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2型糖尿病的治疗药物研究进展
优质期刊推荐二型糖尿病治疗药物Empagliflozin——新型SGLT2抑制剂 - 知乎专栏
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{"database":{"Post":{"":{"title":"二型糖尿病治疗药物Empagliflozin——新型SGLT2抑制剂","author":"liu-suan-xiang-lan-su","content":"T2DM治疗药物Empagliflozin——新型SGLT2抑制剂糖尿病的流行已经引起了世界人民的广泛关注。2007年，全世界大约有两亿人受糖尿病困扰，而且这个数字还在以每年700万的速度递增，预计到2025年，3.8亿人会患有糖尿病。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷(Ⅰ型糖尿病)或其生物作用受损或两者兼有引起(Ⅱ型糖尿病)。长期的高血糖是引起糖尿病并发症的主要因素，包括导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。如果通过良好的生活习惯无法获得或者改善血糖水平，那么额外的治疗就是必要的。Ⅱ型糖尿病病理与病因Ⅱ型糖尿病(T2DM)的病因非常的复杂，患者最终都会有不同程度的胰岛素分泌缺陷或者生物受损，高血糖加速胰腺内β-细胞的凋亡，导致更加严重的胰岛素耐受性，这反过来又将导致代谢受损以及人体糖毒性。传统糖尿病治疗药物由于其严重的不良反应导致其使用受限。如二甲双胍可能导致胃肠道不适如腹泻、恶心、乳酸中毒等，磺脲类药物和胰岛素会导致低血糖和体重增加，噻唑烷二酮也会导致体重增加与水肿。因此寻找一种新型作用机制下的无上述副作用的药品是非常必要的。Figure 1. SGLT调节肾脏内的葡萄糖的再吸收肾脏在调节人体的血糖水平方面扮演者重要的作用，血液滤过之后，肾脏调节人体对葡萄糖的再吸收，以保持血糖稳态并获得生命活动所需的能量。通过对糖尿病人体内吸收代谢情况观察可以发现，其体内肾脏葡萄糖吸收能力大大提高，最终导致了其血糖升高。抑制葡萄糖的再吸收，使葡萄糖从尿液中排出，成为潜在的治疗糖尿病的新方法。Figure 2. SGLTs在人体内的吸收分布与吸收比例钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLTs控制着肾脏葡萄糖再吸收，主要部分由SGLT2控制，剩余部分由SGLT1控制。细胞膜由脂质组成，葡萄糖这种极性化合物无法直接渗透，必须通过细胞膜上的载体蛋白协助。一旦血糖被肾脏中的肾小球滤过，SGLTs将协助其被近端小管的上皮细胞的细胞膜吸收，同时伴随钠的吸收(Fig. 1)。SGLT1和SGLT2协助葡萄糖通过肾脏近端小管(PCT)细胞的能力不同(TABLE 1)。SGLT2主要存在于PCT的S1部分，是一种高性能低亲和力的转运蛋白，负责人体大约90%的葡萄糖再吸收，且其功能表达主要体现在肾脏内部。与之相对SGLT1是一种低性能、高亲和力的转运蛋白，主要存在于PCT的末端S2/S3部分，负责另外10%的葡萄糖转运。Table 1: SGLT1与SGLT2比较人体血糖浓度通常需要维持在一个非常小的范围之内，这对大脑等使用葡萄糖作为唯一能量来源的器官非常重要，这个过程在各种调节机制的复杂的相互作用下达成(Fig. 2)。葡萄糖在人体各个器官与组织的摄取主要与其葡萄糖产量有关，各部位产量主要由肝脏调节，一定程度上被肾脏控制。肾脏在人体的葡萄糖平衡调解中还扮演着重要的作用，正常情况下，肾脏一天将会滤过180g葡萄糖，再通过完全的再吸收过程达到平衡。葡萄糖的滤过量主要是由血糖浓度与肾小球的滤过速度决定，当血糖浓度提高时，滤过血糖量也将会以一种线性相关的方式升高。当血糖浓度低于200mg/100ml时，SGLTs的再吸收能力尚未饱和，所有滤过的葡萄糖都会被再吸收，达不到葡萄糖排出的下限。当血糖浓度达到~200-250mg/ml时，再吸收曲线将不再是线性的，这时候转运蛋白趋于饱和，部分被滤过的葡萄糖将不会再被吸收，从尿液中排出体外。健康的个体体内滤过的葡萄糖是不会超过再吸收葡萄糖的上限(Tmax)的，Tmax在人体内大约平均为375mg/min，事实上由于SGLTs的低亲和性以及实际曲线对理论曲线的偏离，未达到Tmax时就会出现糖尿现象。2. SGLT抑制进行糖尿病治疗的可能性
超过肾脏再吸收极限的高血糖导致的T2DM以饱和的SGTL受体为特征，且会导致尿液中葡萄糖的排出量增加。通过对T2DM患者的PCT细胞的临床前实验表明，患者体内的SGLT2与GLUT2均比正常人体水平高，这类细胞内的葡萄糖摄取也高于正常个体。患者的高血糖症又会导致更加严重的胰岛素分泌不足以及胰岛素耐受性。从上述SGLT的功能可知，只有对其进行抑制才能降低肾脏葡萄糖再吸收的极限，增加尿液葡萄糖排出量，从而降低血糖浓度，这成为治疗T2DM的一种新型疗法。这种疗法的唯一的担心就是抑制葡萄糖的再吸收并诱导产生糖尿将会损害肾脏的正常功能，导致大量水分流失，最终脱水死亡。但是，对一些家族糖尿病患者观察发现，自体的部分基因突变导致SGLT2功能紊乱，尿液流失葡萄糖量甚至达到50g每天，其肾脏功能依然保持正常。这说明即使SGLT长期功能缺失，不会引起严重的肾脏副作用。3. SGLT2抑制剂的发展Phlorizin在阐明肾脏葡萄糖再吸收机理方面起着重要的作用，该结构在1835年被法国科学家从苹果树树根皮中分离得到，随后被发现对SGLTs有强烈的抑制作用，但是对SGLT1、SGLT2没有选择作用。Rossetti研究了其在糖尿病小鼠体内的作用，发现Phlorizin可以使糖尿病小鼠对胰岛素的敏感度正常化，但是并不能控制胰岛素的生理行为。不管是空腹还是进食之后，服用Phlorizin将导致糖尿，降低小鼠的胰岛素耐受性，使体内的血糖水平趋于正常。中断Phlorizin的服用之后，高血糖症、胰岛素耐受会再次表现。尽管上述研究已经表明口服Phlorizin可以降低大鼠体内的血糖水平，但是其并没有成为糖尿病治疗的潜在药物，其肠吸收能力很弱、在体内非常容易被β-糖苷酶水解，导致生物利用度很低。此外，由于其对SGLT1的抑制作用，会大大影响胃肠道对葡糖糖以及半乳糖的吸收，最终脱水腹泻。第三点就是，Phlorizin在胃肠道水解将会产生phloretin(根皮素)，根皮素，根皮素是胃肠道内葡萄糖载体如GLUT1的抑制剂，影响胃肠道对葡萄糖的吸收，最终导致腹泻。考虑到phlorizin缺乏对SGLT2的专一性，而且会带来很多的副作用。此后科学家的注意力主要放在合成选择性更高、效能更高的抑制剂上。此外还可以通过提高结构的稳定性增加生物利用度以及安全性。主要工作集中于早期的O-葡萄糖苷，和现在的C-葡萄糖苷。3.1 O-葡萄糖苷衍生物第一例被报道的口服phlorizin衍生物是T-1095，对该药的临床前研究证实了抑制肾脏SGLTs可以作为糖尿病的有效的治疗方案，尽管T-1095的代谢稳定性强于phlorizin，但它的选择性依然很差。随后发展出来的就是serliflozin与remoliflozin 两种结构，他们对SGLT2有更好的选择性，最终进入临床，临床试验表明，服用上述两种药物之后，病患的肾脏葡萄糖再吸收均得到抑制，并伴有服用剂量相关的血尿以及体重减少，血糖水平得到一定的控制。但是可能由于其随后的药代动力学数据以及毒副作用，这两种药物都没有后续的研究。实际上以上几种O-葡萄糖苷对胃肠道内的β-葡萄糖苷水解酶依然非常敏感。3.2 C-葡萄糖苷衍生物由于O-葡萄糖苷存在的问题，科学家们转向到更加稳定的C-葡萄糖苷，Bristol-Myes Squibb Company的研究者发现的5化合物为第一个有效的SCLT2 C-葡萄糖苷，此后的改造主要建立在5化学结构的基础之上，这类结构的构建主要是在合适位置取代的芳香前体上进行Li-Br交换，然后对三甲基硅保护的葡萄糖酸内酯进行亲核进攻，最后水解重结晶得到β-异头产物。在此基础之上，对β-葡萄糖苷水解酶的敏感性问题得到完美的解决，口服生物利用度得到保证，也不再会有根皮素对胃肠道进行影响，SGLT2抑制剂得到了极大的发展世界各大药品研发公司均有药品上市或者进入临床。Canagliflozin(商品名：Invokana)，杨森制药公司开发，日获FDA批准上市，为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂。该药用于治疗成人T2DM时，可以单独用药，也可与二甲双胍、磺酰脲类、吡格列酮以及胰岛素等联合用药。该药通过抑制SGLT2，减少尿液中葡萄糖的再吸收，使葡萄糖通过尿液途径排泄增加，从而达到降低血糖的目的。
Dapagliflozin(商品名：Forxiga)，是阿利斯康制药公司与百时美施贵宝制药公司合作开发，用于治疗T2DM的口服选择性可逆SGLT2抑制剂。日获欧盟批准上市。该药可用作T2DM成人患者控制血糖水平的辅助药物，也可单独用于对二甲双胍不耐受的患者。2012年2月FDA否决了Dapagliflozin在美国的上市请求，因其在临床试验中发现，服用该药后，女性患乳腺癌以及男性患膀胱癌的风险增加。2013年7月，开发者向FDA 提交了该药补充的药物试验数据和上市申请，日，获得FDA批准上市，为FDA批准的第二个SGLT2抑制剂，并要求开发者就药物相关风险开展上市后研究。伊格列净脯氨酸片(通用名：IpragliflozinL-Proline，商品名：Suglat)，由安斯泰来公司开发，于日率先在日本获批上市，用于T2DM的治疗。该药通过选择性抑制SGLT2，减少葡萄糖的再吸收，降低血糖水平。临床试验表明，它可以作为单药治疗，也可与二甲双胍、磺酰脲类、吡格列酮联合用药。Tofogliflozin为中外制药开发的SGLT-2 抑制剂，用于T2DM的治疗，2014年5月在日本获得批准上市，可单独用于治疗T2DM或与其他抗糖尿病药物联合应用。在一项为期52周的临床试验中，该药单药治疗20mg和40mg组平均降低HbA1C 0.67%和0.66%，在合并用药组HbA1C降低的范围为0.71%~0.93%。每个治疗组都显示了很好的耐受性，表现出良好的疗效。除此以外还有很多处于临床研究阶段的SGLT2抑制剂，如LX4211 由Lexicon 公司研发，是第一个SGLT1/SGLT2 双重抑制剂，用于治疗T2DM，已经完成Ⅱ期临床试验。一项Ⅱ期临床试验显示，对病患给予LXmg/d，与安慰剂相比能显著降低HbA1C和空腹血糖。另一项临床试验表明给予LXmg/d 时，尿糖的排泄量最大；HbA1C水平存在剂量依赖性，在给予400mg/d 时，HbA1C水平下降最多为1%，同时LX4211 组与安慰剂组相比能显著降低体重和血压。Ertugliflozin(PF-)由辉瑞与默沙东联合研发，为SGLT-2抑制剂，用于治疗T2DM，现处于Ⅲ期临床阶段。EGT0001442由Theracos公司开发，为SGLT2抑制剂，处于Ⅱ期临床研究。4. Empagliflozin下面重点介绍最新上市的Empagliflozin(商品名：Jardiance)，由勃林格殷格翰公司和礼来制药共同开发，用于治疗T2DM，是强效、选择性SGLT2抑制剂。日欧洲药品管理局人用医药产品委员会推荐批准该药上市，该药可单独给药，也可以与其他降糖药物（如胰岛素）合并使用。在一项临床试验中，共899例患者分别随机给药Empagliflozin10mg、25mg、西格列汀以及安慰剂组。与安慰剂相比，24周时糖化血红蛋白与基线时相比Empagliflozin10mg、25mg、西格列汀组分别下降了0.74%、0.85%、0.73%。4.1 药代动力学Empagliflozin在健康受试者和2 型糖尿病患者的药动学相似，达峰时间( tmax) 为1. 5 h，半衰期(t1/2)为12. 4 h，表观清除率(CL) 为10. 6 。在服用高脂肪、高热量的食物后再服用25 mg的Empagliflozin，会导致Empagliflozin吸收轻微减少，相比于禁食，药-时曲线下面积(AUC)大约降低16%，峰浓度(ρmax)降低约37%，食物对Empagliflozin的药动学影响可以忽略。体外研究表明，Empagliflozin的蛋白结合率为86. 2%，红细胞分布约36. 8%，表观稳态分布容积约73. 8 L。Empagliflozin在血浆中的主要代谢途径是通过尿苷-5'二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT2B7，UGT1A3，UGT1A8，以及UGT1A9葡萄糖醛酸化，口服放射性标记Empagliflozin后有95. 6%的药物(粪便41. 2%，尿液54. 4%) 被消除，剩下的原型药物在粪便与尿液中各占一半。轻、中、重度肾受损患者以及终末期肾病患者，与肾功能正常的患者相比，AUC 分别增加约18%，20%，66% 以及48%，中度肾受损和终末期肾病患者血浆峰浓度是相同的，而轻、重度肾受损患者相比于正常肾功能患者血浆峰浓度约高出20%。群体药动学表明，Empagliflozin的表观口服清除率和尿葡萄糖排泄随着肌酐清除率的减低而下降，而尿排泄中Empagliflozin的含量不变。轻、中、重度肝受损患者(Child-Pugh分级) 相比于肝功能正常的患者，AUC 分别增加23%，47%，75%，ρmax增加4%，23%，48%。对年龄、体重指数、性别，和种族的群体药动学分析，未发现有临床影响。Empagliflozin在儿童中未进行药动学研究。4.2 毒理学致癌作用：在CD-1鼠和Wistar 鼠中的研究表明，应用Empagliflozin100，300以及700 ( 临床最大剂量25mg 暴露量的72 倍)时，没有增加雌性大鼠的肿瘤发病率。雄性大鼠中，以700 (临床最大剂量25 mg暴露量的42倍) 给药时，肠系膜血管瘤的发病率增加，应用Empagliflozin100，300以及1000(临床最大剂量25 mg暴露量的62倍)时，没有增加雌性小鼠的肿瘤发病率。1000(临床最大剂量25 mg暴露量的45倍)用于雄性小鼠上可观察到肾小管腺瘤和癌。致突变：Empagliflozin在体外细菌诱变实验、体外L5178Ytk+/－鼠淋巴瘤细胞实验以及体内微核测定中无致突变和致畸变的作用。致生育损害：700 (临床最大剂量25mg暴露量的155倍)的剂量用于雌性或雄性大鼠上，对生育力或早期胚胎发育没有影响。4.3相互作用体外研究显示，Empagliflozin的主要代谢途径是通过尿苷-5'二磷酸葡萄糖醛酸转移UGT2B7，UGT1A3，UGT1A8 以及UGT1A9 葡萄糖醛酸化，因此通过CYP450和UGT1A1 代谢的药物与Empagliflozin没有相互作用，而通过ugt 诱导的影响没有评估。Empagliflozin是P-糖蛋白(P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白(BCRP) 的底物，在治疗剂量时，并不抑制这些外排转体，与以P-gp 为底物的药物没有相互作用。Empagliflozin是人摄取转运蛋白OAT3，OATP1B1和OATP1B3的底物(不包括OAT1和OCT2)。临床相关血浆浓度表明，Empagliflozin与以摄取转运蛋白为底物的药物也没有相互作用。体内研究表明，Empagliflozin与常用处方药品合用时，剂量不需要调整。在健康受试者中，Empagliflozin与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀、利拉利汀、华法林、维拉帕米、雷米普利、辛伐他汀、氢氯噻嗪、托拉塞米同时服用时，与单独给药的药动学相似。与吉非贝齐、异福酰胺片或者丙磺舒同时服用时，AUC的增高与联合用药并没有临床相关性。肾功能正常的受试者同时服用Empagliflozin和丙磺舒，会导致尿中排泄量减少30%， 24 h尿葡萄糖排泄没有影响。而对于肾受损患者的患者没有任何研究。糖尿病是当代全球最重要的健康问题之一。目前，2型糖尿病的治疗药物并没有达到预期控制血糖的目标，部分药品因其有关的副作用限制了其临床使用。具有不同作用机制以及更安全的新制剂的开发是必要的。SGLT-2 抑制剂除了可以改善血糖，还可以改善肥胖以及高血压。SGLT-2 抑制剂具有全新的降糖机制，发展前景良好，希望在未来的发展中，能广泛的应用于临床。参考文献[1] William N. 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圣路易斯(MD Consult)——日，宣布美国食品药品管理局(FDA)已经批准(西他列汀/二甲双胍缓释片)用于治疗2型糖尿病。Janumet
XR适合作为饮食和运动疗法的辅助用药，用于同时适宜采用西他列汀和缓释型二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，以改善其血糖控制。
Janumet XR以糖尿病的3个重要缺陷为靶点：胰岛β细胞引起的胰岛素缺乏、胰岛素抵抗以及肝脏葡萄糖生成过量。
FDA批准Janumet XR是基于一项临床生物等效性研究的结果，该研究显示应用Janumet
XR与相应剂量的这两种药物——西他列汀和缓释二甲双胍联用的效果相当。缓释二甲双胍与速释二甲双胍等效。
据默克公司称，西他列汀与二甲双胍联合用药所能使血红蛋白A1c(HbA1c)水平降低的程度大于西他列汀或二甲双胍单独用药。在一项对1,091例通过饮食和运动疗法未能充分控制血糖的2型糖尿病患者进行的随机、双盲、安慰剂对照的析因研究中，在24周时，速释型二甲双胍与西他列汀联合用药、每日2次治疗组的HbA1c水平相对于安慰剂对照组降低。西他列汀100
mg、每日1次+速释型二甲双胍2000
mg、每日1次治疗组(n=178)基线时的平均HbA1c水平为8.8%，安慰剂调整的平均降幅为2.1%(P&0.001)。该研究的其他小组安慰剂调整的平均HbA1c降幅分别为1.6%(西他列汀100
mg、每日1次+速释型二甲双胍1000 mg、每日1次治疗组，n=183)、1.3%(速释型二甲双胍2000
mg、每日1次治疗组，n=177)，1.0%(速释型二甲双胍1000
mg、每日1次治疗组，n=178)及0.8%(西他列汀治疗组，n=175)(所有治疗组vs.
安慰剂组：P&0.001)。在24周时，初始治疗方案为西他列汀100
mg、每日1次+速释型二甲双胍2000
mg、每日1次的患者中有66%达到美国糖尿病学会(ADA)设定的目标血红蛋白A1c水平&7%，而采用速释型二甲双胍2000
mg、每日1次单药治疗组中有38%的患者达到此目标。在该研究的其他小组中，西他列汀100 mg、每日1次+速释型二甲双胍1000
mg、每日1次联合治疗组有43%、速释型二甲双胍1000
mg、每日1次治疗组有23%、西他列汀治疗组有20%的患者达到了ADA设定的血红蛋白A1c&7%的目标水平。
Janumet XR的说明书中包含一个有关乳酸酸中毒的黑框警告，该药禁用于有肾功能损害的患者。
目前已收到有关服用西他列汀联合(或不联合)二甲双胍的患者发生肾功能恶化的上市后报告，其中包括急性肾衰竭，有时甚至需要透析治疗。在开始Janumet治疗前及此后至少每年应进行一次肾功能评估，以确认其正常。
此外，上市后报告还涉及急性胰腺炎，其中包括服用西他列汀联合(或不联合)二甲双胍的患者发生致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎。在开始Janumet
XR治疗后，应该对患者密切监测胰腺炎的症状和体征。若疑似胰腺炎，则应立即停用Jamumet
XR，并开始适当的处置。有胰腺炎病史的患者在接受Janumet XR治疗的过程中发生胰腺炎的风险是否会增加，尚不清楚。
市售的Janumet XR有100 mg西他列汀/1000 mg二甲双胍缓释片、50 mg西他列汀/500 mg二甲双胍缓释片以及50
mg西他列汀/1000 mg二甲双胍缓释片。Janumet XR的用法为每日1次，最好在晚餐后服用。应告知患者Janumet
XR片在吞服前不得切割、压碎或咀嚼。
XR的剂量应根据患者当前的治疗方案、有效性和耐受性采取个体化原则，同时不要超过西他列汀和二甲双胍的每日最大推荐剂量(分别为100
mg)。初始联合治疗或联合治疗的维持用药也应采取个体化原则，并由医务人员判断决定。对于已经开始二甲双胍治疗的患者，Janumet
XR的每日总推荐开始剂量为西他列汀100 mg，二甲双胍仍遵循之前的处方剂量。（爱唯医学网）
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