原标题：科技突破 | 欢迎来到基因疗法2.0的纪元

基因疗法不是什么新鲜的词。十多年前，人们就开始了基因疗法的尝试，但效果并不理想。在沉寂了十多年后，基因疗法在去年迎来了诸多好消息。许多人相信，经过改良后的基因疗法2.0，有望在今年迎来突破。

从1.0到2.0，时隔16年的自我救赎

我们知道，人类的许多疾病是由单基因突变造成的。从机理上说，如果我们能将正常的健康基因递送到患病部位，让它们表达出正常的功能蛋白，就有望从根源上治疗这些疾病。这个原理听上去并不复杂，但在临床实现的道路上历经坎坷，有些人甚至为此付出了生命的代价。

Wilson）教授开启了一项基因疗法的临床试验。这种疗法针对的是OTC缺乏症。罹患这一疾病的患者缺乏OTC基因，无法降解体内代谢产生的氨，从而导致毒素在体内积累。而宾大的科学家们改造出了一种弱化的病毒，它们能将OTC基因引入患者的肝脏，恢复肝脏代谢氨的能力。

▲一场试验的失败，让吉姆从明星科学家一夜沦为罪人（图片来源：彭博社）

试验一开始进行得很顺利，项目也很快进展到了倒数第二名患者杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）。然而在接受治疗后，意外发生了——在注射病毒后，杰西体内产生了严重的免疫反应。尽管参与试验的科学家们竭尽了全力，依旧没有挽回杰西的生命。这名处于18岁的阳光少年，也成为了首名死于基因疗法临床试验的患者。

“我对此负全部责任。”吉姆在接受彭博社采访时说。上世纪90年代，科学家们对免疫反应的了解还不够深，同时又对基因疗法过于乐观。FDA调查认为吉姆没能及时制止这场悲剧的发生，吉姆因此从研究所被解职，五年内不得参与任何人体试验。吉姆的课题组人数锐减80%，而人类基因疗法研究所现在也早已关闭。

“我几乎每天都会想到杰西，”吉姆说：“一名年轻人失去了宝贵的生命，基因疗法领域因此停滞了许多年。我们为这场悲剧付出了惨重的代价，这不是我想看到的。”

▲吉姆希望能通过带来更安全有效的基因疗法来完成自我救赎（图片来源：bizjournals）

一些专家认为，“早期基因疗法失败的原因部分是源于其递送机制”。如果用于治疗的基因被整合进入受体细胞基因组的不当位置，轻则致其失活，重则引起意想不到的严重后果，包括癌变和过度免疫反应。因此，找到更安全的载体病毒，成为了基因疗法的关键。这也成了闭门思过的吉姆钻研的方向。幸运的是，他以猴子为模型，找到了一批安全高效的载体病毒。小鼠试验也证实了他的想法。在吉姆的牵头下，这些病毒被送到了32个国家的900多所科研机构，供3000多名研究人员进行非商业化的应用。利用这些病毒，诸多生物技术公司与药企开始研发新一代基因疗法，并在早期临床试验中取得了理想结果。

用16年的时间，吉姆完成了自我救赎。基因疗法也迈入了2.0时代。

2017：基因疗法大放异彩之年？

2016年，业内听到了许多关于基因疗法的好消息。这也让很多人相信，基因疗法将在2017年大放异彩。

Neparvovec的基因疗法，它曾获得了FDA颁发的突破性疗法和孤儿药资格认定。这种基因疗法有望能一劳永逸地治疗一种遗传性眼盲——遗传性视网膜疾病（IRD）。IRD患者的RPE65基因往往带有突变，使其视网膜感光细胞（色素细胞）逐渐失去功能并坏死，最终导致视觉功能的完全丧失。

▲Spark公司有着丰富的基因疗法管线（图片来源：Spark官方网站）

应用腺相关病毒(AAV)或非致病感冒病毒为载体，Spark的研究人员成功将RPE65序列编码入病毒载体，再注射到患者视网膜内，使之得以表达。这样以来，视网膜感光细胞就有望存活，并保有功能。患者也有望恢复感光。在一项关键性的3期临床试验中，93％患者的功能性视力在治疗后有所改善，并且基因治疗的疗效长达两年之久。它也有望在近几年得到美国FDA的批准上市。

事实上，Voretigene Neparvovec并不是第一个被推出的基因疗法。在欧洲，已经有基因疗法被监管部门批准上市，它们是葛兰素史克(GSK)开发的Strimvelis和uniQure公司的Glybera。

Strimvelis是表达正常腺嘌呤脱氨酶（ADA）的干细胞，用于治疗由于ADA缺陷引起的严重联合免疫缺陷病（ADA-SCID）。在接受治疗时，患者的骨髓细胞会首先被去除，再被移植入带有正常ADA基因拷贝的CD34阳性干细胞。这些干细胞源于对患者自身干细胞的基因功能改造，因此不会引起免疫排斥反应，并能重新进入骨髓进行扩增和分化，表达出正常的ADA酶。

Glybera则是同样以腺相关病毒为载体，用于递送正常的脂蛋白脂酶（LPL）基因拷贝，以治疗家族性脂蛋白脂酶缺乏症（familial lipoprotein lipase deficiency）。

此外，更多的基因疗法正在研发中。Spark公司在Voretigene Neparvovec外，还开发了一款叫做SPK-9001的产品，它同样获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定，用于治疗乙型血友病。前不久，美国科学院首度为生殖细胞的基因编辑松口，更让人对基因疗法的未来产生了无限遐想。

1953年，詹姆斯·沃森与弗朗西斯·克拉克在《自然》杂志上刊发了DNA双螺旋的结构，引发了分子生物学的重大浪潮。60多年以来，在经历了风雨后，分子生物学的这棵大树上，基因疗法2.0的花终于盛开。

我们期待见证它结成硕果的那一天！

[3] 明星科学家一夜成为罪人，他用16年进行自我救赎 – 药明康德