知功能减退的程度无关，但与AD的症状有关。AD患者缝际核中的神经元有脱失，皮质和脑脊液中5-HT及其代谢的产物浓度有降低。5-HT的改变可能与AD的非认知性精神症状，如抑郁、等有关。
人脑中谷氨酸是主要的兴奋性神经递质。谷氨酸激活亲离子受体，引起Ca2 和 内流。亲离子的谷氨酸受体过度激活在、AD、帕金森病和发病机制中起重要作用。随着年龄增大，谷氨酸亲离子受体的水平下降，可能是由于有关的神经元发生退化而引起。谷氨酸能神经传递在神经元死亡、与年龄相关和与疾病相关的脑功能缺损中所起的作用还不大清楚。人脑中主要的抑制性神经递质是γ（）。在AD等神经退化性疾病中，谷氨酸脱羧酶水平下降，GABA结合位点减少。GABA系统在各种痴呆中作用机制目前还知之甚少。9.4 血管病变与其他一样，脑部的很容易出现，使血管很容易出现闭塞和破裂，导致卒中。这是血管性痴呆（VD）的最主要的发病机制。脑血管病的最常见后果是神经细胞缺失和认知功能损害。脑下降在认知功能中扮演了重要角色。老年期痴呆的主要原因中，VD居第2位。随着年龄增大，下降，同时氧和的代谢率下降。脑老化的结构性改变包括管壁基膜和内膜的卷曲增厚等。血管变化的生化因素可能包括氧化后的低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）对细胞的损害和反应。内皮细胞的受损使其功能如葡萄糖的转运受影响，炎症反应使巨噬细胞容易通过。当年龄增大时血脑屏障的功能有削弱，包括壁变薄和内皮细胞中线粒体数量减少，内皮细胞重要的转运功能受到损害。AD患者大脑的这种损害更为严重。血管破坏，特别是脑微血管的破坏增多，会导致了神经元损害和认知功能损害。载脂蛋白E（Apo E）的多态性与AD和动脉硬化的危险性增高都有联系，携ε4等位基因者患这两种疾病的危险性都增高，而携有ε2等位基因的则危险性下降。这种联系表明，血管病变改变在AD的神经退化过程中起重要作用。9.5 淀粉样蛋白AD的病理特征老年斑为神经元炎症后的球形缠结，其中包含退化的轴突和树突，伴有星形细胞和小胶质增生。此外，还含有多种。老年斑的中心是β淀粉样蛋白，它是β淀粉样前体蛋白（APP）的一个片段，含39～43个氨基酸。在许多脑区可见不的老年斑，不成熟的老年斑只有β淀粉样蛋白，而没有神经炎性反应。APP是一种跨膜蛋白，尾部位于细胞内，其余大部分位于细胞外。正常的APP代谢是在靠近细胞膜处的α位点被α分泌酶（α-secrtetase）切断，酶切位点正好在β淀粉样蛋白片段的中央，故正常的不产生β淀粉样蛋白，只产生一条比较长的APP片段，称为可溶性APP（sAPP），此物质具有细胞作用。另外还有2个酶切位点，即β分泌酶（β-secretase）和γ分泌酶（γ-secretase）位点。β位点位于a位点的外侧，γ位点位于α位点内侧的细胞膜中。这两个位点酶切后形成39～43个氨基酸的β淀粉样蛋白。然而，现在还不能以上述机制解释全部AD病例，APP代谢为何会转为产生β淀粉样蛋白的可能机制有3个：①某些家族性AD由于APP基因突变致使APP蛋白结构改变；②APP基因正常时，可能与多种因素有关，例如含β淀粉样蛋白的APP片段可见于溶酶中，故淀粉样蛋白可能经中的肽酶和蛋白酶的剪切而分泌出来；③多种损伤的结果，多种实验性损伤如前脑底部去皮质神经元支配的损伤可使老鼠的APP合成增加。人类严重脑外伤可见弥漫性老年斑。神经元内氧化压力增加或削弱会使APP水解过程改变，促进β淀粉样蛋白和纤维形成。AD患者脑中β淀粉样蛋白的与神经元细胞的衰亡和认知功能损害的严重程度大致平行。
β淀粉样蛋白沉积对神经元有，通过自由基、细胞死亡程序或刺激胶质细胞产生等毒性物质而使神经元死亡。细胞培养表明β淀粉样蛋白具有神经毒性，能使神经元易于受代谢、兴奋性物质和破坏。β淀粉样蛋白形成纤维的倾与其神经毒性作用有关。防止纤维形成的物质，如色能β淀粉样蛋白的毒性作用。β淀粉样蛋白引起的神经元损害包括胞膜中的脂质发生过氧化，结果产生一种有毒的叫4-hydroxynonenal。4-hydroxynonenal能对某些膜蛋白进行共价修饰，而这些蛋白与胞膜及其能量代谢如Na -K 泵、Ca2 -酶、葡萄糖转运体和谷氨酸转运体的动态有关。神经元中β淀粉样蛋白引起的氧化压力不仅会导致细胞内Ca2 浓度增高、线粒体功能障碍和（一种细胞死亡的形式，特征是细胞皱缩，浓缩，DNA片段形成），还会导致细胞骨架发生变化。这些变化与NFT中所见到的类似。抗氧化剂如和能防止细胞凋亡和NFT。某些神经营养因子（脑内产生的细胞信号蛋白）通过诱导抗氧化酶基因的表达来保护细胞不受β淀粉样蛋白的损害。除了参与神经退化过程，β淀粉样蛋会损害神经递质的信号通路。β淀粉样蛋白不仅会损害乙酰胆碱M型受体与三磷酸效应蛋白的结合，还会抑制乙酰胆碱的产生。β淀粉样蛋白可损害脑血管，并且造成脑实质中营养运输不足。AD患者的脑血管中有大量的β淀粉样蛋白沉积。β淀粉样蛋白还会损害内皮细胞的葡萄糖运输，使这些细胞的屏障作用下降。β淀粉样蛋白在内皮细胞中诱导氧化压力，造成细胞退化和死亡，同时也会促进脑内的炎症过程。
由于的发展，目前能用转基因技术研究基因产物过量表达或基因突变的作用。现在已能通过展示某些类型AD的病理变化。通过转基因技术将家族性AD的APP基因老鼠，其人脑能产生β淀粉样蛋白沉积、神经炎性老年斑、突触减少、星形细胞和小胶质增生、神经元退化及神经元程序性。
有学者用β淀粉样蛋白的作，从AD患者的脑脊液中测出多种异型肽片段，包括27～43个氨基酸残基的片段，都以为起始端。Nakamura等发现早发型AD（平均59岁）患者脑脊液中β淀粉样蛋平显著增高，而晚发型AD与正常对照组无显著差异，认为β淀粉样蛋白与早发型AD相关。Motter等以β淀粉样蛋白42为同定指标，检测37例AD的脑脊液，结果β淀粉样蛋白42含量显著低于对照组及其他神经系统疾病患者，但tau蛋白显著增高，淀粉样蛋白总量无显著差异。
有关β淀粉样蛋白的研究，近年来最突出的进展有两个，其一是已出β和γ分泌酶，为开发有可能抑制该酶和老年斑形成的药物提供了化学基础。这两种分泌剂正在开发研究中，今后有可能用β和γ分泌酶抑制剂来阻止老年斑的形成。其二是用来对抗老年斑的β淀粉样蛋白“”已在动物实验获得成功，用β淀粉样蛋白“疫苗”接种APP转基因老鼠，可防止或减少老年斑的形成。目前，β淀粉样蛋白“疫苗”已进入临床实验阶段。非常遗憾的是接种β淀粉样蛋白“疫苗”的志愿者中有少数出现了“脑炎样反应”，实验不得不暂时停止，以便分析原因。可以相信，如果这两种新疗法获得成功，将使AD的预防和治疗效果大为改观。9.6 脂质、核酸和自由基某些痴呆患者特别是AD患者脑中不溶性蛋白质积聚增多，细胞骨架tau蛋白和β淀粉样蛋白是与此关系最为密切的两种物质。神经元细胞中脂质含量比较高，尤其是在有髓胶质细胞如中，所以大致有一半的脑净重量是由脂质构成。AD患者脑中的髓壳脂质减少，包括脑苷磷脂、、磷酸胺和鞘磷脂逐渐减少，而细胞内破坏性脂质增加。破坏性细胞膜脂质的积累表现为神经元中脂褐素颗粒增多。
AD患者脑中DNA和的含量减少。虽然在Meynert基底神经核、大脑皮质的几个区域和有些脑神经核内的RNA水平下降，但在海马下脚区RNA水平升高。蛋白质的氧化水平通常用蛋白质碳酰基来。脑组织研究发现AD和帕金森病患者的易感脑区，特别是退化的神经元中蛋白质氧化水平升高，碳酰基显著升高。蛋白质糖残基增多称为糖化，蛋白质糖化会增加细胞的氧化压力。老年斑和NFT的主要成的β淀粉样蛋白和tau蛋白就是两种过度糖化的蛋白质。
在神经退化性疾病中，线粒体DNA会出现进展性和广泛性的氧化。患者的纹状体和AD患者的海马和易感皮质区DNA的损害已得到证明，特别是8-鸟嘌呤的水平升高。这种DNA损害可能是由带有羟氢氧自由基和过盐根的几个反应性氧分子造成。线粒体DNA损害的原因是大部分自由基在线粒体产生。细胞培养试验发现，线粒体DNA受损会导致线粒体中传输失败并减少ATP的生成，还会导致线粒体的钙屏蔽功能受损，增加神经元对兴奋性毒性物质和代谢性伤害的敏感性。
自由基是指核外层轨道带有不对称电子的分子。在生物体内，各种携氧分子是自由基的主要。细胞中氧自由基主要来源于线粒体，这是因为线粒体内的电子传递过程中可产生超氧阴离子自由基（O2-）。超氧化歧化酶（MnSODt和Cu--）把O2-转化为过氧化化氢（H2O），H20在Fe2 和Cu2 的催化下，通过Fenton反应转变为O2-H。过氧化亚硝酸盐（peroxynitrite，0N00&&-）来自氧化亚化亚氮（NO2-）和O2-的互相作用。刺激NO生成的主要因素是Ca2 水平增高，它与钙调蛋白结合并激活NO合酶。虽然O2-H和ONOO&&-能对蛋白质和DNA造成直接损害，但它们破坏细胞的主要形式是攻击细胞膜上的，并发动脂质过氧化过程。
来源于线粒体的氧自由基在细胞的逐渐氧化损害起主要作用。脑供能和代谢损害可导致氧自由基的产生增多。限制热量摄入似乎可以减少线粒体氧自由基的产生。用限制热量的饮食饲养大鼠（热量减少30%～40%），发现许多非神经性组织中细胞氧化压力降低（如蛋白质、脂质和DNA的氧化减少）。最近的研究发现，用限制热量饮食饲养的啮齿类动物脑中，氧化压力也减少。在有神经退化性疾病，除了氧自由基的损害，一些引起氧化压力的因素也起重要作用，例如，AD患者β淀粉样蛋白的不生和积聚是造成神经元氧化压力增高的关键因素。细胞培养证实，β淀粉样蛋白可引起神经元膜脂质过氧化，这些氧化压力会破坏神经元，导致神经元死亡。9.7 线粒体与能量代谢痴呆的神经元异常代谢增多，在神经退化性疾病所致痴呆中更为严重。在AD患者脑细胞中，几种能量代谢过程中酶的活性严重减少。其中与线粒体氧化代谢有关的3种酶是复合物、α-酮酸脱氢酶复合物和。这些酶的活性严重不足可能是由于编码这些酶的DNA受到了氧化性损害。另一导致神经元能量代谢下降的因素是神经元细胞膜上转运葡萄糖的蛋白质功能受损。对AD患者死后脑组织的研究表明葡萄糖转运体数量减少，对海马神经元和突触体的研究发现与AD病理过程有关的损害（β淀粉样蛋白和氧自由基）会削弱葡萄糖的转运。葡萄糖运输减弱和线粒体功能不良导致ATP损耗，致使神经元易受兴奋性毒性物质损害。
线粒体功能障碍与多种神经退化性疾病有关。在帕金森病中有明显的线粒体酶功能不良，包括复合物Ⅰ和α酮酸脱氢酶复合物活性下降。把培养中的细胞暴露于与帕金森病发病有关的伤害因素，如基4-苯基四氢（MPTP）和铁时会引起线粒体功能障碍。AD的易损脑区中和α-酮酸脱氧酶的活动水平显著减少。有趣的是在AD患者中，也能见到非神经元细胞如和纤维原细胞有线粒体损害。近年来的研究发现，某些AD病例的线粒体DNA有遗传性改变，这些改变是遗传，因为在过程中，没有线粒体从传递给。把AD患者血小板中的线粒体引入培养中的细胞时，氧化压力增高，这表明线粒体在改变AD脑神经元氧化压力方面起重要作用。把培养中的海马神经元或皮质突触体暴露于与AD发病有关的损害因素时（如β淀粉样蛋白和4-hydroxynoncnal），会导致线粒体功能障碍。9.8 神经元离子内稳态神经元的兴奋性是与许多其他类型细胞不同的特征，兴奋性由复杂的神经递质传递和离子通道构成。神经元有电压依赖性的钠通道，还有多种类型的钙和钾通道，在不同的神经元和不同的细胞间隔之间有不尽相同离子通道。例如，胞体上为L型Ca2 通道，树突上为N型Ca2 通道，突触前膜为T型Ca2 通道。据研究，细胞内钙离子保持在10-8mol范围，内细胞内钙离子浓度较大改变（如缺血）或长时间小的改变（如老年痴呆），慢性钙离子超载，都可以引起AD神经细胞变性和死亡。另外，神经元还有膜离子“泵”，它在神经元受刺激后恢复离子平衡的过程中起重要作用。实验研究发现，痴呆的神经元有许多电生理参数的改变，例如，引起的水平增高，海马神经元中后超级化电位增高，海马中突触传递的受损等。这些改变与相应的神经环路的功能降低有关，例如，功能下降导致受损，海马环路功能下降导致认知功能受损。
在神经系统中，Ca2 在调节神经元的存活和可塑性方面起根本性作用，Ca2 不仅调节神经递质和神经营养因子对神经生长、突触生成的作用，它还调节神经系统细胞的生存。在成熟的神经系统，前突触Ca2 内流刺激神经递质释放，后突触Ca2 的内流与学习和记忆过程密切相关。老年人的Ca2& 、ATP酶活性下降和Ca2 结合蛋白水平降低，相反，AD患者的神经元中，钙依赖蛋白酶的活性增高。在衰老和神经退化性疾病中，削弱神经元中Ca2 动态平衡的因素可能有氧化压力和代谢损害。的确，动物试验和细胞培养研究发现，氧化（如Fe2 、β淀粉样蛋白）和代谢损害（如葡萄糖缺乏、线粒体）可破坏神经元Ca2 的动态平衡。9.9 神经内分泌的变化对脑老化和神经退化性疾病有重要作用，类、和的分泌变化尤为重要。AD患者的--轴的调节会发生改变，使血浆糖皮质激素水平增高。生理或会造成糖皮质激素水平增高，导致海马神经元对缺血和兴奋性伤害更为敏感，甚至会引起神经元的死亡。这些发现表明糖皮质激素对急性神经疾病（如卒中）和慢性退化性疾病（如AD）有负性的作用。雌激素对脑老化有保护作用。流行病学研究发现，后妇女接受雌激素替代治疗可显著降低患AD的危险性。另外服用雌激素的妇女认知功能也更好。动物和细胞培养研究表明，能保护神经元免受缺血、缺氧或与AD有关因素的破坏。9.10 神经营养因子研究发现中枢存在神经营养因子。它是天然存在的物质，神经系统细胞会产生一些蛋白质，它们能促进细胞存活和生长，并能保护神经元避免伤害和死亡，这些蛋白质就是神经营养因子。神经营养因子主要有（NGF）、纤维原细胞（bFGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和类生长因子（IGF）。神经营养因子在细胞培养中能保护神经元，在活体中能对抗与神经退化性疾病有关的一些损害。据报道AD病人含量减少，从而导致神经细胞死亡和功能障碍。例如，在细胞培养中bFGF能保护海马和皮质神经元不受代谢、氧化和兴奋性因素的损害。在动物卒中模型中，bFGF能减少脑坏死。BDNF能保护多巴胺神经元不受MPTP（动物模型）的毒性伤害，bFGF和sAPP能保护海马神经元不受β淀粉样蛋白的毒性伤害（AD动物模型）。神经营养因子的作用有两种机制，即增加细胞对氧化压力的和稳定细胞Ca2 的动态平衡。神经营养因子的这些作用似乎是通过诱导抗氧化酶如超氧化歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶和钙调蛋白表达的结果。
神经营养因子一个有趣的特性是它们表达随着神经环路活动的增加而增加。细胞培养和活体研究表明，这种活动依赖性的神经营养因子在促进神经元存活和神经元突的生成中起重要作用。在富于挑战的环境中喂养的老鼠，其海马和某些脑皮质区神经元的树突和突触数量增多。流行病学资料提示，积极脑力活动的人患AD的危险性下降，这表明大脑存在“用而不废”的情况。经常的脑力活动可促进神经营养因子的合成，进而促进神经元的生长和可塑性。9.11 其他（1）：早期研究发现铝及硅在NFT和SP含量较正常老人高，长期以来一些科学家致力于铝对本病的可能作用，流行病学研究有报道水中含大量铝的地区其居民患本病的危险性增高。一般认为高浓度铝及硅在脑中堆积是细胞死亡的结果而不是原因。最近Garruto等（1994）提出肾病人发生痴呆的危险性高，脑铝水平及老年斑都较多。虽无明显NFTs，但确有tau蛋白加工异常和见于AD病人的磷酸化tau蛋白沉着。体外研究也表明铝可能促进tau蛋白磷酸化，导致淀粉样蛋白生成，看来铝在AD发病中的作用尚存有争议。
（2）慢病毒感染：已知与AD类似的一种脑病克-亚（Creutzfeldt-Jacob病）是由慢病毒引起的，有人推测AD也可能如此。但迄今未能在AD脑组织中分离出病毒，也未发现与其他病毒性疾病类似的反应。
（3）脑外伤：主要指伴有意识障碍的脑外伤，拳击家痴呆为脑外伤假说提供了佐证，有报道例AD中87例有脑外伤史，比值比OR为1.8（95%可信限，3～2.7），我国年对126例符合：-10 AD病人对照研究，危险因素条件Logistic回归分析，脑外伤未能列入危险因素之中。
（4）免疫：的免疫系统可以保护机体免遭有害异物侵袭，如果产生针对自要细胞的抗体，错误地攻击自身组织，称为反应。此现象也可发生于脑部，因此有人提出AD是一种免疫系统疾病。理由为AD家族病人中如的患病率高；老年斑核心发现有，AD患者脑中抗神经抗体滴度较高。
（5）兴奋性毒素：近年对神经细胞死亡机制有更多了解，据研究谷氨酸和是性神经递质，具有重要生理功能。如大量释放可以造成组织损害，被称为兴奋性毒素（excitoxins），它通过作用于氨基酸一个受体亚型N MDA（N-methyl-D-aspartate），引起去极化，-被动流入增多，大量阳离子和水进入细胞，导致神经元及一系列生化改变，包括酯酶、蛋白酶被激活引起神经细胞死亡。
总之，AD病因和发病机制十分复杂，目前尚未阐明。10 阿尔采末病性痴呆的临床表现阿尔采末病性痴呆起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女∶男为3∶1）。蔺国宪（1988）报道36例，最年轻者36岁，平均发病年龄56岁，比文献报道的发病年龄早。
病人外貌苍老、多皱、、发白齿脱、萎缩。可能表现得过分整洁、有条理、遵守纪律，也可能邋遢不拘，欣快或暴怒或呆板，行为动作幼稚愚蠢。当伴有记忆减退时，这些外观特征可能表明为痴呆。早期多有轻度与改变如主观任性、顽固迁执、自私狭隘等，常不被家人。少数病人、生活刻板、急躁、易与人争吵或因轻微不适感与家人纠缠不休。继而近事记忆明显减退，理解、计算、及分析等智能活动明显下降，精神功能日益衰退，难以胜任工作或家务劳动，甚至不能正确回答自己的姓名年龄、进食不知饥饱、出门后找不到家门、动作幼稚、收集废纸杂物。常伴有节律，白天卧床、夜间活动。可见有抑郁、欣快、淡漠或不稳定表现，可见有顶叶功能障碍的局灶性症状如言语困难。可有片断地、被窃或。部分病人在其病程中，可发生模糊或，称为，常因急性，更换环境或躯体疾病所诱发。躯体方觉反应消失，神经系统检查常无其他明显性体征。呈α节律减慢，检查可见大脑皮质萎缩及扩大。临床表现最有特征的是典型皮质型痴呆综合征，主要症状叙述如下：10.1 记忆障碍是AD早期突出症状或核心症状。早期主要累及短程记忆，记忆（3min内不能记住3个无关词）和学习新知识困难。不能完成新的任务，表现为忘性大，好忘事、丢三落四、严重时刚说的话或刚做过的事转眼就忘，刚放下碗筷又要求吃饭。记不住熟人姓名、电话号、反复说同样的话或问同样问题。交谈开始就忘了开头说了些什么，因此难以进行语言交流。东西常放错或丢失，购物忘记付款或多次付款。凡事需别人提醒或自备“备忘录”，即使如此也常出错。常忘了回电话，忘记赴重要约会，表现。家庭主妇忘记关头或关，造成安全隐患。可出现和，如遇路人热情招呼。宛如亲人，而熟人熟地却感到陌生。疾病早期学习新知识、掌握新技能的能力减退，只能从事简单刻板工作。随着病程进展，远记忆也逐渐受累，记不住自己的生辰、家庭住址和生活经历，严重时连家里几口人，他们的姓名、年龄和职业都不能准确回答。在记忆长河中只剩下一鳞半爪的印迹。可出现错构和。
一般病程在开始2～4年进展缓慢。有的病人发病早期对自己目前状况尚有一定自知之明，知道自己记性不如从前。有的力图掩饰或试图弥补自己的记忆缺陷，有的则持否定态度或归咎他人，“我的记忆好，没有问题”、“我能记得多年前的往事”、“都是别人捉弄我，想贬低我，只要他们离我远点，就什么事都没有了”。10.2 视空间和定向障碍是AD早期症状之一，如常在熟悉环境或家中迷失方向，找不到厕所在那儿，走错自己的卧室，散步或外出迷途不知返而浪迹于街头。画图测验不能精确临摹简单立体图，韦氏成人智力量表检查视空间技能（如方块造型）分值最低。差，不知道今天是何年、何月、何日，不知道现在是上午还是下午，因而可能深更半夜起床要上街购物。10.3 言语障碍病语障碍呈特定模式，其顺序先是语义学出现障碍，表现为找词困难，用词不当或张冠李戴。说话冗赘不得要领，可出现。也可出现阅读和书写困难，继之出现失命名能或命名性失语（能认识物体或能正确使用，但不能确切命名）。最初仅限于少数物品，以后扩展到普通常见物体命名。有报道早期AD病人波士顿命名测验（Boston Naming Test）出现的差错比MMSE多，提示命名困难可能较记忆减退早。神经病理学改变主要位于Wernicke区后部。经皮质的性失语也很常见。进一步发展为语法错误，错用词类，语句颠倒，最终音素也遭破坏而胡乱发音，不知所云，或缄默不语。10.4 失认（感觉功能正常，但不能认识或鉴别物体）、失用（理解和运能正常，但不能执行运动）也颇常见& 前者如不能识别物体、地点和面容（面容失认，Prosopaghosia，不能认识面容），不能认出镜中的。另有一种失用：观念性失用。表现为不能按指令执行正确完成系列动作，可以自发完成的动作，如穿衣，将、、左右顺序穿错。进食不会使用刀、叉、勺或用手抓食或用嘴舔食。10.5 智力障碍智力包括既往获得的知识、以及运用这些知识和经验，解决新问题，形成新概念的能力。智力活动与、记忆和注意力密切有关。记忆本身虽不属于智力，但严重记忆障碍往往伴有智能缺损。AD病人是一种全面性智力减退，包括理解、、判断、抽象概括和计算等认知功能。AD病人思维能力迟钝缓慢，不能进行抽象，不分事物的异同，不能进行分析。表现思维缺乏逻辑性。说话常自相矛盾而不能觉察，例如“我同母亲住在一起”，“她多大了?”“80多岁”。“那您呢?”“我82岁”，“那不是你和你母亲年纪一般大？”“是的”。由于判断力减退，尽管窗外雪花纷飞，却坚持说“现在是盛夏”。有人对AD病人纵向观察发现，MMSE每年平均约下降3分，个别病人智力衰退速度可能不同。10.6 人格改变有额、颞叶受累的病人常表现明显的。可以是既往人格特点的发展，也可向另一极端偏离。如病人懒散、退缩、、敏感多疑、乖戾自私、不负责任、训斥他人或骂人、言语粗俗、行为不顾、不修边幅、不讲卫生、藏匿物品、捡烟头、拾破烂视若珍宝。可出现性，不知羞耻，当众脱光衣服或公开，与病前判若两人，令家人感到十分困扰。其中有些是继发于人格改变，有的则是认知缺陷所致。这些症状常在疾病出现。但人格改变并非必然，在精心看护下，病人可能很随和温顺，人格改变可能并不突出。10.7 进食、睡眠和行为障碍病人食欲常减退，约半数病人正常睡眠节律紊乱或颠倒。白天卧床，晚上到处活动，骚扰他人。EEG显示REM长，减少。病人的动作重复刻板、愚蠢笨拙，如反复关闭抽屉，无目的地把东西放进拿出，反复转动门锁，玩弄衣扣或回避，表现退缩、古怪、纠缠周围人，不让家人走开。10.8 灾难反应灾难反应（catastrophic reaction）指由于主观意识到自己的智力缺损，却极力否认。进而在状况下产生继发性激越。例如为掩饰记忆力减退，病人用改变话题，开玩笑等方式对方注意力。一旦被人识破、揭穿或对病人生活模式干预，如强迫病人如厕、更衣，则不堪忍受而诱发“灾难反应”，即突然而强烈的言语或人身攻击发作，护理人员往往误认为病人忘恩负义与非难，使家人备感困惑和沮丧。此反应的终止和发作往往都很突然。10.9 夕阳综合征夕阳综合征（Sundowner syndrome或Sundowning）见于过度镇静的老人。当感染外伤、环境改变或外界刺激减弱，如在光线暗淡的，人物景象不易辨认时发生。其特征为、精神错乱，或意外摔倒。精神药物（如）不能耐受。躯体病也可诱发夕阳综合征。此时痴呆与谵妄共存，导致认知功能急剧衰退。一旦躯体疾病好转，认知功能也渐趋平稳。10.10 Klüver-Bucy综合征（KBS）有报道发生率可高达70%，是一种与颞叶功能有关的行为异常，与动物切除双侧颞叶的KBS类似。例如认识不能，不能识别亲人面貌或镜中的自我。用口探索物体（口探索症），也可表现为强迫性或抽烟，以及用手抚弄、触摸眼前物体和食欲过度、随便乱吃。10.11 Capgras综合征是一种特殊的妄想观念，不认识自己亲人而认为是骗子顶替冒充。约30%出现妄想，多为非系统的偷窃、被害、贫困和内容。也可出现持续的系统妄想，认为居室不是自己的家，家人策划抛弃他，往往因此造成家庭和护理重重困难。可出现错认。把屏的人像、照片和镜误认为并与之对话。约10%病人有，病人听见说话声或与“人”对话。13%有，多出现在傍晚，常为小人如、矮子。有时这些小人来自电视荧屏。应警惕可能为重叠于痴呆的亚急性谵妄症状。情感淡漠是早期常见症状，约40%～50%病人可出现历时短暂的抑郁，经劝导或改善环境常可获得缓解。严重而持续的抑郁不多见。也可出现欣快、和激惹。神经系统可能伴有肌张力增高、震颤等症状，也可出现伸趾、强握、吸吮等原始。晚期可见癫痫样发作。10.12 AD各期临床的表现（1）第1期或早期（1～3年）：学习新事物困难，远记忆轻度受损；障碍，复杂结构视空间技能差；词汇少，失命名能；表情淡漠，偶尔激惹；情感悲伤，有些病人有妄想；正常。EEG检查正常；CT/检查正常；PET/SPECT显示两侧叶代谢低下/灌注低下。
（2）第2期期（2～10年）：记忆严重受损；简单结构视空间技能差，空间定向障碍；流畅性失语；计算不能；观念运动性失用；淡漠或激惹；某些病人有妄想；不安，踱来踱去。EEG检查背景节律缓慢；CT/MRI检查正常或脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT显示双顶和额叶代谢低下/灌注低下。
（3）第3期或晚期（8～12年）：智力严重衰退；肢体，屈曲；大小便失禁。EEG呈弥漫性慢波；CT/MRI见脑室扩大，脑沟增宽；PET/SPECT示双顶和额叶代谢低下/灌注低下。11 阿尔采末病性痴呆的并发症阿尔采末病性痴呆因痴呆致下降，故易罹患各种慢性躯体疾病及继发各系统感染或衰竭。12 实验室检查分子生物学的发展，为AD实验室诊断提供可能。很多学者致力寻找AD的生物标志，以期生前对AD作出正确诊断。虽然眼下尚破性进展，但前景诱人。理想的生物学标志应比临床诊断更具特异性和敏感性。
有人发现AD脑脊液乙酰胆碱水平减低，且与痴呆程度显著相关。乙酰胆碱受体减少，对照组和血管性痴呆不减少，但需进一步证实。脑脊液去甲肾上腺上腺上腺素水平尚不能区别AD与正常人，但晚期AD脑脊液和血浆、MHPG比中度AD和正常人显著升高。多数报道脑脊液水平低，照组显著低。、、水平低。
已知AD重要病理改变为NFTs，主要由PHFs组成，现已成功建立PHFs，并且发现AD病人脑脊液PHFs免疫反应正常对照组高，与微管有关的tau蛋白含量亦较高。这方面的发展有可能成为AD实验室诊断基础，以鉴别正常人和其他痴呆。
Alz-50是从AD脑组织匀浆培育的一种单克隆抗体，AD病人颞叶皮质、海马和基底核（老年斑和NFTs发生部位），对该抗体呈阳性反应，对AD匀浆结合力比正常组织大50%以上，Alz-50可识别一种叫A-68的蛋白，这种蛋白只存在于AD和成人DS病人脑组织中，A-68可在AD脑脊液中检出，而其他痴呆则否。13 辅助检查13.1 心理量表检测13.1.1 常用神经心理评定量表认知测验是简明精神状态量表（MMSE）、Mattis痴呆评定量表（DRS）、阿尔兹海默病量表（ADAS）和CERAD成套AD诊断用等量表，是诊断有无痴呆及痴呆严重程度的重要方法。近年来我国引进和修订了许多国际通用的简捷快速的筛查工具，诊断效度、敏感性和特异性均较高，简要概述如下：
①简易智力状况检查（Mini Mental State Examination，MMSE）：由Folstein于1975年编制。MMSE一直是国最普及、最常用的老年痴呆筛查量表，它包括时间与（10分）、语言（自发语言1分、复述1分、命名2分、理解指令4分，共8分）、心算（100连续减7，5分）、3个词语的即刻与短时听觉记忆（6分）、结构（交叉五边形，1分）等项目，满分30分，费时5～10min，重测0.80～0.99，施测者之间信度0.95～1.0，痴呆诊断的敏感性大多为80%～90%，特异性大多为70%～80%。评定计分标准，如回答或操作正确记“1”，错误记“5”，拒绝回答或说不会记“9”或“7”。主要统计“1”的项目（MMSE总分），范围为0～30。国际标准24分为分界值，18～24为轻度痴呆，16～17为中度痴呆，≤15分为重度痴呆。我国发现因教育程度不同临界值也不同。故中文版MMSE依据不同教育程度作出的划界分，国内张明园根据DSM-Ⅲ-R诊断标准制定划界分是：文盲组≤17分、小学组≤20分、中学或以上组≤24分；张振馨、洪震根据社区老年人群分布的百分位制定划界分是：文盲组≤19分、小学组≤22分、中学或以上组≤26分。低于划界分为认知功能受损。张明园针对社区老人的5年随访表明，正常衰老MMSE减少每年约0.25分，病理衰老每年约4分。
它的优点是敏感性较高、易操作、易携带、时间短，在社区大调查与临床对可疑病例作初步检查时得到广泛的应用。其缺点是：A.项目内容易受到受试教育程度影响，对文化程度较高的老人易出现效应，有可能出现，尤其容易忽视高教育老人的轻度认知损害（Strain报道MMSE识别轻度的敏感性仅为0.52），而对文盲或低教育与操方言者有可能出现。B.只能用总分作为分析指标，注意、记忆、结构模仿等项目得分并不足以反映相应的认知领域表现，不能有效地绘制个体认知廓图。C.强调语言功能，非言语项目偏少；对右半球功能失调和额叶功能障碍不够敏感。D.记忆检查缺乏项目；命名项目过于简单。E.没有时间限制。F.对皮质能紊乱比对功能紊乱更敏感。G.不能用于痴呆的鉴别诊断，作为认知功能减退的随访工具亦不够敏感，如Clark等对82例AD患者随访4年，16%的患者MMSE得分没有显著下降，故深入研究认知损害往往采用综合的认知检查量表或多个特异性强的单项测验工具搭配使用。随着时代的发展，我国老年人口的年龄结构和老人教育程度处在变化之中，受过高等教育的老人会越来越多。中文版MMSE的划界分将“初中或以上组”作为一个组别，没有区分初中文化程度和大学文化程度，依据目前的划界分，对于高教育老人的轻微认知功能受损难以识别。
②川痴呆量表（HDS）、Blessed痴呆量表（BDS）、痴呆简易筛查量表（BSSD）和7分钟神经认知筛查量表（Solomon，1998）的优缺点与MMSE相似。李眉于1987年将MMSE增加题数和项目，修订为3MS，并根据3MS的试用效果，编制筛查量表（CASI），包括定向、注意、心算、远时记忆、新近记忆、结构模仿、语言（命名、理解、书写）、言语流畅性、概念判断等9个因子，共20题，费时15～20min，间隔1个月重测信度为0.92。CASI总分100分，得分可换算到MMSE、HDS-R的分数，有中、英、日、西（班牙）等不同语文版本，可用于不同文化背景的比较，已在美国、日本、中国香港、中国台湾等地得到应用，上海、杭州、成都均用报道。长谷川痴呆量表（Hasegawa’s Dementia Scale，HDS），共11个项目，包括（2项）、记忆力（4项）、常识（2项）、计算（1项）、铭记命名（2项）。该量表采用正向记，满分为32.5分。原作者的分界值定为：痴呆≤10.5分，可疑痴呆10.5～21.5分、22.0～30.5分、正常≥31.0分，亦可按教育程度划分正常值：文盲≤16分、小学＜20分、中学以上＜24分。
③DRS：由Mattis 1976年编制，有5个因子分为：A.注意：包括数字广度、执行比较复杂的口头指令。B.启动与保持：包括言语流畅性、两手交替运动。C.概念形成：包括词语归类和图片相似性。D.结构：模仿平行线、内有菱形的四边形。E.记忆：单词即刻回忆、句子延迟回忆、无意义图案即刻回忆等。有37道题目，总分144分。
DRS的优点包括：题量较大，但每组题目由难到易排列，能完成较难的就不再做该项目中较易的题目，这样可以节约时间，故正常老人只要15min就可完成，而理解力比较差的痴呆老人通常耗时30～45min；其较易的题目非常简单，很少出现地板效应，常用来判断痴呆患者认知损害的严重度；它是较早的对额叶和额叶-皮质下功能失调敏感的评定工具。国外有资料，国内有香港、上海等地方性常模。值得注意的是，该综合的认知检查量表并非针对临床前痴呆或轻微认知功能（MCI）的检测而编制，根据Stuss（1996）调查短的量表（如MMSE）与长的量表（如DRS）在协助诊断痴呆方面，敏感性和特异性并未改善。
1979年Hersch在Mattis痴呆评定量表的基础上增加联想学习、搭积木等项目，扩展为总分250分的“扩充痴呆量表”（ESD），ESD有学习、注意、记忆、定向、计算、、语言理解与表达及等8个因子，全部完成约需1h。国内于1990年引进并制定了北京等地方性常模。
④ADAS：Rosen等1984年编制，包括认知行为测验（ADAS）与非认知行为测验，认知行为测验包括定向、语言（口语理解与表达、对测验指导语的回忆、自发言语中的找词困难、指令理解、命名12个真实物品与5个手指）、结构（模仿圆、两个交错的四边形、菱形、立方体）、观念的运用、阅读10个形象性词语后即刻回忆3次的平与12个形象性词语的再认，共11题，费时15～20min，满分70分。非认知测验、抑郁、分心、不合作、妄想、幻觉、步态、运动增加、震颤、食欲改变等10项，每项5分，共50分，是目前少见的针对精神症状的测验。对AD组，施测者之间信度为0.99，间隔1个月再测相关性0.92，正常老人组则分别为0.92与0.65。AD患者组在ADAS-cog的每一个项目均显著差于正常匹配组的表现。未经治疗的中度AD患者每年ADAS-cog总分下降7～10分。通常将改善4分（相当于6个月平均自然下降分数）作为临床上抗痴呆药物显效的判断标准。与对照组相差2.5分以上才能证明治疗组有效。由于天花板效应，ADAS-cog对极轻度或轻微认知功能损害（MCI）不够敏感，ADAS-cog也不适合极重度的患者。该量表常作为乙酰胆碱酯酶抑制剂他可林（tacrine）、velnacrine、毒扁豆碱（physostigmine）、（）和治疗轻、中度AD的大样本、多中心、、双盲、安慰剂对照临床试验的疗效评价标准之一。国内的抗痴呆药物临床试验也常用该量表。
由于ADAS-cog没有详细检测筹划执行功能的项目，在血管性痴呆（VD）的疗效评定中，修订版的VDAS-cog增加了言语流畅性、数字-符号、迷宫、数字广度的倒数等敏感测验。
⑤CERAD成套AD诊断用神经心理测验：美国联合登记协作组织（CERAD）在20世纪80年代，制定了一套标准化的AD诊断用神经心理测验并有常模资料。测验包括：A.言语流畅性测验；B.Boston命名测验；C.词表记忆与再认（10个单词反复阅读、回忆3次，10min后回忆与再认）；D.结构测验；E.Shipley-Hartford单词表；F.词语配对联想学习测验；G.Nelson成人阅读测验（用于评估病前智力功能）；H.连线测验A与B；J.手指敲击测验；K.画钟测验。非英语国家如德国、韩国等亦建立了正常老人常模资料。大部分分测验已经在我国研究者中使用。
提供的老年认知功能评价成套神经心理测验，由：听觉词语学习测验；连线测验A与B；言语流畅性测验；注意测验；语言测验；运动测验；视觉匹配与推理；空间结构测验等构成，主要内容与CERAD成套AD诊断用神经心理测验相似。该套测验在我国已有正常老人常模。
⑥日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，）：1969年Lawton和Brody制订，主要用于评定受试者日常生活能力。ADL共分14项，评分为四级：A.自己完全可以做。B.有些困难。C.帮助。D.根本不能做。64分为满分，总分≤16分完全正常，＞16分有不同程度功能下降。单项分1分为正常，2～4分功能减退，有2项或2项以上≥3或总分≥22为临界值，提示功能有明显减退。我国常规总分18.5±5.5。13.1.2 神经心理评定量表使用注意事项①常见错误举例：将项目分当作因子分，如使用MMSE时，将2个常见物品的命名等同于命名能力、将模仿画交叉五边形等同于视觉空间结构能力；将严重度不同的两种痴呆类型进行因子分比较，如要比较AD和VD的，应该将轻度AD与轻度VD比较，而不是与中度VD比较；仅依据低于MMSE总分的划界分下痴呆诊断，就像单纯根据总数来认定感染一样，认知评定只能作为痴呆诊断的辅助工具，临床诊断必须结合患者日常活动能力变化、非认知行为症状及脑学、电、生物化学检查结果，最后确诊有赖于随访和病理检查。
②认知检查结果不宜绝，躯体状况不佳、、意识欠清、受试不配合等都可以影响测验结果。纵向随访认知功能十分重要，尤其是教育程度比较高的老人。
③我国老年人口的特点是教育程度跨度极大，方言复杂，故在编制和使用老年认知检查，既要考虑认知检查的全面性，也要考虑国情因素。尤其是教育程度因素，不管是医学专家还是患者家属，都会反问：不同教育程度的老人“考试”成绩有吗?我们除了根据不同教育程度划分不同的正常值，还可以根据不同教育程度编制不同的量表，比如，针对文盲老人编制非文字的、较少知识性的测验内容。13.2 脑电图检查脑电图（EEG）操作比较简单，而且可以多次重查，是一种使用广泛和相对便宜的非侵入性辅助检查工具，对痴呆的临床诊断和鉴别诊断有帮助。评价EEG时应注意以下几点：①EEG的节律或非节律成分的频率和波幅；②它们的分布和左右两半球的对称性；③正常和异常的；④脑电波对激活技术，如睁眼、吸气、光刺激等的反应。现在数字电资料的分析，又称定量脑电图（qEEG）大大改进了脑电资料的可信度和可比性，使得在病程中发现细微脑电变化的可能性增大。qEEG对于慢性退行性脑病的早期诊断价值要超过常规EEG。以下分别介绍正常衰老和几种常见痴呆的脑电改变。
Berger曾在1937年报道过正常衰老和痴呆老人的EEG变化。老年人的EEG与正常青壮年人的EEG可有明显不同。老年人不能依据EEG完全排除脑，因为正常老年人的许多脑电改变与许多脑部疾病相似。
任何年龄段的正常EEG都可有属于正常范围的异常变化。年龄在20～60岁的人的典型EEG是，在觉醒和静息闭眼的情况下，大脑后部以频率为8～12Hz的中等波幅α节律为主，大脑前部和中央以低波幅的快活动为主（频率＞12Hz的β节律）。如果检查对象处于嗜睡中，可有少量的频率为0～4Hz漫波活动（）和极少的4～8Hz的θ波。60岁以上的人，可见出现脑电波频率减慢，可分为两种类型：一是比较常见的α节律减慢，但仍在α频率的范围之内。到90岁，α平均频率可减至9Hz，少数健康老人可减慢至8Hz。如果在清醒状态下，大脑后部的优势α节律减慢至低于8Hz，一般都认为具有病理意义。二是在颞叶区出现间发性θ波，频率为6～8Hz，可短阵出现，大约40%的健康老人中可有这种变化。有些学者认为这提示亚临床的脑血管病。正常衰老的其他EEG变化还有波幅降低，少数可见颞叶区棘波增加。
AD的常规脑电图可显示与年龄相关的脑电减弱表现，即对称性的枕部α优势节律减慢，波幅降低。在晚期θ和δ波增加。比较早期的AD可有以下改变：EEG脑电波的平均频率有轻度减慢；枕部α节律变慢，α波与θ波的比值降低；θ功率的相对值和绝对值都增加，光反射受损。有研究显示，相对θ功率是鉴别正常衰老与痴呆的，而枕叶与额叶α波的比值有助于鉴别AD和血管性痴呆。视觉阅图通常很难揭示AD进展与EEG改变的关系。一些前瞻性qEEG研究发现，随着AD进展，EEG会发生明显的改变，主要表现为EEG功率的改变与病程和痴呆的程度相关，α波频率减慢，θ和δ功率增加。经神经心理测验和PET检查证明顶叶无明显受损的AD患者，其枕部α节律可保持不变，顶叶的萎缩程度与α频率及波幅显著相关。90%以上的较重痴呆患者可有qEEG异常。用qEEG来鉴别早期痴呆的敏感性较低，在20%～70%；而特异性较高，在70%～100%。
qEEG可反映通路的损害情况，有助于痴呆的诊断和治疗评价。不同脑区电活动的性可用来鉴别AD与血管性痴呆，还可以发现与脑室周围病变有关的传导通路功能异常。少数研究还发现AD患者经胆碱酯酶抑制剂治疗后，皮质脑电活动呈正常化改善，认为有助于D药的。1994年底，美国的Scinto等几位科学家的一项可望于诊断AD的神经生理试验，即根据对胆碱能激活剂的反应来诊断AD。这一报道引起了人们的高度关注。诊断试验的原理系根据Down综合征的成年患者（30岁以上）都出现类似于AD的脑病变，而此综合征患者对胆碱能激活剂特别敏感。这种敏感性可通过测量和瞳孔对这些激活剂的反应而反映出来。据此，他们用胆碱能激活剂（Tropicamide）滴眼液来研究AD患者的散瞳反应。结果发现AD和可疑AD患者的瞳孔扩大程度与对照组相比有显著差异。在19例AD和可疑AD患者中，有18例出现阳性散瞳反应，对照组的29例散瞳不明显。有趣的是1例经检查提示有AD但尚无症状的，在9个月后出现记忆的显著减退。作者认为这一检查可用于AD的早期诊断，理由是阳性散瞳反应可在痴呆以前出现。此试验尚有待于进一步验证。13.3 结构性脑成像结构性脑成像检查主要包括（MRI）和计算机（CT）。退行性痴呆性疾病最常见的改变是脑萎缩。
（1）：根据视觉印象可将脑萎缩分为不同的程度，通常分为极轻度、轻度、中度和重度。
（2）：任何脑结构的测量都会受到多种的影响。有几项用MRI测量海马结构体积的研究表明，早期AD患者、患有与年龄相关的记忆障碍者海马体积的萎缩程度显著地比年龄匹配的对照老人重，提示海马结构萎缩是AD早期敏感的诊标。AD海马结构测量体积可能因以下因素的影响而有差异：①疾病进展；②；③因年龄、性别和头颅大小不同而导致的；④正常的个体差异。为减小测量误差，应特别注意保证测量技术准确，建立可靠的测量效度。通常用所测个体的容积来校正不同个体间海马体积的变异。性别和年龄对海马体积的影响，可用回归分析的方法先确定两者的影响大小，再进行校正。MRI和CT另一种定量分析方法是分析脑实质的信号变化。如衰老和痴呆中常见的白质稀疏（leukoariosis）的程度，可分为极少、轻度、中度和重度。用CT或MRI测量组织密度可进行定量分析。CT测量组织密度与的直接相关，用MRI测量组织密度比较复杂，而且受MRI多种参数的影响，其中主要的是T1和T2恢复时间。由于组织信号变化的定量测量难度大，故较少使用。MRI对软组织的区分能力、多平面成像、避免等方面都优于CT，而且，MRI在显示与衰老和痴呆患者脑结构的准确性及敏感性方面也比CT好。
在脑萎缩前的一些AD的前期病变，结构性脑成像往往很难显示。AD的NFT并非，它最早常局限于鼻内侧皮质（entorhinal cortex），然后扩展到海马和边缘颞叶，最后扩展到其他高级联络皮质，初级感觉和运动皮质一般没有NFT。
脑萎缩的定量影像学研究曾被广泛采用。希望通过各种来鉴别AD与正常老人，测量的方法主要包括全脑及半球测量，如脑萎缩程度、脑室大小的定量测量等；边缘颞叶测量，如颞叶宽度、海马和核体积测量等；这些测量也可分为间接反映脑萎缩的脑脊液腔测量和直接反映脑萎缩的脑实质测量。所有这些检测方法都发现AD患者有不同程度的异常，然而，性测量用于AD的诊断尚受到一定程度的限制。虽然AD与正常老人有显著差异，但是绝大多数研究都认为两者之间存在重叠。近年来的研究更多地强调MRI的边缘颞叶结构体积测量，因为人们都认为最敏感的影像学标志应该位于最早受损的脑区。几项用MRI测量海马结构体积的研究均提示海马结构萎缩是AD早期敏感的诊断指标。Deleon等的一项研究提示，边缘颞叶结构萎缩可预测是否会发展为AD。
神经胶质细胞增生也是AD的一个病理特点，因此，严重受累脑区T2信号测量可能反映AD与正常老人的差异。有报道AD的海马结构T2信号强度增加。Kirsch等测量海马的T2恢复时间，发现AD患者的测量值明显超过无痴呆的正常老人，认为是诊断AD的一个标志。而Laasko等根据研究认为，两者海马的T2恢复时间测量值重叠较多，很难作为一个诊断标志（表5）。
13.4 功能性脑成像功能性脑成像是用放射性标记物来分析大脑或脑血流，从而间接反映神经元的活动。目前常用的两种核是正电子发射断层摄影（PET）和单发射计算机断层摄影（SPECT）。SPECT在发现早期AD方面似乎不如PET敏感，有两项研究发现，大约1/3的轻度AD患者的脑血流灌注正常。
用PET研究AD患者的静息脑代谢和脑血流。绝大多数研究显示，AD患者的全脑糖代谢和血流降低，在顶颞叶的联络皮质中降低最明显；代谢降低的程度为30%～70%；顶颞叶代谢降低通常是双的；额叶联络皮质的代谢降低通常较轻，但在晚期病例则很明显。患者的感觉运动皮质、视觉皮质、基底核和小脑的代谢值与正常对照组无显著性差异。
有关代谢障碍与认知功能的关系，许多研究认为局部代谢降低与临床上痴呆的程度相关，有的研究还发现与行为、语言、视觉空间功能等相关。Foster等报道有明显状的AD患者，其右顶叶代谢明显降低，语言损害严重的患者，以左侧半球代谢降低为甚。用认知激活试验来研究PET的代谢改变是分析代谢与认知功能关系的方法之一。对正常人用1502 PET来分析各种认知活动时，局部脑血流的改变已被广泛接受，但AD患者由于配合差等原因的影响，对结果的分析就变得复杂得多。Kessler-等用视觉辨认测验研究显示，AD的全脑代谢增加低于正常对照组。这类研究目前还比较少。已有的研究发现，词汇测验激活时，AD的右半球糖代谢增加，而对照组则左半球增加；记忆测验激活时，可见AD的代谢重新分配。目前看来，激活试验离临床实用还较远。
SPECT检查比较简便、易行。绝大部分的研究都证实AD的双侧颞顶叶血流灌注下降，可伴有或不伴有轻度额叶灌注下降。有相当一部分人左、右半球灌注不对称，甚至单侧颞顶叶血流灌注下降。大部分对严重AD患者的PET显示患者的额叶血流降低，但不是特异性的。
在AD患者的胆碱能神经元突触的乙酰胆碱能活性降低的基础上，已有用特异的PET和SPECT配体来测量活体中胆碱能受体分布的预初研究。一项研究显示，M胆碱受体随年龄增加而有减少，但AD和伴痴呆的帕金森病减少非常明显。另一项初步研究显示，AD的颞顶叶皮质N胆碱受体减少。
用MRI来测量脑血流是正在发展中的技术，称为功能性磁共振成像技术（FMRI）。FMRI可显示动态动脉血流影像。有报道FMRI和PET检测到的痴呆患者的脑灌注异常非常相似，两者的一致率可达78%。FMRI要依靠声呐成像技术和钆。FMRI可与认知功能检查同时进行，即所谓的认知激活试验。认知激活试验有望在不久的将来用于临床，但仍有许多实际操作和方法学问题有待解决。1999年有人报道用磁共振（magnetic resonance microscopy，MRM）能探查到尸解的老年斑，并已开始用于活体研究。可以相信这一技术的发展将会对AD的诊断、病程观察和疗效评价带来革命性的变化。
磁共振（MRS）是一种能够测量活体脑内某些化学物质的功能性成像技术，目前还不可能广泛用于临床，但将来的使用价值是很大的。MSR主要对1H和31P感兴趣。1HMRS可产生一个含、N-乙酰（NAA）、胆碱和肌酐的光谱。这些化学物质可提供神经元脱失、细胞膜磷脂和细胞能量代谢的信息。NAA信号最能反映神经元的情况，因为胶质组织不含这种氨基酸，因此，可间接测量神经元数量。用MRS检查测量NAA光谱峰值与肌酐峰值的比率可计算局部脑区神经元脱失数。对AD研究发现，患者的额、顶、顶叶的联络皮质内NAA与肌酐的比率明显降低。Shonk等发现轻中度AD患者脑内肌醇增加，NAA减少。据研究用MRS检测额叶的神经元数有助于鉴别AD和额颞叶痴呆。脑内含胆碱物质的信号反映和总胆碱贮存。研究AD白质的胆碱信号所得的结果变异较大，可表现为减少、正常，甚至增加。这种变异可能系不同痴呆阶段磷脂和细胞膜代谢变化不同所致。理论上来说，31P是能直接检测磷脂代谢和磷酸肌酐及ATP等能量代谢改变的方法。已有的研究显示，31P MRS能探查到AD患者极小磷脂代谢产物的改变。Pettigrew等报道AD患者额叶的高能磷酸盐降低，不过Gonzalez等的研究显示，AD患者脑中的ATP含量在正常范围。有一项研究用MRS和PET研究，显示AD的全脑磷酸代谢增加，但PET显示的代谢缺陷可能不是高能磷酸代谢产物异常所致，而是突触减少所致。13.5 诱发电位反复检测可作为动态观察病情严重程度和进展快慢的手段之一，且有助于早期诊断。
（1）P300 AD的P300明显延迟，达两个，且与MMSE评分呈显著负相关。AD患者的P2和P3波幅也明显下降或增高，同时靶刺激P3的缺失率也增高。AD患者的P300各记录点的结果基本一致。AD患者与血管性痴呆（VD）患者P300研究结果显示差异不明显。
Boutros（1995）报道了P300与高度易患AD正常人的关系。19个没有AD家族史的正常志愿者与33个一级亲属中患AD的人比较，发现33例中6例一级亲属经尸解明确诊断为AD的者，其P50和P300的波幅明显高于27例一级亲属被诊断为可能或很可能是AD的被试者和没有AD家族史的对照组；33例N100波幅较没有AD家族史的对照组明显增高，提示有可能发展为AD的健康人，其P300的P50、N100、P300波幅明显增高。
陈兴时（1998）报道，AD患者的P300有以下改变：①靶和非靶波形均有不同程度的变异，以靶指标波形改变更明显，表现为整体波形分化差；②N1非靶潜伏期在额区左右侧不对称，右侧偏胜；③AD患者靶和非靶潜伏期N1均前移，非靶潜伏期P2延迟；④靶和非靶波幅P2和靶波幅P3均下降。
Neshige（1988）报道，认知活动引起P300变化不是通过某单个波的升高或降低来表现的，而是影响较多的，甚至整个波形。虽然P3是P300中最受重视的成分，而P300中的其他成分也不可忽略，如靶和非靶中的N1成分以及非靶中的P2成分存在变异。Patterson等（1988）发现P300中P3潜伏期与N2潜伏期存在相关，N1-N2的潜伏期变化与AD患者后期出现精神症状有关。与内源性认知功能有关的成分不仅有P3，还可能有N1-N2及其他。关于AD患者P300改变的解释，潜伏期靶刺激P3、非靶P2成分延长说明AD对靶刺激的辨认速度与决定过程缓慢。N1靶和非靶潜伏期前移与AD患者病情较严重、晚期出现的某些精神症状有关。波幅下降说明AD患者对信息接受与反应的量减少，这与AD的大脑皮质萎缩，参与反应的大脑神经细胞数减少有关。
（2）CNV（伴随负反应）：它是一种稳定电位偏转，也能反映AD患者的认知衰退和脑功能的变化。由于在检测CNV的过程中，需患者作按键反应，因此能监测患者配合的程度，同时能检测患者的RT。
顾永健（1999）报道62例老年痴呆与22例年龄相匹配的正常老人CNV，并于第1次检测2～3年后对随访到的22例老年痴呆患者进行复测。发现：①与正常老人相比，痴呆组指令信号开始至按键的RT和命令信号后负变化偏转至零电位的时程（PINV）较长，期待波峰值较低，其积分较小，CNV波形不规则，期待波不稳定，波形前低后高者较多。②被随访的22例复测量表分较第1次量表分明显减低。第2次测得CNV指标中，RT较第1次长，PINV缩短，期待波不稳定，波形中低成分增多，前低后高减少，PINV与后反应融合及后负程延长者减少。
OConnor（1977）发现痴呆患者P300的期待波波幅降低。Timsit Berthier（1984）也发现AD患者有CNV的极向倒置，出现（contingent positive variation）波形。国外不少学者研究证实，AD患者CNV和PINV时程有延长，因AD是一种退行性疾病，伴大脑胆碱能系统失衡。Zappoli（1988）发现AD患者CNV波幅下降，使用了与乙酰胆碱能有关的药物后，其CNV结果有改善，所以CNV的某些指标是一种状态标志。
（3）：Pekkonen（1994）报道9例AD患者的MMN面积随着刺激间隔的增加显著减少。
（4）SEP（体感诱发电位）：老年性痴呆患者SEP某些成分，如P100的延迟，反映了双侧皮质区活性受体有某种。当传导通路不畅通时，大量神经元失活，突触数目减少，故神经传递速度明显下降。
（5）（）：Straumanis（1973）和Vissen（1985）对老年性痴呆进行闪光VEP测定，发现中潜伏期波幅增大和长潜伏期波峰延长。痴呆的严重程度与VEP潜伏期延迟有一定的相关性。
Coben（1983）在轻度痴呆中使用模式翻转VEP，结果显示VEP的潜伏期显著延长，特别是晚期潜伏期。研究AD的VEP不仅要分析主波P200，P100也是VEP中的主要成分，它的潜伏期最为关注。模式翻转VEP中的P100被认为起源于纹状体或，P100潜伏期反映了刺激信号到视皮质的转换时间。视觉通路的损害、皮质下损害均可导致P100潜伏期延长。
楼翡璎（1998）报道，AD患者F-VEP提示，闪光VEP中的N2、P3潜伏期延长，P2、P3波幅明显低下，较国外Visser等报道更为显著，可能与样本的痴呆程度偏重有关。
（6）ABR：Harkins（1981）报道6例AD患者ABR，他发现Ⅰ～Ⅴ波间的中枢传导明显延长。以后Harkins和Lenher（1988）的研究首先通过换算法使正常成人、正常老人和AD患者的波Ⅰ潜伏期等同，发现AD患者比两正常组Ⅴ波潜伏期显著延长和Ⅴ波波幅显著减小。在以后的研究中，中枢神经传导时间（Ⅴ波潜伏期减去Ⅰ波潜伏期）的增加和Ⅲ波潜伏期的增加在AD患者中也被观察到。Visser（1990）报道19例AD患者和其他类型痴呆的ABR，其特点是波Ⅰ的潜伏期和波幅与正常老人无差别，波Ⅱ～Ⅳ的潜伏期有明显延长，