中国华东地区家族性肌萎缩侧索硬化症患者SOD1基因突变检测及临床特点分析--《中国临床神经科学》2016年02期
中国华东地区家族性肌萎缩侧索硬化症患者SOD1基因突变检测及临床特点分析
【摘要】：目的对中国华东地区26例临床确诊为家族性肌萎缩侧索硬化症(FALS)家系的先证者进行铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)的基因突变筛查。方法收集26例FALS家系先证者的外周血样本及临床资料。采用PCR技术结合DNA直接测序法对外周血DNA进行SOD1基因5个外显子的突变筛查,并分析SOD1基因突变与临床表型的关系。结果有6例先证者检测出3种SOD1突变。其中3例为位于2号外显子的已知错义突变p.His46Arg(c.140AG),均表现为单侧下肢远端起病,上运动神经元损害不明显,平均病程可达10年以上。2例为位于2号外显子的已知错义突变p.Val47Ala(c.143TC),临床表型较复杂,病变进展相对较快。1例为位于2号外显子新的错义突变p.Gly37Arg(c.112GC),单侧上肢远端起病,上下运动神经元均受损,进展缓慢。结论中国华东地区FALS患者中SOD1基因突变仍占首位,突变与临床表型相关,其中His46Arg的临床表型具有特征性,有助于疾病预后判断。
【作者单位】：
【基金】：
【分类号】：R744.8【正文快照】：
肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,158489,德国),TAQ酶试剂盒(TOYOBO A112-01,日ALS)是一种选择性累及上、下运动神经元的进行性本),QIAquick柱(Qiagen,美国),PRISMTM 3730 DNA神经系统变性疾病,为一种致死性疾病,治疗十分困自动测序仪(ABI,美国),FTC-3000实时
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400-819-9993不得不知：肌萎缩侧索硬化鉴别诊断要考虑这 19 种疾病
作者：仰昭
目前肌萎缩侧索硬化（ALS）还没有特异性的诊断生物学标志物，因而其诊断主要依靠临床表现。ALS 的诊断标准中强调随诊及鉴别诊断的重要性，本文就其鉴别诊断进行详述，以期提高大家诊断 ALS 的准确性。ALS 的鉴别诊断根据患者的临床表现分为一下三类：1. 同时存在上、下运动神经元损害的患者需要和以下疾病鉴别：颈椎病、副肿瘤综合征和乳糜病（celiac disease, CD）等；2. 以上运动神经元损害为主要临床表现的患者需要和以下疾病鉴别：遗传性痉挛性截瘫（HSP）、亚急性联合变性（SCD）和肾上腺脑白质营养不良等；3. 以下运动神经元损害为主要临床表现的患者需要和以下疾病鉴别：平山病（HD）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）或肯尼迪病（KD）、脊髓灰质炎后综合征（PPS）、多灶性运动神经病（MMN）、Lewis-Summer 综合征、己糖胺酶 A 缺乏症、包涵体肌炎（IBM）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）等。成人多聚糖小体病 成人多聚糖小体病 (Adult polyglucosan body disease，APBD) 是一个累及上下运动神经元的晚发性、慢性进展性疾病，临床表现多样，主要表现为运动功能异常、肌肉无力及萎缩、神经性膀胱、周围神经病、共济失调、痴呆。病程多为进展性，个别报道呈波动性病程。神经影像学显示脑白质多发异常信号、脑萎缩。GBEl 基因检测发现致病性基因突变。不确定的患者，可以做分支酶活性测定。颈椎病颈段退行性脊髓神经根病引起可以表现为上、下运动神经元病的体征常常需要与 ALS 进行鉴别，而且在 ALS 患者中常常伴有颈椎病。颈椎病不可能出现手部的下运动神经元体征或广泛性肌束颤动。另外，球部和腰骶部肌束颤动可排除 ALS。副肿瘤型脊髓炎可以累及脊髓的任何部位，以脊髓前角细胞为主，表现为慢性进行性对侧或不对称性肌无力、肌萎缩，上肢多见。亚急性运动神经元病主要侵及脊髓前角细胞和延髓运动神经核，表现为非炎症退行性变。原发性肿瘤以骨髓瘤和淋巴细胞增殖性肿瘤多见。临床表现为亚急性进行性下运动神经元受损的症状，如下肢无力、肌萎缩，上肢和脑神经受累较少。也可见到上运动神经元受损的表现，类似运动神经元病。脑脊液细胞数正常，可有轻度蛋白细胞分离。肌电图表现为失神经电位，运动、感觉神经传导基本正常。尚无特效的治疗。病程进展缓慢，有时经过数月和数年后神经症状趋于稳定或有所改善。遗传性痉挛性截瘫遗传性痉挛性截瘫表现为慢性进展性病程，具有家族史，括约肌障碍以及缺乏下运动神经元、球部和呼吸受累的症状和体征。脊髓亚急性联合变性脊髓亚急性联合变性（subacute combined degeneration，SCD）是维生素 B12 缺乏导致的神经系统变性疾病，最常累及脊髓后索，其次为周围神经及侧索。因其显著的感觉异常可与 ALS 鉴别。然而，SCD 病人偶然会缺乏感觉异常，因此需常规测量维生素 B12 排除该可治性疾病。肾上腺脊髓神经病肾上腺脊髓神经病为 X 连锁肾上腺脑白质营养不良的一种成人变异类型遗传代谢性疾病，具有肾上腺和神经系统两方面的损害，由 ABCD1 基因突变引起，导致过氧化物酶功能缺陷，引起极长链脂肪酸的病理性堆积及脑白质进行性脱髓鞘。其临床表现为 30~40 岁发病，进行性痉挛性截瘫、反射消失、括约肌功能障碍以及感觉缺失。脑脊液或血浆中极长链脂肪酸增加可确定诊断。脊髓空洞症脊髓空洞症是一种脊髓灰质内的空洞形成及胶质增生性疾病。临床少见。发病年龄通常为 20～30 岁，主要表现为运动、感觉、自主神经功能障碍、营养障碍、畸形等，可表现为肌萎缩和无力，不过其典型临床表现为分离性感觉障碍，该疾病进展缓慢，常见于青年患者。多灶性运动神经元病多灶性运动神经元病是一种伴有传导阻滞的 ALS 样综合征。其临床表现为上肢远端局灶性力弱，伴有肌束颤动及痉挛。常见于中青年男性患者（发病年龄平均 40 岁），男女比例约为 3:1。其进展缓慢，常持续数月、甚至数年。患者尽管显著力弱但直到疾病晚期仍无肌萎缩其重要的诊断线索。除此之外，抗 GM1 抗体及周围神经传导阻滞可以鉴别此病。Kennedy 病本病是 X- 性联隐性遗传，累及脑干和脊髓下运动神经元，典型表现为 30-40 岁起病, 面肌、延髓肌和四肢肌肉的萎缩和无力（下肢比上肢明显），大多不对称；可伴有感觉异常；姿位性震颤；口周明显的肌束颤动；病程慢性进展。内分泌系统异常可表现为雄激素抵抗所致的乳房发育和生殖能力下降。另外，Kennedy 病表现为中度增加的 CK 和肌电图提示广泛神经源性损害伴感觉神经损害，可以协助诊治。其确诊需进行雄激素受体（AR）基因测序检测出 CAG 重复扩增。平山病又称青少年上肢远端肌萎缩症，是一种良性自限性下运动神经元病。 典型平山病表现为青春早期隐匿发病，男性多见，主要症状表现为手及前臂无力，随后出现手部肌肉萎缩，以右侧小肌肉（大小鱼际肌、骨间肌）显著。 该病的诊断通过颈椎 MRI 典型表现结合神经生理学表现为临床诊断该病必备条件，通常肌电图检查显示萎缩肌呈神经源性损害。放射性脊髓病由于多在颈部及其周围接受放射治疗，故颈髓受累最常见。可表现为下运动神经元损伤型，比较少见，它可能出现于放射治疗后多年。肌纤维放电和无缓解性传导阻滞是其鉴别性电诊断特征。己糖胺酶 A 活性部分异常己糖胺酶 A 活性部分异常可引起多种成人起病性神经病，特征为同时累及上下运动神经元、小脑、锥体外系、精神症状或痴呆。「Four-A」综合征「Four-A」综合征一种稀少的常染色体隐形异常性疾病，其临床表现为贲门失弛缓症、无泪、肾上腺功能不全及肌肉萎缩四联症。其临床表现为 10 岁内出现吞咽困难和皮质醇功能障碍，晚年发生广泛的神经系统疾病。一部分表型类似 ALS 包括锥体束征和下运动受累。脊髓灰质炎后综合征脊髓灰质炎后综合征表现为局灶性肌无力和萎缩在几年内慢性进展至其他区域，与 ALS 相比，去不具有致死性。而且其不累计上运动神经元。神经肌肉接头疾病之重症肌无力MG 当然与 ALS 鉴别排除比较靠后的位置，不过球部起病性 MG 仍需与 ALS 进行鉴别此处提到的重症肌无力指孤立的或近乎孤立的球部功能障碍。MG 偶尔误诊为 MND 和 viz。肌肉乏力虽然被认为是 MG 的典型表现，其仍可发生于其他神经肌肉疾病包括 MND。新斯的明实验可以帮助排除原发性神经肌肉接头疾病，如 MG。治疗 MG 的碱酯酶抑制剂可使 MND 症状短暂缓解。肌肉疾病眼眼型肌营养不良可以类似于球部起病性 ALS，不过与 ALS 不同，其早期常常累及眼睑肌和眼外肌。极少病例表现为球部症状，而眼外肌轻度或者不受累，鉴别两者可能需要通过肌肉活检。另一个少见疾病表现为孤立的颈伸肌受累，表现为老人垂头及 MND 样颈旁肌失电位，不过力弱并不扩展至其他区域。由于远端肌肉受累、无痛性非对称性力弱和吞咽困难包括包涵体肌炎可能类似 ALS。然而，肌束颤动和上运动神经元体征显然会缺失。尽管 CK 可能正常，但 CK 升高& 1000 IU/L 可能可以作为一个实验室证据。除了表型相识之外，肌电图可能表现为神经源性 MUAPs 伴有纤颤电位。因此，肌肉活检如果表现为环形空泡和细胞内包涵体可证实包涵体肌炎。系统性疾病甲亢可能误诊为 ALS。它可以表现为锥体束征（反射活跃）、肌束颤动、体重下降及力弱。然而，甲亢常常表现为其他症状如怕热、焦虑、震颤、心动过速和失眠。在 ALS 患者中评估甲功是必要的。力弱可能出现在甲状旁腺功能亢进患者中，类似与下运动神经元发病性 ALS。HIV 感染感染可能临床类似 ALS。一篇回顾性研究发现 1700 例表现为神经系统症状的 HIV 阳性患者中 6 例出现勒 ALS 样综合征。其特征性表现为单肢起病，并在几周内迅速扩张至其他区域。良性肌束颤动常常发生与 30 岁以下，在几月至几年内缓解复发性病程，无其他任何神经系统异常。当肌肉颤动而不伴有力弱时应该考虑到良性肌束颤动的可能。糖尿病型脊髓病。糖尿病肌萎缩多见于中老年，亚急性起病。主要累及骨盆带肌，特别是股四头肌，可以单侧，也可以双侧或不对称，肌肉萎缩而肌无力非常轻微。膝反射减弱或消失，而踝反射相对正常。肌电图显示以支配近端肌肉和脊旁肌为主的神经源性损害。参考文献1.Ghasemi M.Amyotrophic lateral sclerosis mimic syndromes.Iran J Neurol. 2016 Apr 3;15(2):85-91.2. 神经科的那些病例：肌萎缩侧索硬化
06:33 来源：神经科的那些事作者：福建医科大学附属协和医院 邹漳钰。
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关于丁香园肌萎缩侧索硬化NO.01 / 总第161期
家有ALS患者 基因检测有必要吗？
ALS的全称是肌萎缩侧索硬化，也称渐冻人症，从遗传角度来看，通常有10%-20%的ALS患者是家族性的，有80%-90%是散发性的。有明确的家族史的就是家族性的ALS；家族史不明确的可看做...
1、对于未确诊的患者，通过基因检测就可以直接排查或者确诊是不是该病吗？从检测目的上讲，基因检测分两类，一类叫诊断性检测，另一类叫症状前检测。诊断性检测就是该患者的发病症状在某种意义上符合ALS的...
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血化验检查包括血沉，C反应蛋白，血常规，转氨酶及乳酸脱氢酶，甲状腺功能，维生素B12及叶酸，血清蛋白电泳，血清免疫电泳，肌酸激酶，肌酐，电解质，糖，血管紧张素转移酶，乳酸，氨基己糖A及B检测，抗GM...
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1、用力肺活量（FVC）值。FVC是最重要的生存率预测指标。Fallat发现FVC＜50%预计值提示预后不良，Bensimon等在力如太临床试验中证实FVC可作为生存率预测指标，多年来FVC＜50%在临床及试验研究中广泛用作决...
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疾病分类：肌萎缩性侧索硬化
对话数:36（0/36）
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疾病分类：运动神经元病
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肌萎缩性侧索硬化相关疾病
肌萎缩性侧索硬化知识介绍
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肌萎缩侧索硬化症临床诊断进展.PDF 7页
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肌萎缩侧索硬化症临床诊断进展
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中国现代神经疾病杂志
年 月第 卷第 期
Neurosurg,
3 ·245 ·
肌萎缩侧索硬化症临床诊断进展
杨琼 樊东升
【摘要】 肌萎缩侧索硬化症为致命性神经系统变性疾病，主要累及锥体束、脑干和脊髓前角细胞，
临床表现呈进行性加重的肌肉萎缩、无力及痉挛，以及认知损害等，与额颞叶痴呆的临床表现存在部分
重叠。约有
的患者为家族遗传性，临床表现与散发型相似。诊断主要基于患者临床表现、世界神经
病学联盟公布的共识，同时排除临床表现相似的疾病。基因检测为加速诊断进程、早期干预提供了新的
途径，部分基因突变与特异性表型相关，可据此进行预后评价和遗传学咨询。
【关键词】 肌萎缩侧索硬化； 诊断； 综述
10.3969/j.issn.12.03.004
Progressinclinicaldiagnosisofamyotrophiclateralsclerosis
Dong?sheng
DepartmentofNeurology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China
Correspondingauthor:FANDongsheng(Email:dsfan@)?
Amyotrophic
neurodegenerative
progressive
impairment,
frontotemporal
dementia. ALS
is familial in 5% of cases, whose clinical manifestations are similar to sporadic. The diagnosis is made
clinical manifestations,
internationally
recognized
conditions
ALS. Genetic
accelerate
diagnostic
early intervention. Part of
the gene mutations are associated with specific phenotypes. According to this,
assessment
counseling
Amyotrophic D Review
Fund Project: Key Program of National Natural Science F
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