原发性肉碱缺乏症基因检测
病因及临床表现：
&&& 原发性肉碱缺乏症（primary camitine
deficiency，PCD）是SLC22A5基因突变所致的脂肪酸氧化代谢病。PCD是潜在的致死性疾病，临床表现个体差异大，既可表现为急性能量代谢障碍危害，甚至猝死，也可表现为心肌、骨骼肌、肝脏等组织的慢性进行性损害；PCD患儿还常出现胃肠道症状，如反复腹痛、腹泻、食欲下降、呕吐、胃食管反流等。另外，贫血、发育迟缓、反复感染、癫痫等也有报道。近几年，随着新生儿PCD筛查开展，发现了一些发育良好，无症状的PCD患儿。
遗传特点及发病率：
&&& 原发性肉碱缺乏症属于常染色体隐性遗传病，是由于SLC22A5基因突变所致，该基因定位于常染色体5q31，包含10个外显子，已报道的突变位点涉及外显子1-9及内含子3、7和8，突变最常发生于外显子1。目前已发现80余种突变类型，以错义突变和无义突变多见。在不同地区，新生儿的患病率从1:000不等，人群中杂合子的发生率为0.5%-1%，是脂肪酸氧化代谢病的常见病种。
诊断与治疗：
&&& PCD诊断主要依据血游离肉碱显著降低（&5μmol/L），伴酰基肉碱水平不同程度降低，并排除继发性因素。SLC22A5基因突变检测可进一步确诊。
PCD患者平时应注意预防低血糖，避免饥饿、多餐饮食、避免长时间运动。对于病情危重的PCD患者，还应积极对症治疗。随着串联质朴技术应用于新生儿疾病筛检及临床遗传代谢病疑似患者的检测，越来越多的PCD患者得到诊断。而PCD患者经左旋肉碱治疗后可达到临床痊愈，但须要终身用药。
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炎性肠病遗传学研究的突破
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CARD15基因
& &&&在IBD候选基因研究中,位于IBD1的CARD15/NOD2是第一个被发现的CD易感基因。CARD15编码的蛋白表达于单核细胞、巨噬细胞等,可通过LRR结构识别细菌肽聚糖胞壁酰二肽,从而刺激抗微生物肽如α-防御素的分泌。CARD15基因的1007fsinsC移码突变可使其蛋白质丢失远端的33个氨基酸,从而影响核因子κB(NF-κB)的激活。
& &&&完整的CARD15阻遏Toll样受体2(TLR2)对NF-κB的激活,突变型CARD15则起相反作用。约20%~30%的高加索CD患者有CARD15基因突变,日本和中国的CD患者中尚未发现该基因突变,这提示CARD15基因型的分布存在种族差异。
& &&&IBD基因型与临床表型存在一定关系。CARD15基因突变与CD小肠病变有关。CARD15基因突变还与同种干细胞移植后的移植物抗宿主病(GVHD)及其并发症有关。
& &&&TLR4基因
& &&&TLR4是与CARD15有关的主要模式识别受体(PRRs)家族基因,TLR4 Asp299Gly突变基因型与IBD患病相关,这一多态性与受损的脂多糖(LPS)信号转导有关。然而,我国人群几乎未见该基因突变。最近,牛津大学的研究显示位于7p14连锁区域的NOD1(CARD4)插入或缺失与IBD显著相关。
& &&&位于染色体10q23的DLG5基因,其编码蛋白是一种参与细胞内信号转导的支架蛋白,对维持肠黏膜完整性、细胞连接和细胞表面通道蛋白聚集有十分重要作用。DLG5基因113GA突变可导致其蛋白DUF622区R30Q的变化,从而改变蛋白功能,且携带CARD15等位基因的CD患者DLG5 113A突变频率增高,提示DLG5可能与CARD15一起在CD发病中起作用。
SLC22A4和SLC22A5基因
& &&&IBD5位点上的SLC22A4和SLC22A5基因分别编码OCTN1和OCTN2蛋白,该蛋白属于转运蛋白家族,可转运组织阳离子,也可转运脂代谢的重要辅助因子肉毒碱。SLC22A4 C1672T错义置换,导致跨膜区L503F替换。
& &&&SLC22A5 G207C互换,破坏启动子上游207bp的热转录因子结合元件。SLC22A4的1672T等位基因与CD存在相关。SLC22A5的207CC基因型和TC单倍型与CD和UC及其并发症均有相关性。
& &&&白介素-23受体基因
& &&&美国IBD多中心协作的研究显示,白介素-23受体(IL-23R)基因多态性与CD和UC相关,他们再次发现了IBD的易感基因。IL-23R基因型与儿童CD抵抗有关。IL-23是一种促炎细胞因子,部分通过IL-17介导激活效应T细胞,导致器官特异性炎症反应。IL-23R基因位于染色体1p31,编码区标记物rs[非同义单核苷酸多态性(SNP)]与CD抵抗有关,而另一些非编码区多态性与CD显著相关,提示阻断IL-23信号途径的促炎作用,可为IBD的治疗提供新思路。
ATG16L1基因
& &&&ATG16L1是涉及处理胞内细菌的自噬小体代谢途径的一种蛋白质,其基因位于2q37.1。Hampe等研究CD患者的19779个非同义SNP,重复研究发现ATG16L1与CD显著相关,与UC无关,而且能被英国的病例对照研究证实。标记物rs2241880导致CD的发病危险与CARD15显著相关。该研究再次提示,CD的发病与黏膜屏障功能障碍相关。
& &&&多药抵抗基因1
& &&&IBD的遗传易感性还表现在患者对药物治疗的反应、药物不良反应等方面。多药抵抗基因1(MDR-1)位于7q21.7,编码药物流出泵P-糖蛋白170。MDR-1 3435T和2677G突变与UC相关,而且2677TT和3435TF基因型及单倍型频率增高与CD患者硫唑嘌呤抵抗有关。最近,发现MDR-1 C3435T、G2677T突变及沉默多态性可改变P-糖蛋白的表达和功能。
MTHFR 677TF基因
& &&&糖皮质激素抵抗与糖皮质激素受体的表达水平以及编码该受体的基因多态性有关。有学者证实叶酸代谢途径的代谢酶MTHFR 677TF基因型与UC的严重度有关。N-乙酰基转移酶(NAT2)慢乙酰化基因型与IBD患者的柳氮磺胺吡啶(SASP)不良反应相关,特别是与磺胺吡啶(SP)剂量相关的不良反应相关。这些研究提示监测基因型可预测代谢表型,为IBD的合理治疗、减少不良反应提供重要临床指导。
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资源描述：112R September 17, 2009, A November 22, 2009*To whom correspondence should be addressed: Edmund Jon Deoon LEE, M.D., Ph.D., Department of Pharmacology, National University ofSingapore. Block MD11, Clinical Research Centre, Level 5, #05-09, 10 Medical Drive, Singapore 117597. Tel.＋65-, Fax.＋65-, E-mail: edlee＠nus.edu.sgThis study was supported by the Institutional Block Grant, National Medical Research Council, Ministry of Health, Singapore.Drug Metab. Pharmacokinet. 25 (1): 112–119 (2010).SNP CommunicationGenetic Variations of the SLC22A5 Gene in the Chinese andIndian Populations of SingaporeDorothy Su Lin TOH1,2,JieYinYEE1,SeokHweeKOO1,Michael MURRAY2and Edmund Jon Deoon LEE1,*1Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine,National University of Singapore, Singapore2Faculty of Pharmacy, the University of Sydney, Sydney, NSW, AustraliaFull text of this paper is available at http://www.jstage.jst.go.jp/browse/dmpkSummary:Novel organic cation transporter 2 (OCTN2) is a multispecific, bidirectional, pH-dependent or-ganic cation transporter. It can function as a carnitine co-transporter with higher affinity for carnitine thanOCTN1 but also functions as a uniporter for other cations. Drugs such as verapamil, pyrilamine and b-lactamantibiotics have been characterized as substrates of OCTN2 and/or inhibitors of carnitine transport. This studyidentified variants of the SLC22A5 gene in two distinct ethnic groups of the Singaporean population (n＝192) by DNA sequencing. Twenty-eight genetic variants of SLC22A5, including 13 that were novel, werefound: 14 were located in the coding exons, 10 in the introns, 1 in the promoter region, 2 in the 5?-untransla-tedregionand1inthe3?-untranslated region. Among the novel nonsynonymous variants, Asp122Tyr waspredicted to be functionally significant. Functional nonsynonymous variants detected include Ser467Cys andArg254X; the latter resulted in a premature stop codon and is predicted to result in a truncated protein that isless than half the molecular mass of wild-type OCTN2. These data constitute fundamental information ofvalue for future pharmacogenetic studies in Asian populations on drugs that are substrates of OCTN2.Keywords: SLC22 OCTN2; single nucleotide poly- clinical pharmacologyIntroductionNovel organic cation transporter 2 (OCTN2) is a mul-tispecific, bidirectional, pH-dependent transporter of or-ganic cations such as carnitine and tetraethylammonium(TEA). Whereas OCTN2-mediated transport of the proto-typical substrate, L-carnitine, is sodium-dependent,1,2)other organic cations, such as xenobiotic TEA, are trans-ported in a pH-dependent and Na-independent manner.3)OCTN2 has also been shown to transport drugs such asverapamil, pyrilamine and b-lactam antibiotics.4)These a-gents may inhibit carnitine transport. SLC22A5,thegeneencoding OCTN2, consists of 10 exons and is located onchromosome 5q31.5)OCTN2 is a 557-amino-acid proteinwith 12 putative transmembrane domains and a predict-ed molecular mass of 63 kDa.2)OCTN2 is expressed innumerous tissues, including kidney, skeletal muscle,placenta, heart, prostate, thyroid, pancreas, liver, lung,brain, intestine, lymphocytes, spinal cord, uterus,trachea, thymus and adrenal gland.6,7)Within the humangastrointestinal tract, OCTN2 mRNA was detected induodenum and ileum, and at higher levels in the colon.8,9)The physiological role of OCTN2 expression in thekidney is primarily in L-carnitine reabsorption, as bodycarnitine stores are tightly regulated by the kidney.1,2)Ex-pression in muscle cells also facilitates L-carnitine uptakein tissues.2)L-Carnitine is a highly polar, naturally occur-ring amino acid derivative that is synthesized primarily inthe liver and, to a lesser extent, in the kidney and brain.10)The cardiac and skeletal muscles are not capable of syn-thesizing it.10)L-Carnitine is essential not only for thetransfer of long-chain fatty acids 相关资源
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肉碱 (Carnitine)，或音译卡尼丁，是一种类氨基酸，属于季铵阳离子复合物，可以透过生物合成方法从赖氨酸及蛋氨酸两种合成产生。
肉碱存在有两个立体异构：包括有生物活跃的，又名，以及其非生物活跃的对映异构体，又名。
以化学方式合成的肉碱，同时存在L和D两种肉碱的化合物，则一般以“DL-肉碱”的形式标示。
最初是以黄粉虫的而被发现，当时曾被命名为“维生素 Et”。在生物的里，当新陈代谢产生能量时，是把脂肪酸从胞质溶胶运送到内所必需的，以防止脂肪酸积聚在内。是脂肪代谢过程中的一种关键的物质，能够促进脂肪酸进入氧化分解。 目前，在世界各地，人们把经常都被包装成为营养补充剂而售卖，应用于大众减肥、竞技运动员减脂抗疲劳，但尚未有可靠的实验能够证明它对健康成年人的功效。
【中文名称】 肉碱
【中文别名】 混旋肉碱
【英文名称】 carnitine
【英文别名】 DL-Carnitine； 3-hydroxy-4-(trimethylammonio)butanoate
【分子式】 C7H16NO3
【分子量】 161.2
【EINECS】 206-976-6
红肉（猪牛羊等）、乳制品等是自然界的肉碱来源。
食物 含量（mg/kg）：
山羊肉 2100；羔羊 780；牛肉 640；猪肉 300；
兔肉 85-145；鱼肉 75；鸡肉 26；羊肝 20；
大麦 10-38；小麦 3-12；玉米 5-10；花生 1；
高粱 15；油菜籽 10；面包 6；花椰菜 1
而在医药用途里，肉碱有口服剂或
肉碱存在有两个立体异构：包括有生物活性的，以及其非生物活跃的对映异构体。以化学方式合成的肉碱，同时存在L和D两种肉碱的化合物，一般以“DL-肉碱”的形式标示。
当长链透过膜时是以脂酰基肉碱形态被搬运的，即长链脂肪酸在膜上的转移酶（脂酞辅酶A：肉碱脂肪酸转移酶）的作用下，从酰基辅酶A转移到肉碱生成脂酰基肉碱。脂酰基肉碱在内再次转移给成为脂酰基辅酶A而受β氧化。因此，肉碱可促进内的长链脂肪酸的氧化。
在中作为碱性成份而广泛存在，通常可从猪、小牛、马等的肉中提取出来。另外，稻大黄粉虫（Tenebrio molitor）的（mealworm factor）曾命名为维生素Bt，其结构被确定为肉碱。研究证实，缺乏肉碱的幼虫将在变态前死亡。从上述的作为必需的营养物来看，推测它是具有重要功能的物质。
肉碱也与的功能有关，并可能参与支链的新陈代谢。
肉碱是一种类氨基酸。
Krimberg(1905)从肌肉抽提物中发现肉碱，直到1927年Tomita等才确定其结构为此3-羟基三甲基丁酸，分子成为C7H16NO3，后又经广泛的和药物研究，1948年Fraedel发现肉碱是黄拟谷盗甲虫(Tenebrio molitor)体内及幼虫生长发育过程中需要的一种，称之为维生素Bt。1958年，Friz发现了肉碱在脂肪酸代谢中的主导作用。80年代以后，国内外开始在这方面展开研究。
肉碱有左旋(L-型)和右旋(D-型)两种异构体。为天然成分，存在于、植物和动物组织中，一般动物组织中的含量高于植物组织。D-型和DL-型(外消旋)肉碱均为人工合成物，无生物活性，且D-型可以抑制L-型的生理活性。FDA(美国食品与药物管理局)规定：为食品添加剂，D-型和DL-型肉碱不属于GRAS(一般公认安全)物质。
大多数动物都能自身合成肉碱，以(lys)(提供碳链)和Met(提供甲基)为原料，在、、等组织中合成。在动物组织中，一分子合成一分子肉碱，缺乏会导致机体内肉碱合成降低。主要提供甲基，与的克当量比为161/3∶149，即合成1克需2.78克。因而在理论上，在饲料中每添加1克可节约2.78克。
根据试验口服30分钟后，有50—80％在内主动吸收，被吸收的有50％以乙酰形式或游离形式进入，然后由血液进入各组织器官。体内不同组织对肉碱的吸收速率是不同的。其中对肉碱的吸收最快，其次为，的吸收最慢，其最大吸收速度也只有的1/1000。组织细胞对肉碱的不同结构表现出不同的亲和力，和对L-型的吸收快于D-型，但和对D-型和L-型的吸收速度相近。组织细胞的大小也影响其吸收过程，心脏细胞在增长过程中，其碱浓度可由2umol/L升到100umol/L，吸收速度提高50％。
实验证明，肉碱的转移形式为游离肉碱，在中酰基肉碱的释放速度要大于肉碱的释放速度。研究发现，、同时注射到大鼠体内，经过4h中浓度分别为47％和10％，24h后浓度分别为71％和16％，表明L-肉碱在体内的转移比D-肉碱快。
正常动物都是通过排泄的，少数哺乳动物可由乳汁分泌排泄出。如奶牛奶中肉碱含量达0.1-0.5mmol，山羊中达0.1mmol，绵羊奶中接近1mmol，人类奶中可达0.05mmol。
动物体内的能量主要来源于和碳水化合物的氧化，而脂肪氧化供能是动物体内能量的重要来源。所需的能量几乎全部来源于脂肪酸。而脂肪酸是不能直接通过内膜进入线粒体进行β-氧化的，只有以酰基肉碱的形式才能够进入。因此肉碱作为脂肪酸尤其是长链脂肪酸进行β-氧化的载体对其氧化供能的速度起着决定性的作用，肉碱的浓度越高，的氧化速度越快，呼吸商增加，基础代谢率提高，同时脂肪能量的利用也越高(Kenpen等，)。
另外，肉碱还可调节内乙酰CoA与CoA的正常比率，保证正常的能量代谢以及为瞬时运动提供能量；排除体内过量的或非生理性的酰基团，清除固体肉碱基团积累而造成的代谢毒性，提高；参与Leu、lle、Val等支链氨基酸的代谢等生理作用。
肉碱的毒性研究已表明：肉碱为相对无毒物，与氨基酸的毒性相近(seinh等)。对动物的实验表明，肉碱的缺乏会导致生长阻滞、代谢下降，沉积增加而导致等症状。
，又称（PCD），是一种罕见的隐性遗传病，属于肉碱缺乏症的一种，因脂酰肉碱转位酶（简称肉碱）基因突变而引起，患者身体缺乏细胞内负责脂肪运输的卡尼丁，当身体燃烧产生能量时，脂肪酸积聚内，无法正常运送；患者通常在1岁前发病，即使活到4、5岁亦会出现。病发时会昏迷，严重者会导致。近年有研究认为这是造成婴儿的重要原因，但因婴儿猝死后多列作死因不明的个案，令该病未受足够关注。
有这种遗传病的家庭父母一般都没有明显病征，而患病的儿童可能在婴儿时期（一般在一岁前）出现急性病征，包括不省人事、，严重者会导致。病童亦会出现发心脏肌肉病变。
机体内，肉碱通过上肉碱转运蛋白的转运进入细胞内，肉碱转运蛋白存在于、、、、皮肤成纤维细胞及等组织上，其编码基因SLC22A5突变导致肉碱转运蛋白无法定植于细胞膜上或功能区不同程度受损，肉碱不能被转运至细胞内，通过肠道吸收的肉碱减少，体液中游离肉碱相应减少。同时肉碱重吸收障碍致尿液肉碱排泄增加、肉碱水平降低，内肉碱更加缺乏。
肉碱的主要功能是协助长链脂肪酸转运进入内参与β氧化，肉碱缺乏导致长链脂肪酸不能进入线粒体而在中蓄积，同时脂肪酸氧化代谢途径能量生成减少，并间接影响有氧氧化、糖异生、酮体生成等其他代谢途径，进而出现一系列生化异常及脏器损害，尤其当需要脂肪酸作为主要能量来源时，组织不能得到足够能量，而脂质等有毒物质大量蓄积，导致脏器损害。
肉碱转运体OCTN2的编码基因为SLC22A5，定位于常染色体5q31，由10个外显子组成。编码基因SLC22A5突变导致肉碱转运蛋白无法定植于细胞膜上或功能区不同程度受损。已报道的突变位点涉及外显子1-9及内含子3、7和8。有研究发现突变最频繁的编码区为外显子。大多数突变影响OCTN2的跨膜区及细胞内环路。
患儿常见的心肌损害有心室扩大、、心功能下降甚至衰竭、等。发病机制主要与能量缺乏和脂肪酸等的毒性作用有关。正常心肌能量供应的60%-90%来自脂肪代谢，肉碱缺乏导致细胞能量不足，引起收缩力降低，促进心肌重构，而脂肪酸的堆积加速了心肌不可逆的损伤过程。且游离脂肪酸可改变心肌细胞电活动导致。脂肪酸代谢障碍导致主要能量来源由脂肪酸向葡萄糖转变，尤其在心肌细胞缺血缺氧时，能量代谢以无氧酵解为主，心肌细胞内ATP和磷酸肌酸生成更少，H+增多，加重心肌细胞结构和功能损害。
骨骼肌受累的患儿常表现为、肌张力减退、运动不耐受或肌痛等，血中肌肉型肌酸激酶升高，肌肉活检显示肌纤维内大量脂滴沉积。损害机制与供能不足及脂质沉积有关。对于持续时间较长的低到中等强度的运动，长链脂肪酸是能量的主要来源。细胞内肉碱缺乏导致脂肪酸氧化障碍，不能提供机体运动所需的能量，导致运动强度和耐力下降，抗疲劳能力减退。而肌痛可能与脂肪酸及代谢中间产物蓄积有关。
肝脏不同于其他组织，具有单独的低亲和力的肉碱转运体，故损伤较及少见。患儿主要表现为肝肿大、肝酶升高。其机制与肝脏脂肪变性有关。当血浆肉碱极度缺乏，影响到被动扩散进入的肉碱量时，肝脏脂肪酸代谢障碍，蓄积的游离脂肪酸在中合成的增多，升高的同时，发生脂肪变性。肝内过多的脂肪酸的毒性作用直接介导肝脏损害的进展，诱导肝细胞凋亡，下调其增殖能力，并增加对内毒素的易感性。此外，肝脏受损使其合成肉碱的能力减退，进一步造成机体肉碱缺乏，而再生所需能量供应不足，导致损伤更加恶化。另外，肝脏受损使生成及糖异生减少，长期饥饿或糖供应不足时，葡萄糖耗尽后不能得到内源性补充，导致严重的，大脑缺乏及的能量供应，使功能受损，出现。
部分患儿有、、等消化道症状，机制可能与胃肠道粘膜脂质沉积有关，且胃肠道高度依赖脂肪酸β-氧化供能。可能由于脂酰CoA蓄积造成尿素循环的酶表达受到抑制所致。部分PCD患者，可能因为肉碱参与的代谢，有稳定红细胞膜、增加渗透阻力的作用。
PCD患者无明显性别差异，可于任何年龄发病，2-6岁常见，临床表型及首发症状各异，病情轻重及进展速度不一；也有患者终身不发病但存在急性发作及的风险。常见的诱因有：长时间禁食、饥饿、劳累、、手术、等。、饥饿等应激状态可诱发PCD患儿出现急性能量代谢障碍危象，表现为低酮型症。该症常发生在2岁以前，表现为拒食、等。若未及时诊治，可进而表现为、脑神经系统受损，甚至。实验室检查除发现、低血酮外，、高血氨也较常见，部分患儿有肝功能异常，可被误诊为。
1、对系统的影响可表现为：、心室扩大、、心功能下降甚至衰竭、等。
2、对的影响可表现为：、肌张力减退、运动不耐受或肌痛等。
3、对的影响可表现为：肝脏肿大、、肝酶升高。
4、对影响可表现为：、、、等。
5、其他临床表现如、、、等。
PCD患者应注意预防、避免饥饿、多餐饮食、避免长时间运动。一般无特殊饮食要求，但有学者通过PCD动物模型研究发现，低脂饮食，尤其是限制长链脂肪酸摄入，有助于改善心肌肥厚。对于病情危重的PCD患者，应积极对症支持治疗（如保肝、强心等）。
的治疗剂量需根据个体血肉碱浓度变化和病情程度而进行调整，急性期，100-400mg/(kg·d)，静脉滴注；稳定期，100-300 mg/(kg·d)，口服。一般分2-3次用药，以维持血肉碱水平的稳定。该治疗方法副作用少，大剂量可能引起、等胃肠道不适，通常减少剂量改善不良反应后再逐步增至治疗剂量。现认为，PCD患者需终身服用。有停药后血浆肉碱浓度迅速下降、反复样发作、甚至的报道。对于无症状的PCD患者，补充，可有效预防发病及猝死。
对于病情危重的PCD患者，还应积极对症支持治疗。
1）急性能量代谢危象时，应立即开通静脉给予足量，积极纠正（5%碳酸氢钠）。
2）时，给予抗心律失常药物，必要时进行电复律，甚至手术植入心脏复律除颤器。
3）急性心衰时，联合、、、等药物治疗。
4）严重时，应予，并补充铁剂。
合并高乳酸血症的患者在治疗过程中避免静脉输注葡萄糖，予高蛋白质、低碳水化合物饮食，减少饮食中的长链脂肪酸、增加中链脂肪酸，防止和纠正的发生，积极纠正，予及对症支持治疗。
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