生物通报道：南Illinois大学医学院的老年病专家Andrzej Bartke发现，抑制了生长激素或胰岛素样生长因子IGF的突变型小鼠只有正常小鼠三分之一大，但它们的寿命更长。他1996年发表的研究显示，雄性突变小鼠的寿命大大延长，而雌性突变小鼠寿命更长，甚至能达到四年。这项研究首次证明单个基因突变可以延长哺乳动物的寿命。
这类实验使人们慢慢意识到衰老不再是不可控的自然进程。如今，科学家们正在钻研衰老过程的分子机制，希望开发出延缓衰老的药物，帮助预防衰老相关的所有疾病。
吃得少，活得长
目前许多衰老研究都是基于1930年哥伦比亚大学Clive McCay的研究，他开发了热量限制食谱，能够在避免营养不良的同时将热量减少约30%。他在小鼠和大鼠实验中采用了热量限制的饮食，自此以后，人们发现热量限制能够在所有实验物种中延长寿命，包括酵母、线虫、果蝇和狗。
热量限制能够使小鼠寿命延长30-40%，对包括癌症、糖尿病和自体免疫疾病在内的衰老相关疾病也有预防作用。有研究者把热量限制视为对衰老过程最强力的干涉手段，希望将其广泛用于人类。
目前主要有两项在非人灵长类动物中进行的热量限制研究，尽管两项研究中热量研究都对健康颇有助益，但对其作用效果却并未达成一致。
威斯康星国立灵长类研究中心对恒河猴进行了研究（rhesus monkey），发现热量限制可以使年迈的猴子显得更年轻，这些猴子抵御衰老相关疾病的能力也增加了三倍。此外，这些动物的癌症、糖尿病、大脑萎缩和心血管疾病发病率都大大降低。
另一项NIA进行的研究也针对的是恒河猴。2012年8月，他们报告称热量限制不仅使猴子癌症发病率低，还延缓了衰老相关疾病。不过，研究并未支持热量限制对心血管或糖尿病的益处。
两项研究的最大分歧在于，2009年威斯康星研究团队发现热量限制的猴子与对照组相比更少死于衰老相关疾病，而NIA的研究并未支持这一效果。上述两个团队都认为结果差异可能是由实验设计带来的，他们打算将数据结合起来，以获得更明确的结果。现在，两个团队都在用芯片分析热量限制时恒河猴体内表达发生变化的基因，希望能够借此揭示热量限制的潜在机制。不过研究要在所有猴子自然死去之后才能得到决定性结果，这意味着至少还要等十年。
人类小白鼠
尽管热量限制的效果还缺乏足够的灵长类证据，已经有不少人甘愿当起了小白鼠。CRONies就是指那些自愿坚持热量限制饮食（Caloric Restriction with Optimal Nutrition）的人，男性一天摄入1,400卡路里，女性一天摄入1,120卡路里。
研究这类人群的Fontana称，热量限制在动物实验中的绝大多数功效都在人体内得到体现。那些中年开始热量限制饮食并坚持八年的人，心血管代谢谱非常好，这些人在七八十岁时的血压水平还和青年人一样。
Fontana的研究团队发表数据显示，热量限制能够预防动脉粥样硬化，坚持热量限制饮食的人心脏更健康，其心脏弹性和心律变异性更佳。目前他们正在收集CRONies的分子数据，检测脂肪和肌肉组织的基因表达谱和激素水平，希望发现这些数据与动物实验的关联。
不过研究人员指出，估计很难说服大量人群坚持热量限制饮食，毕竟人们甚至难以将营养学家推荐的食谱坚持下去。不过至少从理论上来说，是有可能通过一种干涉手段，预防多种衰老相关疾病的。
热量限制也是在动物模型中研究衰老机制的有用工具。在此以前，研究人员一般培育寿命短的无脊椎动物（如线虫或果蝇）进行研究，但有些基因在这类生物中是不表达的。现在，研究人员们可以利用热量限制食谱建立哺乳动物模型。
热量限制是如何影响寿命和健康的呢？绝大多数研究人员相信，这一过程中存在两个核心通路。一个是IGF，Bartke的侏儒小鼠研究中就是针对这一通路。另一个通路是TOR，这也是雷帕霉素的作用目标。此外，还有一个可能的通路是Sirtuins，这类蛋白有七个成员，自1999年发现以来引起了科学界的广泛兴趣。研究显示，在SIRT1或SIRT3缺陷型小鼠中，热量限制的作用被阻断了。一些科学家认为，这说明这些蛋白在衰老中具有重要作用，对于热量限制的效果很关键。
不过sirtuins与衰老的关联还存在争议。2010年Science上发表了一篇综述，将sirtuins排除在热量限制的分子机制之外，认为Sirtuins可能与健康和疾病有关，但其与衰老的关联没有说服力。这篇综述一经发表就引起了轩然大波，到目前为止相关领域的研究者们还是各持己见。
长生不老药？
用药物模拟热量限制的作用，并不一定得了解其确切机制。大型药物筛选研究可以在哺乳动物中大量测试潜在化合物，寻找有延长寿命功效的药物。目前有不少这类研究正在进行，包括NIA的ITP项目（Interventions Testing Program）。
这一利用小鼠筛选药物的项目开始于2004年，靶标TOR通路的雷帕霉素是ITP近年来的最大成果。2009年ITP报告显示，在600日龄小鼠食物中添加雷帕霉素（大约相当于人类年龄60岁），使雌性小鼠寿命增加了14%，雄性小鼠寿命增加了9%。
这些数据让许多研究衰老的科学家们表示信服。德克萨斯大学健康科学中心的生物学家Arlan Richardson从事衰老研究四十余年，见证了不少抗衰老药物的来来去去，例如维生素E、维生素C和褪黑素melatonin等。“我几乎以为开发出抗衰老药物是不可能完成的，”他说。“雷帕霉素是一大突破。”虽然现在还不清楚雷帕霉素延长寿命的机制，他的研究团队已经开始在绒猴中对雷帕霉素进行测试。
不过，雷帕霉素也有一些副作用，它会使小鼠患上白内障。而且雷帕霉素本是预防器官移植排斥的免疫抑制剂，说明它可能对免疫有很大影响。由于雷帕霉素的正面效应是通过TOR通路产生的，人们也在研究TOR通路的机制，希望开发出更具靶向性的药物。
现在，有研究者在小鼠不同类型的组织中研究雷帕霉素的效果。也有研究人员在测试更具特异性的雷帕霉素衍生物，希望找到没有副作用的衍生物。
并非所有ITP研究中的药物都像雷帕霉素那么有用。此前有研究显示靶标sirtuins的红酒成分白藜芦醇Resveratrol能够延长肥胖小鼠的寿命，当ITP研究中并未发现白藜芦醇有延长寿命的作用。不过，仍有许多科学家相信白藜芦醇的功效，GSK旗下的一家公司就正在测试白藜芦醇衍生物治疗溃疡性结肠炎和牛皮癣的效果。此外，ITP不久还将公布两个延长寿命的新化合物。
衰老不是病，但从历史来看，用药物延长人类寿命几乎是不可能完成的任务。现在世界上的主要致命疾病（包括癌症和心血管疾病）都有一个共同的风险因子，衰老。许多科学家认为，对衰老进行干涉实际上是在改变我们对疾病和药物治疗的认识，尝试一次性治疗多种衰老相关疾病。
（生物通编辑：叶予）
生物通推荐原文节选：
Interventions: Live long and prosper
Researchers are learning about the molecular basis of ageing ― and finding clues about how to treat diseases in the process.
The Ames mice in Andrzej Bartke's lab look alike at birth. In every litter, however, some mice will have a genetic mutation that inhibits or prevents the production of growth hormone or insulin-like growth factor (IGF). These hormone-free mice will grow to a third of the size of their siblings without the mutation. But around middle age, their fortunes change: the tiny mice age differently.
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联系信箱：热量限制措施的长远作用受到质疑 | 生命奥秘
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摄入限制热量的饮食的猕猴的老化速度等同于体型偏胖的猕猴的老化速度。
遗传因素与健康饮食对寿命长短的影响更大。
大幅度减少卡里路摄入量似乎并不能延长灵长类动物的寿命——这一消息给那些喜欢享受餐桌乐趣的人带来了一丝安慰。
研究者们对猕猴进行了一项为期25年的研究。在该研究中，试验组猕猴的进食量比对照组少30%，最终他们得出了以上结论，再一次推翻了以往的概念：即只需摄入合理的膳食，就能够延缓老化进程。但是，本周发表在《自然》（Nature）杂志上的另一项研究指出，对于寿命长短而言，遗传因素与膳食组成的影响比卡里路含量的影响更大。
此项研究的设计者为Don Ingram。大约三十年前，他曾经在马里兰州贝塞斯达的国立老化研究所（National Institute on Aging, NIA）工作，并在此期间设计了该项研究。Don Ingram现为巴吞鲁日路易斯安那州立大学（Louisiana State University）的一名老年医学专家。他指出，只需要降低膳食中的卡里路含量，就能够产生如此广泛的变化，这具有不同寻常的意义。”
然而，在开展这项NIA资助的猕猴研究之前，就已经有大量的、以短寿命动物为研究对象的热量限制研究暗示着膳食与寿命之间可能存在着某种联系。有实验表明，饥饿能够使蛔虫的寿命延长。其它研究表明，摄入较少热量的大鼠毛色光滑亮丽、充满活力；而摄入较高热量的大鼠则行动缓慢、毛发逐渐脱落。而最近也有分子学研究表明，采用热量限制措施——或者具有类似功能的物质，能够引起大量基因的表达水平发生改变，最终有效地延缓衰老。
1989年，麦迪逊市的威斯康星州国家灵长类动物研究中心（Wisconsin National Primate Research Center, WNPRC）开展了另一项研究。2009年，WNPRC给出了以下结论：热量限制的确能够延长猕猴的寿命。研究者们发现，低卡饮食组中有13%的猕猴死于老化相关的疾病，而正常饮食组中却有37%。
造成这种结果差异的原因之一是：WNPRC的试验猴摄入的饮食并不健康；由于热量限制组的猕猴摄入的不健康饮食较少，因此相比之下它们就更加健康。WNPRC试验猴的饮食中包含有28.5%的蔗糖，而NIA试验猴仅含有3.9%的蔗糖。此外，NIA试验猴的饮食中还包含有鱼肝油与抗氧化剂，而WNPRC的饮食中却没有。WNPRC研究的领头人Rick Weindruch是WNPRC的一位老年医学专家，他承认，总体而言，他们给予试验猴的饮食可能并不太健康。
此外，由于WNPRC研究并不限制对照组猕猴的食物摄入量，因此它们可能摄入了较多的食物；而NIA的对照组猕猴却只能摄入一定量的食物。这些猕猴进入成年期后，WNPRC研究中对照组猕猴的体重大于NIA研究的对照组猕猴。总而言之，WNPRC的研究结果反映的是非健康对照组的情况，而不是反映寿命较长的试验组的情况。Ingram指出，他们本着‘卡里路就是热量’的原则，开展这些研究。他认为，试验猴所摄入的热量类型不同，研究结果也会截然不同，这一点是显而易见的。
而科学家们在研究热量限制措施对鼠类老化进程的影响时，往往会获得各种各样的结果，他们对此已经习以为常，并认为品种间的遗传多样性是造成研究结果多样性的主要原因。由于NIA研究的试验猴来源于印度和中国，而威斯康星州的试验猴全部都来源于印度，因此，遗传因素可能也是导致猕猴研究结论不同的原因之一。
热量限制能对分子产生极其复杂的影响。热量限制措施能激活某些应激应答反应，而科学家们利用其它物质（譬如红葡萄酒中的白藜芦醇），也触发了同样的应激应答反应，进而终止了一些无关紧要的生理过程，并促进了某些能防御疾病的生理过程发挥作用。人们期望能够通过干预某条分子信号通路上的某个基因或蛋白，进而来延缓老化进程，但随后研究者们发现，影响老化进程的关键通路在不同动物之间存在差异，这种希望就开始变得越来越渺茫。马萨诸塞州波士顿哈佛医学院（Harvard Medical School）的遗传学专家David Sinclair指出，我们可能需要十年的时间来弄清楚影响寿命的信号网络。
与此同时，目前仍然缺乏有力的证据来证明热量限制能够减缓人类的老化进程。观察性研究发现，拥有标准体重的人群往往寿命最长。纽约市艾伯特爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的一位老年医学专家Nir Barzilai指出，在研究了大量的百岁老人后，他更加坚信遗传因素比饮食或生活方式更加重要。他表示，这些百岁老人普遍都长得比较圆润。
而Ingram却比较适用于一种更为微妙的情形，因为他喜欢偶尔去享用路易斯安那小龙虾（Louisiana crawfish）。Ingram指出，他非常期待能有一些研究能够探讨饮食构成（而不是热量摄入）将如何影响老化进程。他提出疑问：“人类的寿命是固定的么？在此刻我还是不太相信这一点。”
原文检索：
Amy Maxmen. (2012) Calorie restriction falters in the long run. Nature, 488(7413): 569.
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《细胞》：低热量饮食使成体干细胞保持“年轻节奏”，或可延缓衰老
&&&&导读：今天，《Cell》杂志刊登了两篇关于昼夜节律与衰老的相关研究 [1,2]，指出在成体干细胞和肝脏中的昼夜节律并没有随着机体老化变得紊乱或消失，只是疲于应对机体老化的各种压力，这些原本发挥着巨大保护作用的昼夜节律发生了改变。研究同时指出，低卡路里的饮食可以恢复这种变化，并且有效延缓衰老。下面，由赛业小编为您推荐&《细胞》：低热量饮食使成体干细胞保持&年轻节奏&，或可延缓衰老&
图片来源于：IRB Barcelona
昼夜节律，通俗来讲就是生命活动在 24 小时周期内发生的节律性变化。昼夜节律在几乎所有的生物体中都参与控制了一些基本的生理功能。有研究发现，成体及其祖细胞的活动，就处于昼夜节律的强大控制之下 [3]。例如，在皮肤中昼夜节律能够调节毛囊干细胞的激活或休眠，从而在时间上决定了干细胞增殖和分化的最佳时机 [4]。为什么要这样呢？道理其实也很简单，就是为了保护 DNA 复制和避免细胞增殖受到不利环境的影响。毕竟白天皮肤还要面临各种不利的环境暴露。
类似这种能够预期昼夜环境变化，并作出相应节律性调节的&生命时钟&，在机体中广泛存在。这对机体的代谢和稳态十分重要，因为一旦节律发生改变，就可能对人体健康产生不同程度的影响。
图片来源于：IRB Barcelona
但是，岁月不饶人。在过去的很多年中，科学家们认为这种身体内部的昼夜节律会随着我们机体的老化而逐渐紊乱或消失。但是，只是认为是这样。西班牙巴塞罗那和美国加利福尼亚的研究团队在 Salvador Aznar Benitah 博士的带领下，决定进一步探究衰老对昼夜节律的具体影响。在试验中，研究人员对比了年轻小鼠（3 个月）和老年小鼠（18-22 个月）身上的两种不同组织的干细胞：表皮干细胞和骨骼肌干细胞，因为它们代表了干细胞的两种极端类型：表皮干细胞几乎在不间断地增殖，而骨骼肌干细胞通常保持静止，除非遇到肌肉纤维损伤 [5]。
图片来源于：IRB Barcelona
研究人员发现，那些在昼夜节律正常的年轻小鼠表皮干细胞里有节律表达的基因，76% 在老年小鼠表皮细胞中都不规律了；同样的，那些在昼夜节律正常的年轻小鼠表骨骼肌干细胞里有节律表达的基因，72% 在老年小鼠骨骼肌干细胞中都不规律了。
而且，在老年小鼠的干细胞内出现了大量新的按照昼夜节律表达的基因，它们在年轻小鼠的干细胞内是不存在的。这就意味着，老年小鼠的干细胞还保持着昼夜节奏，只不过换了一大波基因。也就是说，衰老干细胞的昼夜节律和年轻的干细胞是一样的，不同的是它们激活的基因发生了变化。
图片来源于：IRB Barcelona
这一差异到底意味着什么呢？研究人员发现，在年轻小鼠的身上，昼夜节律机制触发的是正常细胞功能，例如调节 DNA 复制、表皮发育、角化细胞分化、伤口愈合和细胞自噬等；而在老年小鼠中，昼夜节律的机制会让细胞生产更多应对机体老化压力的蛋白质，例如修复 DNA 的损伤。这些改变虽然是为了应对衰老压力，但在某种程度上来说导致了更大的损伤和衰老。
在另一篇发表在《Cell》的研究中，研究人员同样发现，昼夜节律下肝脏的代谢途径随着机体老化，也不得不做出重新调整。
虽然目前，科学家们还不知道这种变化是如何发生的，但是他们都发现控制饮食是恢复这种改变的一个关键因素。这不禁让奇点糕想到电影《千与千寻》中，主角千寻看到父母进神社后疯狂大吃时，那想要的劝诫情景。其实，早在 2010 年就有研究表明，限制卡路里的饮食能够延长很多生物的寿命 [6]。同时，限制饮食也能够提高成体干细胞的功能，包括老体骨骼肌干细胞的再生能力 [7]。
为了研究卡路里限制是否会对干细胞在衰老期间的节律活动有影响，研究人员对不控制饮食的老年小鼠（60 周）和同龄但饮食限制 30% 卡路里的小鼠，进行了为期 25 周的对比观察。
结果显示，除去体重的减少，被限制饮食的小鼠表皮和肌肉相关的衰老特征都出现显著改善，比如角质层包膜厚度减少、皮毛粗度增加，以及拥有更多的骨骼肌干细胞。
图片来源于：IRB Barcelona
更令人吃惊的是，热量限制饮食小鼠的衰老骨骼肌干细胞内，涉及炎症或线粒体 DNA 修复的基因不再有规律的转录，而那些与细胞自我平衡相关的基因开始有规律的转录了。换句话说，低卡路里饮食使得小鼠衰老的干细胞恢复到和年轻干细胞功能相似的状态，从而延缓衰老。
Aznar Benitah 解释说，低热量饮食大大有助于防止生理衰老的影响，保持干细胞&年轻&的节奏。但是研究人员也表示，低热量饮食是否会在人类身上减缓衰老目前还是不确定的。重要的是需要进一步探究新陈代谢对干细胞衰老过程产生的影响，一旦发现促进或延缓衰老的联系，就可以开发基于调节这种联系的治疗方法 [8]。参考资料：
[1] http://www.cell.com/cell/fulltext/S)30871-1
[2] http://www.cell.com/cell/fulltext/S)30878-4
[3] Janich, P., Meng, Q.-J., and Benitah, S.A. (2014). Circadian control of tissue
homeostasis and adult stem cells. Curr. Opin. Cell Biol. 31, 8&15.
[4] Janich, P., Toufighi, K., Solanas, G., Luis, N.M., Minkwitz, S., Serrano, L., Lehner, B., and Benitah, S.A. (2013). Human epidermal stem cell function is regulated by circadian oscillations. Cell Stem Cell 13, 745&753.
[5] Clayton, E., Doupe ? , D.P., Klein, A.M., Winton, D.J., Simons, B.D., and Jones, P.H. (2007). A single type of progenitor cell maintains normal epidermis. Nature 446, 185&189.
[6] Froy, O., and Miskin, R. (2010). Effect of feeding regimens on circadian rhythms: implications for aging and longevity. Aging (Albany NY) 2, 7&27.
[7] Cerletti, M., Jang, Y.C., Finley, L.W.S., Haigis, M.C., and Wagers, A.J. (2012). Short-term calorie restriction enhances skeletal muscle stem cell function. Cell Stem Cell 10, 515&519.
[8] https://www.sciencedaily.com/releases/.htm
来源：奇点网&&由转载发布
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