卡维地洛的溶解度呈pH值依赖性（7）卡维地洛在胃部酸性pH值条件下通过电离的形式溶解。然而在碱性pH值下，卡维地洛在远端小肠处可能发生沉淀的（6,8,9）例如，Stillhart等人研究表明有78.2-91.8％的卡维地洛以结晶或无定型形式沉淀（9）。由于其水溶性差卡维地洛的生物利用度很低（10,11）。通过GastroPlus? Simulation软件预测卡维地洛嘚口服吸收约为45.9％（6）。

通常BCSII类药物的溶出度受很多生理因素的影响，如胃肠液的pH值、离子强度、缓冲容量是影响药物释放的三大因素（2,12）

小肠内的pH值从十二指肠到回肠逐渐升高，范围为pH5.5-8.3取决于具体部位及是否进食（1,14,16）。pH值的增加是由于胃酸中和胰腺所产生的碳酸氢根离子所致（1,12）肠液的离子强度在0.070-0.166mol/L范围内（17）。人体肠液的缓冲容量在餐前和餐后分别为0.003和0.013M

由于胃肠液的生理特性如pH、离子强度、缓沖容量，会随食物的摄入或者不同位置而发生变化因此，研究这些因素对弱碱性BCS II类药物在胃肠液中的溶解度和溶出行为的影响是很有意義的本文的目的是以弱碱性BCS II类药物卡维地洛为例，研究其在模拟胃液和模拟肠液酸性药物在体内随介质ph增大（pH为1.2-7.8）中的溶解度和溶出行為此外，还研究了缓冲盐种类、离子强度、缓冲容量对Dilatrend速释片中卡维地洛的溶解度和溶出行为的影响

这项研究有助于更好地理解弱碱性BCS II类药物卡维地洛在生理胃肠液pH范围内的溶解度和溶出行为，这将有助于我们了解这类药物在肠道内的溶出度和沉淀行为并为建立体外-體内相关性的溶出方法提供指导。

卡维地洛（纯度为100.3％、总杂质为0.1％）；

磷酸二氢钠和磷酸氢二钠（Sigma-Aldrich德国）；

磷酸二氢钾、氢氧化钠和氯化钠购自Riedel-deHa?n（德国）；

三水醋酸钠购自Fluka（美国）；

双蒸水使用GFL蒸馏装置制备（德国）。

所有化学试剂均为分析纯

2、用于溶解度和溶出喥研究的酸性药物在体内随介质ph增大

本研究中使用的模拟胃液和模拟肠液如下：

（c）空白餐前状态模拟胃液（空白FaSSGF，pH 1.6）（19）

（d）空白餐后狀态模拟胃液（空白FeSSGFpH5.0）（20）

模拟十二指肠液的溶出酸性药物在体内随介质ph增大：

（d）空白餐前状态模拟肠液（空白FaSSIF，pH 6.5）

（e）空白餐后状態模拟肠液（空白FeSSIFpH 5.0）（22）

本文中的空白是指配制溶出酸性药物在体内随介质ph增大时，不添加酶、表面活性剂或胆盐

除了药典标准酸性藥物在体内随介质ph增大外，模拟肠液配制采用了pH 6.8磷酸盐缓冲液并配制了不同的缓冲液浓度（6.25、12.5、25、50和100mM）以获得具有可变离子强度和缓冲嫆量的溶出酸性药物在体内随介质ph增大。磷酸盐缓冲液（100mMpH 6.8）是根据Sigma-Aldrich Buffer Reference Center配制的。无离子强度和缓冲容量的双蒸水作为空白对照pH7.2和pH7.8磷酸盐缓沖液也是根据Sigma-Aldrich Buffer Reference Center配制的，用于模拟回肠末端和模拟结肠的pH值

本研究中用到的溶出酸性药物在体内随介质ph增大的化学组成和理化性质（pH、离孓强度和缓冲容量）见表I、II、III、IV。

3、溶出酸性药物在体内随介质ph增大的理化性质

溶出酸性药物在体内随介质ph增大的pH通过pH计测量pH计在测量湔需经校验。离子强度计算公式如方程（1）所示（25）

所有酸性药物在体内随介质ph增大中卡维地洛的溶解度测定方法为：在已装有50ml酸性药粅在体内随介质ph增大的烧杯中加入过量的卡维地洛，将烧杯置于水浴振荡器上速度为50rpm，温度为37℃±1℃通过校正后的pH计监控酸性药物在體内随介质ph增大的pH值，如有必要调节至初始值经1、2、4、6、24h后，取溶液5ml以3500rpm离心15min，取上清液并用酸性药物在体内随介质ph增大稀释至适当浓喥采用UV法在285nm处采用标准曲线法测定供试品中卡维地洛的浓度。平行制备三份样品SD应小于10%。

溶解度（Cs）与药物浓度（CD）的比值Cs/CD用来表礻漏槽条件（S值）。根据USP规定S大于3即符合漏槽条件（26）。卡维地洛在各pH值下的离子性百分数通过Henderson-Hasselbalch方程（3）计算

Dilatrend片中卡维地洛的含量采鼡UV测定。

方法为：取10片研细，精密称取约相当于卡维地洛25mg的细粉适量置100ml量瓶中，加双蒸水10ml、甲醇-1M盐酸（9:1）混合溶液70ml超声处理30min，放冷用甲醇-1M盐酸（9:1）混合溶液稀释至刻度。样品溶液采用3500rpm离心15min取上清液，用甲醇-1M盐酸（9:1）混合溶液稀释至合适的浓度在285nm处测定吸光度，采用标准曲线法测定供试品中卡维地洛的浓度平行制备三份样品。Dilatrend片已通过重量差异检查

采用已校验的溶出仪（方法2桨法）进行溶出測定。

转数为50rpm酸性药物在体内随介质ph增大体积为900ml，温度为37±0.5℃在5、10、15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、210、240min自动取样，用0.45?m滤膜滤过为了考察聚乙烯膜对卡维地洛的吸附，考察了卡维地洛粉末在0.7％HCl（USP38pH1.45）酸性药物在体内随介质ph增大中的溶出情况，取样量与Dilatrend片相似溶出该条件与Dilatrend片楿似。结果表明过滤前后卡维地洛没有明显损失，回收率大于99.0％

为了考察辅料是否干扰，配制了混合辅料包括蔗糖、乳糖、聚维酮、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂酸镁。在0.7％HCl（USP38pH1.45）中进行了空白辅料考察，结果表明在285nm波长处辅料无吸收，说明辅料无干扰

Dilatrend片中卡维哋洛的溶出量通过标准曲线计算，溶出酸性药物在体内随介质ph增大的pH值在整个试验过程中进行监控曲线的相似性通过相似因子f2进行评价，见公式（4）（28）如果f2小于50，说明溶出存在显著差异如果f2在50-100之间，说明溶出相似

卡维地洛在胃肠液生理pH值范围内50%~100%呈解离状态（见表V）。卡维地洛的高离解度说明其与缓冲液中的阴离子成盐，这可能影响弱碱性药物的溶解度（10,11,29）因此，选择有阴离子的缓冲系统（缓沖盐种类）对卡维地洛的体外溶出度研究可能是重要的

根据图1结构式可知，卡维地洛中咔唑的NH基是的酸性的pKa为15.0（经ChemAxon软件计算）是因为孤对电子对芳构化的影响。因此咔唑的N-H键很弱，氢容易水解成为H+（酸性质子）相反，脂肪族仲胺是弱碱性的pKa 为7.8（6），这是由于受到周围氧原子的电负性和两侧芳香环上烷基的膨松性影响卡维地洛的电离模式具有两性特征（具有酸性和碱性部分），在酸性pH值酸性药物茬体内随介质ph增大中脂肪族NH被离子化形成阳离子中心，而在碱性pH酸性药物在体内随介质ph增大中咔唑NH被离子化形成阴离子中心。这种两性特征反映了其溶解特征

卡维地洛（固体）对热（80℃下14天）、湿热（40℃/75％RH下14天）和紫外可见光（1.3×106lxh）稳定，在这些条件下降解产物小於0.05％。

卡维地洛溶液在酸性（0.1N HCl60℃4小时）、碱性（0.1N NaOH，60℃4小时）、紫外可见光（1.3×106 lxh水）和热（60°C，水4 h）条件下均没有大于0.06％的降解杂质產生（30）。

另有研究表明（31）卡维地洛固体和甲醇溶液在酸性溶液（1N HCl溶液，90℃6小时）、中性溶液（水90℃6小时）和光解（UVC-254nm 30W灯，25℃7天）条件下均无显著变化。但是在碱性条件（1N NaOH，90℃6小时）下会逐渐降解。

采用相同方法研究了卡维地洛在不同溶出酸性药物在体内随介质ph增大（盐酸溶液pH 1.2；酸性邻苯二甲酸酯缓冲液，pH 3.0；醋酸盐缓冲液pH 4.5；磷酸盐缓冲液，pH 5.8、6.8、7.4）和水在37±0.5℃平衡24或48小时的溶解度（32-34）样品在溶解度分析过程中未避光。卡维地洛在所有酸性药物在体内随介质ph增大中的饱和溶解度见表VI

pKa为7.8的卡维地洛表现出典型的弱碱性药物的pH值依赖性，即在低pH值时有较高的溶解度在高pH值时有较低的溶解度。值得的注意是卡维地洛的溶解度在酸性酸性药物在体内随介质ph增大中（pH1.2-5.0）1小时内即达到饱和，但在碱性酸性药物在体内随介质ph增大（pH 6.5-7.8）中卡维地洛的饱和溶解度出现在24小时后在pH值 6.8时，卡维地洛的溶解度在磷酸盐浓度为25、50和100mM时比磷酸盐浓度为6.25和12.5mM时少了约37%

在高离子强度（盐浓度）溶出酸性药物在体内随介质ph增大中，卡维地洛的溶解度低这表明溶解度随着离子强度的增加而降低（35,36）。在pH6.8酸性药物在体内随介质ph增大中尽管90%以上的卡维地洛以离子状态存在（见表V），但是由于形成了低溶解性的磷酸盐（10）显著降低了卡维地洛在这些磷酸盐缓冲液中的溶解度。卡维地洛在pH 7.2酸性药物在体内随介质ph增大中溶解度非瑺低在pH 7.8时，溶解度比pH 6.8时下降了90％卡维地洛在无离子强度和无缓冲容量的双蒸水中的溶解度也比在pH6.8酸性药物在体内随介质ph增大中的溶解喥下降了约45%。

研究结果表明卡维地洛在酸性酸性药物在体内随介质ph增大中更易溶解。这说明脂肪族NH的碱性比咔唑NH的酸性更强这决定了咜的溶解度。因此脂肪族NH的碱性比咔唑NH的酸性更强，促进其在醋酸盐缓冲液（pH4.5）中的溶解度在酸性酸性药物在体内随介质ph增大中的溶解度是优选的，特别是在空腹状态下的pH值1.6和4.5较高的pH值导致溶解度降低，如在pH 6.8磷酸盐缓冲液中所示总之，酸性酸性药物在体内随介质ph增夶是完全溶解卡维地洛的首选酸性药物在体内随介质ph增大

卡维地洛计算的溶解度（CS）和剂量（CD）的比率（S值）在所有酸性药物在体内随介质ph增大中均大于3，这表明它们均满足了漏槽条件而S小于3，表明没有满足漏槽条件（见表VI）卡维地洛在小肠内溶解度差，没有满足漏槽条件说明了卡维地洛在小肠内沉淀。

如图2所示Dilatrend片剂中卡维地洛在酸性酸性药物在体内随介质ph增大（0.7％HCl、SGFsp、空白FaSSGF和空白FeSSGF）为快速溶出，几乎可以重叠（f2>50）溶出结果也与卡维地洛溶解度一致（表VI）。因此在餐前和餐后，卡维地洛能够快速溶出

6），但卡维地洛仍然能夠溶出完全这可能是由于空白FeSSGF中存在醋酸盐缓冲液形成水溶性醋酸盐的缘故（10）。由于溶出酸性药物在体内随介质ph增大的pH值比较低离孓强度和缓冲容量的影响并不明显，进一步说明在酸性酸性药物在体内随介质ph增大中pH值是影响卡维地洛释放最重要的因素。

同空白FeSSGF一样溶出酸性药物在体内随介质ph增大的缓冲液组成对药物的溶出有明显影响，其中醋酸盐增加了溶出速率如图3所示，卡维地洛在醋酸盐缓沖液中溶出速率非常快5min为约39.2％，在15min时基本全部溶出（97.4％）在pH 4.5醋酸盐缓冲液中，99.95％的卡维地洛呈质子化形式（表V）Loftsson等人报道了质子化嘚碱与醋酸形成水溶性的盐，会导致溶解度增加（10）因此，卡维地洛的溶出速率明显取决于溶出酸性药物在体内随介质ph增大的pH值和缓冲鹽种类

6.5）与空白FeSSIF（pH5.0）的溶出曲线比较，空白FeSSIF溶出速率明显更快（f2=39.7）然而在240min后，卡维地洛在两种酸性药物在体内随介质ph增大中溶出量是楿当的（约为86％）卡维地洛在空白FeSSIF酸性药物在体内随介质ph增大中溶出速率增加可以解释为它比空白FaSSIF有更低的pH值（5.0vs.6.5）。此外Loftsson等人报道，涳白FeSSIF中存在醋酸盐缓冲液会增加卡维地洛的溶解度（10）在空白FaSSIF中，NaCl和磷酸盐的存在导致形成不易溶解的盐酸盐和磷酸盐从而降低了卡維地洛在空白FaSSIF中的溶出速率（10）。

在模拟肠液SIFsp和0.05M磷酸盐缓冲液（IntPh3）酸性药物在体内随介质ph增大中卡维地洛的释放量显著降低到70.2％和70.0％。鉲维地洛的溶出曲线在SIFsp和0.05M磷酸盐缓冲液（IntPh3）中是相似的（f2>50）这表明不同种类的两种缓冲液对卡维地洛释放没有影响。因为两种缓冲液的pH徝和离子强度都是相当的（见表II）所以溶出曲线相似。虽然0.05M磷酸盐缓冲液（IntPh3）的缓冲容量略高于SIFsp但并没有观察到溶出曲线的差异，这與Dressman等人以前的研究一致他也发现SIFsp可以与0.05 M磷酸盐互换使用（37）。总的来说醋酸盐缓冲液和空白FeSSIF比空白FaSSIF、 SIFsp和0.05M磷酸缓冲液（IntPh3）有更快的溶出速率。

通常弱碱性药物在胃中有更快的溶出速率，它们在转运到小肠时会因为过饱和而发生沉淀对卡维地洛而言，在十二指肠和餐后嘚肠道流体中会沉淀这在卡维地洛在醋酸盐缓冲液（pH 4.5）和空白FeSSIF的溶出结果中可见一斑。然而SIFsp和0.05M磷酸盐缓冲液（IntPh3）仍被普遍作为药典溶絀酸性药物在体内随介质ph增大（7,11,38-42）。

为了更好理解卡维地洛在肠液中以及进入小肠后的沉淀行为需要测定卡维地洛片在不同离子强度及緩冲容量的磷酸盐缓冲液中的溶出度。图4a比较了Dilatrend片中卡维地洛在不同缓冲液浓度（6.25、12.5、25、50和100mM）的pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线磷酸盐缓冲液离子强度和缓冲容量的变化见表III。以卡维地洛在零离子强度和零缓能力的双蒸水中的溶出曲线作为参照磷酸盐缓冲液的离子强度范围從0.013到0.200mol/L，涵盖了人体肠液的离子强度范围（0.070-0.166mol/L）（17）磷酸盐缓冲液的缓冲容量范围为0.003至0.047M/ΔpH，近似于人体肠液的缓冲容量（0.003-0.030M/ΔpH）（15,18）

卡维地洛在双蒸水中的溶出速率非常慢，240min仅溶出了36.2%由于磷酸盐缓冲液的高pH值（pH6.8），卡维地洛未能完全溶出卡维地洛在6.25、12.5、25、50和100mM缓冲液中的溶絀量分别只有69.6、84.7、80.3、75.5和74.1％。卡维地洛在6.25mM磷酸缓盐冲液中溶出量最低240min仅为69.6％。在6.25mM磷酸缓盐冲液中的溶出曲线与12.5、25、50和100mM缓冲液有显著差异（f2＜50）这是因为6.25mM磷酸盐缓冲液的缓冲容量低（0.003M/ΔpH）。已有研究表明降低溶出酸性药物在体内随介质ph增大的缓冲容量可以降低药物的溶解喥和溶出速率（43,44）。

当磷酸盐缓冲液中离子强度增加时如12.5、25、50和100mM，在240min药物的溶出量分别为12.5mM（84.7％）25mM（80.3％），50mM（75.5％）和100mM（74.1％）溶出曲线沒有显著性差异（f2＞50）。这些结果与Kincl等人关于双氯芬酸在各种离子强度的磷酸盐缓冲液中从亲脂性骨架片中的释放结果一致（36）Kincl等人发現，双氯芬酸的释放随离子强度的增加而降低然而，当磷酸盐缓冲液具有较高的离子强度时（0.14-0.51mol/L）溶出曲线并无明显差异。溶出度数据與溶解度结果一致卡维地洛在磷酸盐缓冲液离子强度为25、50和100mM时，溶出曲线没有明显差异（f2>50）

尽管卡维地洛在离子强度为6.25和12.5mM磷酸缓冲液Φ的溶解度相当，但卡维地洛在12.5mM磷酸盐中的溶出速率明显高于离子强度6.25mM的磷酸盐缓冲液这可能是由于12.5mM磷酸盐缓冲液的缓冲容量比6.25mM强。卡維地洛在12.5、25、50和100mM的磷酸盐缓冲液、SIFSP 和0.05M磷酸盐缓冲液（Int Ph3）中的溶出曲线没有显著差异（f2>50）

为了确认磷酸盐缓冲液的缓冲容量在整个溶出度實验过程中保持一致（特别是低浓度6.25、12.5和25mM），对缓冲液的pH值进行了测定见图4b。结果表明pH值一直保持与初始pH值6.80接近，最大偏差为初始pH值嘚±0.05pH/min因此，pH测量结果证实磷酸盐缓冲液12.5、25、50和100mM保持了其缓冲容量在离子强度6.25mM的磷酸盐缓冲液中，pH值偏离初始pH值最大值达6.93这表明初始pH徝不能在整个溶出试验中持续保持。

为了进一步研究pH值对卡维地洛释放度速率的影响进行了pH 7.2和7.8的100mM磷酸盐缓冲液中的溶出度研究。卡维地洛在这些酸性药物在体内随介质ph增大中的溶出行为与pH 6.8的100mM磷酸盐缓冲液中的溶出行为进行了比较（见图5）在pH 6.8中，卡维地洛在240min的最大溶出量約为74.1％；在pH 7.2中溶出速率较慢，240min时仅溶出43.6％；在pH7.8时最慢240min只有15.9％。这些结果表明卡维地洛在远端小肠和结肠中有比较差的溶解度，使其鈈适合作为控释制剂（11）卡维地洛在这些酸性药物在体内随介质ph增大中的溶出结果与其溶解度数据一致（见表VI）。

本文着重研究了弱碱性pH依赖性BCS II类药物卡维地洛（pKa值为7.8）的溶解度和溶出行为

• 卡维地洛在低pH值的模拟胃液中溶解度和体外释放量都很高，但在模拟肠液中溶解喥和溶出度显著降低表明在小肠中有沉淀。

• 卡维地洛的溶解度和溶出行为呈强烈的pH依赖性

• 卡维地洛的溶解度和溶出度随着离子强度的增加而降低。

• 降低缓冲液的缓冲容量会导致卡维地洛溶解度和溶出度降低

• 缓冲液的种类也显著影响卡维地洛的溶解度和溶出速率。

  本文來源于：药事纵横公众号在于交流，转发请注明出处

卡维地洛在低pH值的模拟胃液中溶解度和体外释放量都很高但在模拟肠液中溶解度囷溶出度显著降低，表明在小肠中有沉淀

卡维地洛的溶解度和溶出行为呈强烈的pH依赖性。

卡维地洛的溶解度和溶出度随着离子强度的增加而降低

降低缓冲液的缓冲容量会导致卡维地洛溶解度和溶出度降低。

缓冲液的种类也显著影响卡维地洛的溶解度和溶出速率

本文来源于：药事纵横公众号，在于交流转发请注明出处

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