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【资料】疼痛解剖与生理基础
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丁香园准中级站友
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临床上癌性疼痛的病人很多，临床医生经常面对很多伴有疼痛的癌症病人，为了对疼痛有一个更加深入的了解，特发此贴，供战友分享。
疼痛解剖与生理基础 &疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快......
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5. Ca2+激活的Cl-通道：胞内的Cl-离子增加时，由动作电位期间进入胞内的Ca2+启动产生一个长达数百毫秒的后去极化电位。在大约50%的DRG神经元上，可以记录到与Ca2+激活的Cl-通道有关的后去极化电位和内向性尾电流。Ca2+通道阻断剂铬、钴，或去除胞外Ca2+均可消除这种缓慢内向尾电流。G蛋白的活化能提高Ca2+激活的Cl-通道的敏感性。Ca2+激活的Cl-通道的功能尚不清楚。
(三)外周组织的致痛和调制疼痛的化学信使
伤害性刺激引起外周组织释放和生成多种化学和细胞因子，参与激活和调制伤害性传感受器：(a)，组织损伤产物：缓激肽(BK)、前列腺素、5羟色胺、组织胺、乙酰胆碱、腺苷三磷酸、H+和K+等；(b)，感觉神经末梢释放：谷氨酸、P物质(SP)、钙降素基因相关肽(CGRP)、甘丙肽(galanin)、胆囊收缩素(CCK)、生长抑素(SOM) 、一氧化氮(NO)等；(c)，交感神经释放：神经肽Y(NPY)、去甲肾上原素、花生四烯酸代谢物等；(d)，免疫细胞产物：白细胞介素、阿片肽、激肽类等。(f)，神经营养因子；(e)，血管因子：一氧化氮、激肽类、胺类等。
这些化学介质激活DRG神经元的三类受体介导伤害性信息，一类是配体-门控通道，如GABAa和VR1受体等，作用时间是毫秒级。一类是G蛋白耦联的受体，如GABAb、BK2、PGE2、阿片受体等，作用时间从秒到分钟级。另一类是不与离子通道联结的，酪氨酸-激酶受体(TrkA)，影响基因复制，作用时间从小时到数日。
1.非神经组织释放的致痛物质
(1)H+ 离子和酸敏离子通道(ASIC)：在缺血和炎症等病理条件下，细胞外pH下降，引起伤害性感受器神经元产生失活速率较慢的长时程去极化，促使痛觉过敏的产生。关节炎病人关节腔液的pH比正常关节的低，围绕神经末梢的pH更低。降低溶液pH可引起感觉神经产生长时程的兴奋，低pH的酸性致痛是由于激活了DRG神经元的H+门控的阳离子通道。H+门控的阳离子通道已先后被克隆，被命名为酸敏离子通道(acid sensing ionic channel，ASIC)，它属于脒吡嗪(amiloride)敏感钠通道/degenerin家族。ASIC的mRNA主要分布在DRG伤害性感受器神经元。
(2)缓激肽(BK)：最强的一种内源性致痛物质，由损伤部位的酶降解血浆蛋白而形成的九肽，有B1和B2两个G蛋白耦联受体亚型。BK可直接作用初级伤害性感受神经元的B2受体，也可激活神经纤维周围的非神经细胞的B2受体，从而引起其他介质的释放，间接地作用感觉神经。B2的激活依赖于对百日咳毒素不敏感的G蛋白，通过三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)，触发细胞内系列大信号转导机制。DAG触发PKC移位，使受体和通道蛋白磷酸化，开放单价阳离子通道使伤害性感受器去极化。BK激活B2受体通过开放电压敏感的钙通道(VSCCs)使外钙流入和激活IP3刺激钙库释放钙。钙浓度的增加刺激NO合成，经NO介导参与BK引起的B2受体脱敏，抑制G蛋白和PLC的活动。生理条件下，B1受体只血管表达，但在炎症组织有B1受体表达。BK通过其B1和B2受体直接兴奋伤害性感受器，B2受体主要介导损伤引起的BK急性作用，而B1受体仅在炎症部位表达。B1受体主要介导炎症痛，它对BK的一种代谢产物(des-ARG9)BK更敏感。
(3)前列腺素(PGs)：在损伤部位酶促合成一类促炎物质，包括PGD2、PGE2、PGF2、PGI2和thromboxane A2等5种，其受体分别为EP、DP、FP、IP和TP，系G蛋白耦联受体。在伤害性感受器神经元上至少存在EP和IP两种PG受体。PGs主要作用是增强伤害性感受器对伤害性刺激的反应，使伤害性感受器敏感。PGE2在这类化合物中致痛作用最强，PGF2刺激末梢释放P物质，加强伤害性感受器的活动，使伤害性感受器敏感，从而产生痛觉过敏。阿司匹林和其它的非甾体抗炎药物的镇痛机制，是抑制了环氧酶，导致前列腺素合成减少。
(4)组织胺(HA)：由损伤部位的肥大细胞合成和释放可通过初级感觉神经元的轴突分支产生的"轴突反射"，触发神经源性炎症。皮内注射HA引起痛和痒。HA受体有H1和H2两个亚型，HA的作用主要由H1介导，H1受体的激活引起DRG感觉神经元胞内的IP3和DAG的增加，导致胞内钙的释放，在这个信号转导过程中与BK的信号转导发生相互作用。
(5)5-羟色胺(5-HT)：由损伤引起血小板和肥大细胞释放，它可直接开放DRG初级感觉神经元的离子通道，并可激活腺苷环化酶(AC)联结的G蛋白耦联的5-HT受体。5-HT受体家族的所有4个亚型在初级感觉神经元膜上均存在，5-HT激活受体亚型，诱发不同的胞内机制。5-HT1受体的激活对AC呈负调节，减少胞内环腺苷酸(cAMP)的水平，5-HT2和5-HT3受体的激活使PLC产生DAG和IP3，引起辣椒素敏感的DRG细胞去极化。5-HT4受体激活增加cAMP水平，使迷走神经去极化。
(6)腺苷三磷酸(ATP)：ATP直接作用人工皮泡的基底可引起人的强烈疼痛。ATP在炎症部位的含量增高，ATP激活伤害性感受器。伤害性感受器有丰富的ATP门控的P2X受体通道表达。最近克隆的P2X3受体亚型只在感觉神经元表达，P2X3受体高度表达在对GDNF敏感的伤害性感受器上。牙髓的伤害性传入纤维对ATP的反应是由P2X3受体介导。突触前的P2X3受体可能调节谷氨酸从伤害性感受器的释放，从而影响痛觉的脊髓传递。ATP受体除了化学敏感性外，它还可能作为一种重要的机械换能感受器，P2X3可能介导伤害性机械刺激，P2Y1介导非伤害性刺激。
(7)细胞因子：包括生长因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子和干扰素四大家族。与痛觉感受有关的主要细胞因子是神经生长因子(NGF)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和IL-8，以及肿瘤坏死因子(TNF-α)。
1)神经生长因子(NGF)：是一个典型的靶-诱导因子。NGF及其受体与痛觉的关系是一个新的研究领域。NGF受体为酪氨酸激酶受体(TrkA)，在40%-50%DRG神经元中表达TrkA受体，并与p75、SP、CGRP、BDNF和VR1共存，对NGF敏感，其中枢轴突末梢止于脊髓背角II层的背侧部(IIo)。trk/NGF受体基因异常小鼠的小DRG神经元数量明显减少；先天无痛觉的无汗症病人trkA基因缺失；表达正义NGF的cDNA的转基因小鼠对伤害性刺激产生强烈的痛觉过敏，相反地表达反义NGF的cDNA的动物表现出明显的痛觉迟钝。NGF过度表达的转基因动物，表现痛觉过敏，外周皮肤神经C纤维支配区增大，以及过度敏感的感受器数量增加。干扰发育过程中的NGF，明显影响伤害性感受，如给孕鼠子宫或皮肤施加NGF抗体，新生鼠小DRG神经元的数量和伤害性反应明显降低。出生的头两星期注射NGF可使Aδ高阈值的机械感受器丧失和减少C类伤害性热感受器减少，与其伴随的是低阈值的Aδ和C机械感受器的比例增加。外周组织注射NGF引起大鼠痛觉过敏，而受试者产生肌肉痛。阻断NGF作用的融合蛋白TrkA-IgG明显降低动物的痛反应。外周炎症引起NGF上调和表达P物质前体PPT-A mRNA细胞增加。NGF作用机制尚不完全清楚，NGF可促进DRG神经元的SP和CGRP合成增加，增强与痛觉信息传递有密切关系的VR1、ASIC和TTXr钠通道的表达。NGF激活外周炎症部位肥大细胞释放组织胺和5-HT，从而增强感受器的敏感性。此外，诱导Aβ纤维长芽，可能是"触诱发痛"形成机制之一。
2)肿瘤坏死因子(TNF)和β-转移生长因子(TGF-β)：TNFα增强脂多糖(LPS)引起的炎症痛觉过敏，其拮抗剂可完全消除这种痛觉过敏。TGF-β1存在于硬脑膜、蛛网膜、软脑膜、脉络丛和外周神经节中。TGF-β1拮抗巨噬细胞产生NO，对治疗神经病理痛可能有临床意义。
3)白细胞介素：IL-1β由淋巴细胞和巨噬细胞分泌。炎症不仅诱导IL-1β阿片受体轴浆运输的长时间增加，而且也增强P物质在背根节细胞中的合成；IL-2由T淋巴细胞和巨噬细胞产生。炎症引起外周传入末梢释放P物质，刺激T淋巴细胞和巨噬细胞合成与释放IL-2。在外周感受野局部注射IL-2，外周明显镇痛作用；IL-6是由单核吞噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等合成的。在神经病理痛的模型上，外周神经损伤引起脊髓背角和运动神经元的IL-6免疫阳性反应增强，这种增强效应与"触诱发痛"的发展平行；IL-10是一种抗细胞因子(anticytokine)，它可减弱巨噬细胞的功能，抑制IL-1β、IL-6和TNFα的合成。预先给予IL-10可抑制BK、IL-1β、IL-6和TNFα引起的痛觉过敏。
2. DRG神经元释放的与疼痛有关的化学物质及其受体
DRG神经元含有氨基酸、单胺类和神经肽等卅余种化学物质，其中速激肽和兴奋性氨基酸与痛觉信息传递密切相关，而抑制性氨基酸、阿片肽和单胺类参与初级传入痛觉信息的调制。
(1)谷氨酸(Glut)：中枢神经系统最广泛存在的一个兴奋性氨基酸(EAA)递质，其受体可分为NMDA和非NMDA受体两大类。脊髓背角浅层元传递伤害性信息的无髓鞘纤维传入末梢中含大量的谷氨酸，有些末梢中谷氨酸与P物质(SP)共存。大量的生理学和药理学研究证明，谷氨酸是初级感觉神经元传递伤害性信息的主要的神经递质。如：海人藻酸(KA)引起新生鼠大多数分离小DRG神经元产生去极化，并可被非NMDA受体拮抗剂CNQX或DNQX阻断。脊髓鞘内注射谷氨酸或NMDA，引起剂量依赖的致炎的大鼠痛觉过敏，并可选择性地被NMDA受体拮抗剂阻断。吗啡可阻止谷氨酸或NMDA诱导痛觉过敏的发生；鞘内注射NMDA引起大鼠疼痛行为反应，脊髓背角神经元膜上SP受体的大量内吞，远端树突由树枝状改变成念球状。SP受体拮抗剂明显减弱痛行为反应和树突形态的改变；辣椒素损毁DRG中绝大部分含SP的初级伤害性感受神经元后，明显减弱NMDA诱发的痛反应和树突形态变化，表明在传递痛觉信息的初级感觉纤维上NMDA受体的激活，促进SP从这些纤维的释放。此外，在实验性急性关节炎发展过程中，外周关节神经的细纤维中的谷氨酸含量明显升高，关节囊中注入兴奋性氨基酸引起痛觉过敏和触诱发痛，表明在DRG神经元的外周神经末梢有NMDA受体存在。外周伤害性感受野皮下注射NMDA受体拮抗剂，产生明显的镇痛作用，也可减弱伤害性刺激诱发的Fos蛋白在脊髓的表达。临床研究也表明，脊髓鞘内施加NMDA受体拮抗剂氯胺酮，有明显的镇痛效应。
(2)P物质(SP)：背根节中有20%左右的小神经元及少数中等大小的神经元呈SP免疫阳性。大量的生理学和药理学的研究表明，SP是参与外周伤害性初级传入信息向脊髓背角神经元传递的主要神经递质之一。在皮下注射角叉菜胶(carageenan)致炎的动物模型实验中， DRG中呈SP免疫阳性的伤害性感受神经元的数量明显高于正常动物的SP免疫阳性的细胞数量，表明外周组织炎症使在正常状态下许多"睡眠"的含SP的"寂静伤害性感受器"激活。越来越多的证据提示DRG伤害性感受细胞存在的SP自身受体参与外周伤害性信息传递的调制。
(3)辣椒素(capsaicin)受体(VR1)：辣椒素是红辣椒中提取的一种选择性影响伤害性感受器神经元的神经毒。在皮肤和粘膜施加辣椒素引起灼烧痛，皮内低浓度的辣椒素引起机械和灼热痛过敏，围绕注射点最大的过敏区对正常的机械痛刺激反应，中等区对轻的温和的皮肤刺激反应，最小区对热刺激反应。
辣椒素引起伤害性感受器4个阶段的反应：a，作用于对TTX不敏感的DRG神经元，开放非选择性阳离子通道，引起去极化，产生兴奋作用，并伴有SP和CGRP等肽类的释放；b，降低和阻断DRG神经元对刺激的反应和肽的释放，结构和功能产生可塑性变化；c，辣椒素敏感DRG神经元的外周和中枢轴突不可逆变性；d，出生时注射辣椒素的动物，绝大多数含SP的DRG小细胞不可逆性损毁。
克隆的辣椒素受体命名为VR1，即vanilloid受体亚型-1。VR1受体编码蛋白(Mr95K)有838年氨基酸组成，是多元分布的包含6个跨膜区的蛋白，在跨膜5或6区之间，有一个附加的疏水段，N-和C-端均在膜内。VR1受体是一种非选择性阳离子通道，在结构上与果蝇视网膜TRP通道蛋白家族相似。伤害性热刺激可激活克隆的VR1受体，因此，在功能上它是伤害性热刺激的换能器。什么是辣椒素受体VR1的内源性配基还是个谜。辣椒素受体VR激动剂是resiniferatoxin，拮抗剂是capsazcpine。VR1受体是一个多觉(辣椒素类化学物质、灼热、酸环境)的信号鉴别器，是分析"痛觉过敏"和"触诱发痛"的分子机制的一个理想的模型。
(4)一氧化氮(NO)：初级传入释放的谷氨酸激活脊髓背角神经元的NMDA受体，刺激钙和钙调蛋白共同作用于一氧化氮合酶(NOS)，使L-精氨酸分解，产生NO。NO弥散到胞外，作为突触前末梢的逆行信使，激活鸟苷环化酶(GC)，从而增加环化鸟苷酸cGMP，参与调制脊髓伤害性信息的传递，cGMP依赖蛋白激酶(cGK)是NO和cGMP的主要的靶效应器。大量cGKI在小和中等大小的DRG神经元表达。NO是炎症环境的组成部分，炎症时NO从外周组织的内皮细胞、巨噬细胞和白细胞中释放。外周局部施加NOS拮抗剂，可消除炎症引起的局部水肿，并明显减轻疼痛。相反地，关节腔内注射合成NO的前体精氨酸，则产生痛觉过敏。在人体实验中，皮内注射NO可诱发短时间的疼痛。NO供体可使支配大脑血管的感觉纤维释放CGRP，引起大脑血管舒张，可能参与偏头痛和其他痛的形成。因此，初级感觉神经元末梢中的NO，可能在调制递质释放中起重要作用。 此外，炎症和神经损伤引起同侧表达cGKI的DRG细胞的NOS明显增高；刺激脊髓薄片的背根可引起CGRP和SP的释放，并被鸟苷环化酶抑制剂亚甲基兰阻断；NOS阻断剂L-NAME抑制损伤神经的异位放电，但对正常神经的放电无明显影响；NO增加内脏传入的发放频率，NOS阻断剂L-NAME可完全阻断钙依赖的缓慢后超极化电位。这些结果提示了NO对伤害性感受器直接作用的可能性。
(5)去甲肾上腺素 (NA)： 外 周 神 经 中 约2 0% 无 髓 鞘 纤 维 属 于 交 感 传 出 ，N A由 外 周 交 感 神 经 节 后 末 梢 释 放 。阻 断 某 些 病 人 的 交 感 神 经 可 减 轻 慢 性 疼 痛 和 痛 觉 过 敏 ，在 烧 灼 痛 的 病 人 ， 局 部 注 射 N A 或 刺 激 交 感 神 经 引 起 强 烈 疼 痛 。正 常 条 件 下 伤 害 性 感 受 器 对 N A 不 反 应， 但 组 织 损 伤 引 起 的 伤 害 性 感 受 器 敏 感 性 的 增 加 ， 可 被 ?2 受 体 阻 断 剂 减 弱 。基 于 D R G 神 经 元 有 ?2 受 体 m RNA 的 表 达 ， 提 示 N A 可 直 接 作 用 于 伤 害 性 感 受 器 。 N A 也可 作 用 于 交 感 末 梢 上 的 ?2 受 体 导 致 前 列 腺 素 的 释 放， 间 接 地 影 响 伤 害 性 感 受 器 。
(6)阿片肽及其受体：μ、δ、κ受体在DRG神经元及其小直径的初级传入神经末梢上表达。55%的DRG神经元高度表达μ受体，20%以上的神经元高度表达δ受体A，18 %左右的神经元表达κ受体。吗啡激活无髓鞘初级传入上的阿片受体，通过G蛋白的作用增加DRG细胞的K+电流和降低Ca2+、Na+电流，导致DRG伤害性感受器神经元的活动减弱，产生外周镇痛作用。外周炎症时，吗啡镇痛作用更强，因为炎症组织的T淋巴和B淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞含有大量的?-内啡肽和脑啡肽，及少量的强啡肽。在炎症发展过程中，阿片受体轴浆运输加快，神经末梢上的阿片受体密度增加，因此，在炎症组织局部给予阿片类，激活外周传入末梢上的μ、δ和κ受体，产生很强的镇痛作用。
在DRG神经元存在起抑制和兴奋作用的两种阿片受体。低浓度(nM)的阿片受体激动剂导致先出现瞬时外向K+电流抑制，而μM浓度的阿片受体激动剂则引起K+电导持续增加。阿片激动剂引起K+电导下降是经霍乱毒素(CTX)敏感的第二信使系统介导，使细胞兴奋；K+电导增加则是经PTX敏感的第二信使系统介导，使细胞兴奋性降低。如能减弱兴奋性阿片受体活动，增强抑制性阿片受体活动，将产生最强的镇痛效应。
(7)γ-氨基丁酸(GABA)受体：脊髓伤害性初级传入末梢上有GABAa和GABAb受体，GABAa受体激动剂可引起无髓鞘神经传入末梢兴奋，行使突触前抑制的功能，GABAb受体激动剂选择性抑制背角神经元的伤害性反应。
3.外周内源性致痛介质可能的作用机制
外周局部的致痛物质通过下述的途径引起伤害性感受器的激活和敏感效应：(1)，伤害性刺激使细胞损伤导致K+的释放和缓激肽、前列腺素合成，K+和缓激肽直接兴奋伤害性感受器的末梢，前列腺素增加末梢对K+和缓激肽的敏感性；(2)，伤害性传入冲动从传入纤维分叉处传向另一末梢分支，在外周末梢引起P物质等化学物质的释放，从而引起血管舒张和组织水肿和缓激肽的积累。P物质也刺激肥大细胞释放组织胺和血小板释放5-HT，刺激感受器活动。(3) ，组织胺和5-HT在胞外水平的升高，继发地激活邻近的伤害性感受器，从而造成在伤害性刺激停止后的持久疼痛和痛觉过敏的发展。
(四)外周交感纤维活动与疼痛
在 生理条件下 交 感 神 经 系 统 与 感 觉 神 经 系 统 极 少 发 生 解剖上的直接联 系 ，但当外 周 神 经 损 伤 或 炎 症 时 ， 通 过 谓 交 感- 感 觉 偶 联， 交 感 神 经 参 与 疼 痛 的 调 制 。在神经损伤的多种疼痛模型上，化学损毁或切除交感神经明显减轻疼痛，提示神经损伤引起的交感传出和感觉传入之间有密切的功能关系。受损伤的各种直径的轴突间形成直接耦合的假突触，通过电学上的对话(cross-talk)传递信息，无髓鞘纤维间的假突触存在，为交感神经直接与初级感觉神经元的耦合提供了基础。坐骨神经损伤导致交感纤维向有关的背根节长芽， DRG神经元被新生的去甲肾上腺能和P物质能的交感纤维分支紧紧包围，白血病抑制因子(LIF)和NGF在介导交感长芽信号中可能起关键作用。这种新长芽的去甲肾上腺能和P物质能交感传出的活动，通过去甲肾上腺能α受体和P物质受体激活DRG感觉神经元，可能参与神经病理痛的维持。此外，在 炎 症 状态下，交 感 神 经 兴 奋 释 放 的 去 甲 肾 上 腺 素 作 用 于 交 感 神 经 末 梢 上 的 ?2 自 身 受 体 ， 引 起 磷 脂 酶 C 的 释 放 ， 从 而 诱 发 前列腺素衍生物PGI2 的 释 放。由 于 炎 症 引 起 血 浆 渗 出 和 缓 激 肽 增 多 ， 作 用 于 交 感 神 经 末 梢 上 的 缓激肽的B 2 受 体， 引 起 磷 脂 酶 A2 的 释 放， 从 而 增 强PGI2 和PGF2 的 释 放 加 剧 炎 症 痛 觉 过 敏。
(五)伤害性感受器与病理痛
炎症和神经损伤引起的病理痛的神经基础有明显的差异，炎症痛的神经系统的基本特征是从外周到中枢的感觉通道的完整性，炎症因子直接刺激伤害性化学感受器。神经病理痛状态下，部分外周感觉传入纤维缺损，因此，神经系统的特点是感觉通道的不完整性。
1.痛觉过敏与自发痛
"Aδ多觉伤害性感受器"和"C多觉伤害性感受器"参与皮肤烧灼引起的原发性炎症痛觉过敏，炎症不仅使伤害性热的反应阈值降低，而且也降低了机械刺激的疼痛阈值。在皮肤烧灼后，Aδ伤害性感受器对伤害性热刺激的敏感性增加，热刺激反应的阈值大大降低，对伤害性热刺激的反应明显加大。
外周神经损伤后，轴突长芽形成神经瘤。长芽的神经有自发放电，并对机械、热和化学刺激产生反应。在损伤后1-2周有髓鞘纤维的异位放电达到高潮，无髓鞘纤维的放电高峰在损伤后1个月左右。异位放电的产生可能源自损伤局部的化学物质的刺激和新钠通道的激活，引起异位放电的化学物质也引起自发痛。异位放电也可在损伤纤维的细胞体产生，与神经瘤产生的自发活动相似。因此，异位放电在痛觉过敏形成中起重要作用。
2. Aβ神经元的可塑性变化与"触诱发痛"的形成
"触诱发痛"(allodynia)是指对健康组织不能致痛的刺激(如触摸)在炎症部位引起的疼痛，其产生机制还不完全清楚，比较明确的是Aβ初级感觉神经元起了关键作用。炎症刺激引起外周Aβ神经元化学解剖学的改变，原本不传导伤害性信息又不含SP的Aβ神经元转变为合成SP，其轴突向脊髓痛敏神经元生长新芽，与背角敏神经元形成新的突触，非伤害性传入可触发和加强痛敏神经元的活动，反应阈值大大降低。而且，背根节Aβ神经元电特性也发生了明显变化，如炎症侧自发放电神经元的比例数和自发放电频率明显增高，被动和主动膜特性变化，外周感受野明显扩大，反应低阈值降低等，因此，Aβ神经元的可塑性变化在触诱发痛的产生中发挥重要作用。人体实验证明炎症对C纤维发放影响不大，但电刺激平时不传递伤害性信息的大纤维，却产生疼痛。
三、疼痛的中枢机制
(一)脊髓背角是痛觉信息的"海关"
1.背角的化学解剖学
脊髓背角由初级传入末梢、背角神经元和下行纤维末梢组成，背角浅层的轴突末梢和神经元集中了数十种神经递质或调质，如乙酰胆碱(Ach)、腺苷(ADNS)，蛙皮素(BMBS)，胆囊收缩素(CCK)，钙降素基因相关肽(CGRP)，脑啡肽(ENK)，孤啡肽(orphanin)，神经紧张素(NT)，神经肽Y(NPY)，甘丙肽(GALN)，?-氨基丁酸(GABA)，谷氨酸(Glut)，甘氨酸(Gly)，促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)，氟化抗磷酸酶(FRAP)，硫胺素单磷酸酶(TMP)，甲状腺释放因子(TRF)等等。这些化学物质不同程度的也分别分布在背角的其他层。
在脊髓背角浅层中有十几种受体存在，包括：速激肽NK1、NK2和NK3受体、兴奋性氨基酸的NMDA、AMPA、KA和代谢性受体、阿片?、?、?受体和孤啡肽受体(ORLI)、GABAa、GABAb受体、α2受体、SOM受体、组织胺受体以及5-HT、Ach、CCK、Glycine和腺苷受体等。
2.谷氨酸和P物质是传递初级痛觉传入主要的神经递质
谷 氨 酸 在A?、A? 和C 纤 维 末 梢 中 均 存 在 ，P 物 质 存 在 于 C 纤 维 和 部 分A? 纤 维 中，在 部 分 C纤 维 中 P 物 质 与 谷 氨 酸 共 存 。传 入 末 梢 中 的 小 清 亮 囊 泡 含 有 谷 氨 酸 ，而 大 的 致 密 囊 泡 含P 物 质 。
(1)P 物 质 (SP) 及 其 受 体 ： S P 是 速 激 肽 家 族 中 的 一 员， 由11 肽 组 成 ，其 受 体 为 NK-1。S P 免 疫 反 应 阳 性C 类 纤 维 特 异 分 布 在 脊 髓 背 角 浅 层 和 李 骚 氏 束。 SP 受 体 NK1 密 集 分 布 于 脊 髓 I - II层 的 神 经 元 胞 体 及 其 突 起 膜 上 ， II 层 的 背 侧 部 有 少 许 阳 性 胞 体 及 突 起 ，而 II 层 腹 侧 部 则 仅 见 来 自I 层 、 II 层 背 部 和 III- VI 的NK1阳 性 突 起 。III - VI 层 中 有 中 等 密 度 的NK1阳 性 胞 体 及 突 起 分 布。 SP 免 疫 阳 性 纤 维 和 终 末 密 集 分 布 于 背 角 I 和 II 层， 尤 其 是 II 层 腹 侧 部。 比 较SP 和NK1免 疫 阳 性 终 末 和 阳 性 胞 体 及 其 突 起 在 背 角 浅 层 的 分 布 区 域 ，两 者 似 不 匹 配 。 背 角 浅 层SPR 免 疫 阳 性 产 物 定 位 于 阳 性 轴 突 末 梢 的 大 颗 粒 囊 泡 ， 这 些 囊 泡 常 常 位 于 轴 突 终 末 的 非 活 性 部 位 的 轴 突 膜 内 面 ， 并 在 轴 突 终 末 非 活 性 部 分 释 放。 因 此SP 与 其 他 神 经 肽 类 物 质 一 样 ， 主 要 以 一 种 非 突 触" 容 积" 传 递( Volume Transmission) 方 式 ， 随 细 胞 间 液 扩 散 到 远 离 的 靶 细 胞，与 受 体 部 位 发 生 作 用 。
动 物 中 含 有SP的伤 害 性 初 级 感 觉 神 经 元 轴 突 末 梢 终 止 在 脊 髓 背 角 浅 层 ，S P受 体 主 要 分 布 在 脊 髓 背 角I 层 神 经 元 的 树 突 和 胞 体 。 伤 害 性 刺 激 引 起 S P 与 分 布 在 脊 髓 背 角 I 层 神 经 元 的 树 突 和 胞 体 上 N K1受 体 结 合，受 体 从 细 胞 膜 表 面 内 移 (internalization) 至 胞 浆 ， 而 且 远 端 树 突 形 态 从 细 支 变 为 念 球 状 ， 伴 随 痛 过 敏 的 消 失，S P 受 体 又 重 现 在 胞 膜 上 。将 一 种 与 核 糖 体 失 活 蛋 白 结 合 的P 物 质 注 入 大 鼠 脊 髓 蛛 网 膜 下 腔 ， 选 择 性 使 背 角 I 层 神 经 元 S P 受 体 内 移，并 引 起 这 些 神 经 元 中 毒 。 这 些 动 物 的 正 常 痛 阈 没 有 变 化 ，但 明 显 减 弱 对 强 烈 伤 害 性 刺 激 的 反 应 和 痛 觉 过 敏。强 电 流 刺 激 背 根 或 施 加 S P均 引 起 背 角 神 经 元 长 时 程 去 极 化 和 持 续 发 放 ，SP 拮 抗 剂 或 抗 体 可 消 除 或 减 少 诱 发 的 反 应 。在 动 物 蛛 网 膜 下 腔 微 量 注 入S P ，引 起 疼 痛 样 反 应 。 给 刚 出 生 的 大 鼠 注 射 辣 椒 素， 动 物 成 年 后 脊 髓 背 角 胶 质 区 (II 层) 中 的S P大 量 减 少 ，痛 阈 也 明 显 升 高 。在 一 例 天 生 无 痛 病 人 的 尸 检 表 明 ， 在 脊 髓 背 角 胶 质 区 中SP 缺 如 。电生理学研究表明，应 用 分 子 生 物 学 基 因 敲 除 ( Knock-out)的 技 术，将 小 鼠 编 码SP的PPT-A 基 因 敲 除 后 ，以 电 刺 激 和 机 械 刺 激 诱 发 的 肌 电 发 放 作 为 疼 痛 反 应 指 标， 正 常 动 物 的 肌 电 发 放 数 量 与 刺 激 强 度 成 正 比， 并 对 重 复 刺 激 产 生 非 常 明 显 的 发 放 随 增 多 的 敏 感 现 象。与 此 相 反，受 体 基 因 缺 失 动 物 的 肌 电 发 放 无 刺 激 强 度 依 赖 性， 也 无 敏 感 现 象， 表 明N K-1 受 体 的 激 活 对 脊 髓 痛 敏 神 经 元 的 正 常 的敏 感 现 象 的 产 生 是 必 需 的。 比 较 N K-1受 体 基 因 缺 失 和 正 常 动 物 的 行 为 变 化 实 验 中， 无 论 是 清 醒 动 物 的 夹 尾 引 起 的 缩 回 反 应， 还 是 麻 醉 动 物 的 机 械 或 电 刺 激 后 足 引 起 的 缩 腿 反 射， 两 组 动 物 的 这 种 急 性 痛 反 应 的 阈 值 没 有 明 显 差 异， 但 在 慢 性 炎 症 痛 的 测 试 中，正 常 动 物 与 N K-1受 体 基 因 缺 失 动 物 比 较， 后 者 的 福 尔 马 林 致 炎 引 起 的 第 二 相 痛 反 应 明 显 减 弱。无 论 是 去 除 神 经 系 统 的 S P 还 是S P 受 体， 对 痛 阈 似 乎 没 有 明 显 影 响， 但 显 著 地 减 弱 慢 性 痛 和 强 刺 激 引 起 的 急 性 痛，表 明S P 及 其 受 体 可 能 作 为 一 种"鉴 别 窗 口" 行 使 衡 量 疼 痛 刺 激 强 度 的 作 用， 当 强 度 刺 激 达 到 一 定 强 度， S P 及 其 受 体 参 与 介 导 痛 觉 信 息 的 传 递 。
(2)谷 氨 酸 (Glut) 及 其 受 体 ： 在 终 止 在 脊 髓 的 初 级 传 入 纤 维 末 梢 中 含 有 大 量 的Glut， 在 无 髓 鞘 的C 类 纤 维 中 与S P 共 存， 脊 髓 背 角 中 间 神 经 元 也 有 大 量 的Glut， 谷 氨 酸 受 体 (Glut-R) 分 为 两 大 类 ： 代 谢 型 受 体 和 离 子 型 受 体 。离 子 型 受 体 又 进 一 步 分 为 非NMDA 受体(包括AMPA受体和KA 受体)和NMDA 受 体。代 谢 型 受 体 存 在8 种 受 体 亚 型(mGluR1-8)，NMDA受体至少括NMDAR1 和NMDAR2 两 类 亚 型， 每 一 亚 型 又 有 数 个 剪 接 变 体 ； 非 NMDA 受体已发现9种AMDA/KA 受体亚型(GluR1-7, KA1-2)。
伤 害 性 刺 激 明 显 增 加 Glut 在 脊 髓 背 角 的 释 放 。NMDA和非NMDA受体激动剂微量注入到脊髓蛛网膜下腔引起动物痛过敏，注射其拮抗剂则引起痛反应的抑制。电生理实验证明，NMDA受体激动剂和某些非NMDA 受体激动剂如使君子酸或AMPA对背角痛敏神经元有易化作用，并可被各自的拮抗剂阻断。伤害性刺激引起的脊髓背角神经元敏感化，可选择性被NMDA受体拮抗剂抑制，而非NMDA受体拮抗剂无明显作用。 应用特异性NMDA受体和AMPA受体拮抗剂和全细胞电压钳记录，可分离出KA 受体的激活电流，当在背根入口处刺激初级传入纤维时，强电流和低电流分别引起背角浅层神经元突触的KA受体介导兴奋的突触后电流 (EPSC) 和AMPA 受体介导的EPSC， 前者可被阿片? 受体拮抗剂 DAMGO阻断。这些结果提示 NMDA受体可能主要参于脊髓痛敏神经元的可塑性变化，而非NMDA受体的KA受体亚型可能在脊髓痛觉信息的快速传递中起重要作用。NMDA受体是由多个调节点组成的受体-通道复合体，包括NMDA、甘氨酸、多胺、通道和锌离子等调节位点。干扰任何一个位点均影响NMDA受体的正常功能，影响痛觉信息传递，而且各位点之间在参与痛觉信息传递过程中存在协同的相互作用。
电生理和Fos表达实验均证明，NMDA 和非NMDA两类受体在介导脊髓痛觉信息传递中有功能分化。脊髓施加NMAD受体拮抗剂，对浅表皮肤痛有强的抑制，而非NMDA受体拮抗剂对关节和肌肉痛有更强的抑制。表明在脊髓水平NMDA和非NMDA两类受体在介导浅表痛和深部痛的作用不同。
(3)P物质加强谷氨酸的作用： SP可以明显增强兴奋性氨基酸诱发的背角痛敏神经元的反应。相反地，同时给予NMDA受体和SP受体拮抗剂(或非NMDA受体和SP受体拮抗剂)时，背角神经元的伤害性反应受到非常显著地抑制，表明两种受体在介导脊髓痛觉信息传递中有协同作用。胞内钙的升高是SP增强NMDA受体作用的关键，初级传入释放SP，激活背角痛敏神经元的NK-1受体，产生由单价和双价阳离子介导的膜的慢的去极化，同时也使胞内PKC转位到膜上，引起NMDA受体磷酸化。膜的去极化和受体磷酸化均可导致解除Mg2+离子对NMDA受体通道的阻滞，胞外Ca2+大量内流，从而使神经元兴奋性提高。
(4)脊髓背角存在两个密切相关的传递痛觉信息的递质系统：一是短时程反应的兴奋性氨基酸系统，由NMDA受体介导，另一是由NMDA受体和NK-1受体共同介导的长时程反应。通过这两个系统的相互作用，触发和传递不同性质、不同时程的疼痛。在生理性疼痛时，非伤害性刺激兴奋的A类初级传入纤维主要释放谷氨酸，作用于脊髓背角深部神经元膜上的AMPA受体，产生瞬时去极化，而绝大多数NMDA受体通道被Mg2+离子阻滞，处于失活状态，因此A纤维传入冲动不能诱导背角神经元敏感反应。当短暂的伤害性初级激活C伤害性感受器时，触发谷氨酸和P物质同时释放，NK-1受体的激活使钙大量内流，引起背角神经元突触后膜产生缓慢去极化，从而解除Mg2+离子对NMDA受体的阻滞作用，由于许多NMDA受体不断地激活，产生膜去极化的募集，最终诱发敏感反应的产生，使脊髓背角痛敏神经元处于高度敏感状态。在病理痛时，外周炎症介质不断激活C伤害性感受器，引起谷氨酸和P 物质的持续释放。P物质结合NK-1受体激活胞内第二信使的PKC系统，使NMDA受体磷酸化，受体活动增强。在这样的条件下，由于两种受体引起的神经元非线性整合，NMDA受体在静息膜电位水平就可被激活，A纤维传入冲动也可引起背角神经元的敏感反应。
3.痛觉传入在背角的加工
与其他感觉显著不同，痛觉有很大的变异性，伤害性信息的变异性在脊髓水平就开始产生。反映在脊髓背角神经元对同一刺激的反应是不固定的，如非伤害性刺激通常不引起疼痛，也不引起背角痛敏神经元的活动，但在某些状态下，非痛刺激增强背角痛敏神经元发放，诱导疼痛的产生。
(1)传递伤害性信息的脊髓背角神经元：根 据 对 不 同 刺 激 的 反 应 ，脊 髓 背 角 神 经 元 分 为 三 大 类： 仅 对 非 伤 害 性 刺 激 反 应 的 "非 伤 害 性 感 受 神 经 元 "、 仅 对 伤 害 性 刺 激 反 应 的 "特 异 伤 害 性 感 受 神 经 元 "和 对 伤 害 性 和 非 伤 害 性 刺 激 均 反 应 的 "非 特 异 伤 害 性 感 受 神 经 元 "。一 般 以 4 个 标 准 分 析 神 经 元 是 否 具 有 传 导 痛 觉 信 息 的 机 能： A， 这 些 神 经 元 是 否 对 伤 害 性 刺 激 反 应？ B， 兴 奋 这 些 神 经 元 是 否 产 生 痛 觉？ C，它 们 是 否 投 射 到 加 工 伤 害 性 信 息 的 脊 髓 以 上 神 经 结 构？ D，这 些 神 经 元 的 伤 害 性 反 应 的 减 弱 是 否 伴 随 产 生 疼 痛 的 缓 解 ？ 大 量 研 究 结 果 表 明 ， "特 异 伤 害 性 感 受 神 经 元 "和 "非 特 异 伤 害 性 感 受 神 经 元 "均参与脊髓痛觉信息传递的加工，前者在 痛 觉 的 空 间 定 位 和 感 觉 性 质 的 分 辨 中 起 主 导 作 用， 而 后者在 痛 强 度 分 辨 中 起 更 重 要 的 作 用 。
特 异 性 伤 害 感 受 神 经 元 的 生 理 特 性 ， 为 信 息 编 码 提 供 了 最 简 单 的 方 法 。例 如 ，通 过 小 的 感 受 野 和 背 角 内 的 点 对 点 的 躯 体 投 射 区 完 成 感 受 刺 激 位 置 的 编 码 ；由 冲 动 频 率 的 变 化 编 码 刺 激 强 度， 从 而 实 现 强 度 的 识 别 ， 类 似 于 无 线 电 学 中 的 调 频 过 程 ； 不 同 类 型 体 感 刺 激 的 识 别 可 能 通 过 通 往 不 同 的 中 枢 目 的 地 的 特 异 神 经 元 的" 热 线" 来 实 现。 这 种 特 异 神 经 元 的 信 息 编 码 ， 提 供 了 最 基 本 的 感 觉 识 别 。
被 激 活 的 神 经 元 的 空 间 分 布 是 影 响 感 觉 编 码 的 另 一 个 重 要 因 素 ，不 同 类 型 的 传 入 神 经 ，分 别 激 活 分 布 不 同 的 背 角 神 经 元，空 间 因 素 在 伤 害 性 和 非 伤 害 性 感 觉 的 区 分 中 特 别 重 要 。 非 特 异 伤 害 性 感 受神 经 元 对 各 种 刺 激 都 反 应， 因 此 单 个 神 经 元 无 法 提 供 分 辨 伤 害 性 和 非 伤 害 性 刺 激 的 信 息， 必 需 依 赖 神 经 元 群 的 活 动。 触 刺 激 施 加 在 身 体 某 一 部 位 时，接 受 这 个 部 位 低 阈 值 机 械 感 受 器 传 入 的 非 特 异 伤 害 性 感 受 神 经 元 被 激 活 ， 其 感 受 野 很 小 ， 当 增 加 刺 激 强 度 达 到 伤 害 性 水 平， 更 多 的 神 经 元 激 活， 由 于 神 经 元 存 在 感 受 野 的 敏 感 梯 度 ， 在 同 一 身 体 部 位 包 括 有 其 它 非 特 异 伤 害 性 感 受 神 经 元 感 受 野 的 次 敏 感 区 ，不 同 感 受 野 在 脊 髓 有 从 头 端 向 尾 端 的 躯 体 投 射 分 布， 因 此 这 种 募 集 作 用 增 加 了 被 激 活 的 非 特 异 伤 害 性 感 受 神 经 元 的 数 量 ， 神 经 元 的 发 放 频 率 和 被 激 活 的 神 经 元 数 量 均 参 与 感 觉 强 度 的 感 受， 为 区 分 伤 害 性 和 非 伤 害 性 事 件 提 供 了 基 础 。 时 间 总 和 是 感 觉 编 码 的 另 一 重 要 因 素 ， 最 简 单 和 最 明 显 的 时 间 因 素 是 冲 动 频 率 译 码 为 刺 激 强 度 ， 和 初 级 感 觉 神 经 元 一 样， 背 角 非 伤 害 性 感受神 经 元 具 有 刺 激 强 度 和 发 放 频 率 呈 正 相 关。
(2)痛与不痛依赖于脊髓背角神经元的四种不同机能状态：对某些人不引起疼痛的刺激对另一些人却产生疼痛，而且伤害性刺激并不一定总是产生疼痛，这是由于感觉系统处于不同的状态，既正常、阻抑、敏感和重组。
1)正常敏感状态：低强度刺激激活A?初级传入，产生触、压、震动、冷和热等非痛感觉，而高强度刺激激活A?和C初级传入，但不引起组织损伤，产生瞬时疼痛，这是发生在正常人的生理性保护机制。属于正常的突触传递，C传入释放的谷氨酸和P物质，激活脊髓背角神经元的AMPA和NK1受体，导致突触后活动。
2)阻抑状态：高强度刺激激活A?和C初级传入，并不产生疼痛，在临床表现为感觉迟钝。痛觉敏感性降低。这是由于?-氨基丁酸、甘氨酸、去甲肾上腺素、阿片肽和腺苷等及其受体介导的脊髓节段性抑制和脑干下行抑制系统的激活，减少谷氨酸和P物质的释放和脊髓背角神经元的去极化，降低了痛敏神经元的活动。针刺、跨皮神经电刺激(TENS)、止痛安慰剂和心理暗示等均可有效激活抑制系统。
3)敏感状态：在外周组织损伤、炎症和神经损伤时，瞬时增加痛觉敏感性。低强度刺激激活A?初级传入，产生触诱发痛(allodynia)，而高强度刺激激活A?和C初级传入，产生痛觉过敏(hyperalgesia)。这种发生在初级传入和脊髓背角神经元间的突触传递的易化，包含兴奋性增强和抑制减弱两个机制。兴奋性增强机制由于突触前传入末梢谷氨酸和P物质等信息分子释放增加和突触后NMDA受体激活，去极化增大，神经元活动增强。抑制减弱是由GABA和阿片肽受体等受体介导的突触前和突触后抑制的减弱机制。
4)结构重组状态：神经损伤一段时间后，终止在脊髓背角II层的C传入末梢萎缩、变性，"腾出"了原有的突触部位，在脑源性神经生长因子(BDNF)作用下，A?初级传入末梢长芽伸向C纤维末梢的突触空位，形成新的突触。这种不适当的突触联接，使痛敏神经元接受更多的传入冲动，导致持续性的痛觉过敏。
4. 疼痛"闸门控制学说"的贡献和新的挑战 ：1965年Melzack和Wall根据刺激低阈值有髓鞘的初级传入纤维减弱脊髓背角痛敏神经元的反应和阻断有髓鞘纤维的传导增强背角痛敏神经元的反应的基本实验，提出解释痛觉传递和调制机制的"闸门控制学说"。该学说的核心是脊髓的节段性调制，背角胶质层(SG，II)作为脊髓"闸门"调制外传入冲动向脊髓背角神经元的传递。如模式图所示，节段性调制的神经网络由初级传入A和C纤维、背角投射神经元(T细胞)和胶质区抑制性中间神经元(SG细胞)组成。A和C传入均激活T细胞活动，而对SG细胞的作用相反，最后是否产生疼痛，取决于T细胞的传出能力，即A类初级传入冲动与C类传入冲动在T细胞相互作用的最终平衡状态，A传入兴奋SG细胞，C传入抑制SG细胞的活动。因此，损伤引起C纤维紧张性活动，压抑抑制性SG细胞的活动，使闸门打开，C传入冲动大量进入脊髓背角。当诸如轻揉皮肤等刺激兴奋A传入时，SG细胞兴奋，从而关闭闸门，抑制T细胞活动，减少或阻遏伤害性信息向中枢传递，使疼痛缓解。背角V层神经元的生理特性符合T细胞的标准，如他们接受多种传入、刺激强度与神经元发放频率成正比，和接受脑下行冲动的影响等。但是，生理学的研究证明SG存在兴奋性和抑制性两类神经元，SG神经元与C传入纤维、投射神经元(T细胞)与其他SG中神经元形成突触联系。A传入激活SG细胞，可通过突触前抑制、前馈抑制和直接对投射细胞的突触后抑制产生节段性调制。为此，他们对这个学说进行了修正。以两类SG神经元取代了原模式图中的一个SG神经元，并且除突触前抑制机制外，增加了突触后抑制机制在脊髓痛觉信息传递的调制中的重要作用和更强调了脑对脊髓的下行控制。新的改动无疑有利于对更多疼痛现象的解释。
值得提出的是闸门学说的实验基础是基于生理状态下脊髓痛觉信息突触传递机制的研究结果，对病理性"痛觉过敏"(hyperalgesia)、"触诱发痛"(allodynia)和自发痛(包括幻肢痛)的解释仍然面临挑战。但正如这个学说提出人自己的话："痛觉研究处于动态变化......，我们并不认为闸门控制学说是疼痛机制的最终解释"，任何一种理论将伴随科学的发展而发展，闸门控制学说也不例外。综观痛觉研究的发展，无论如何这个学说在推动痛觉研究中，影响远大于其他痛觉假说，目前仍然占主导地位。
(二) 痛觉信息在高级中枢的整合
1.脑干对痛觉信息传递的下行调制
60年代初研究吗啡镇痛作用的机制时，我国学者邹冈和张昌绍首先发现在兔第三脑室周围灰质内注入微量吗啡能够持久地抑制光热刺激所引起的痛反应。随后有许多工作证明从第三脑室尾端开始，沿中脑导水管到第四脑室头端为上的周围结构内注射微量吗啡均有镇痛作用，一般认为最有效区在中脑导水管周围灰质(PAG)的腹外侧部。1969年Reynolds 报道了电刺激大鼠中脑导水管周围灰质可使动物耐受剖腹探查手术而不影响其它活动。之后，这一现象分别在猫、猴和人身上多次得到证实。人们将这一类镇痛被称为脑刺激镇痛(SPA)。这种镇痛的效果与所用的刺激强度和持续时间有相应的定量关系，即刺激愈强，时间愈长，镇痛效果愈明显。脑刺激镇痛时，其他感觉无异常，动物的运动功能也不受抑制。停止脑内刺激后，尚有镇痛的后效应。进一步实验证实，脑刺激镇痛的有效部位并不限于中央灰质，而位于脑干靠近中线处，从第三脑室尾端至PAG一直延续到延髓中缝大核，其中以刺激PAG最为有效。这与注射吗啡的有效镇痛区是完全一致的。
在总结大量实验资料的基础上，20世纪70年代中有人提出了内源性痛觉调制系统的概念，当时也有人称为内源性镇痛系统。以后，这个概念不断获得新的实验资料的支持，因而得到了充实和发展。内源性痛觉调制系统，一般是以PAG为核心，联结延髓头端腹内侧网状结构通过下行抑制通路对脊髓背角的痛觉初级传入活动进行调节。
90年代研究工作者又发现中枢存在另外一个系统 -- 下行易化系统，这一系统的活动可以提高机体对伤害性刺激的反应能力。痛觉的下行易化系统的发现是对内源性痛觉调制这一概念的发展，使内源性痛觉调制的内涵不仅仅局限于镇痛范围。
(1)下行抑制系统
1)中脑导水管周围灰质：PAG是内源性病觉调制系统中起核心作用的重要结构。它在痛觉调制中的重要性不仅在于电刺激或微量注射吗啡于PAG本身可以引起强大的镇痛效应，更重要的是由激活更高级中枢所产生的镇痛效应也大都被证明是通过PAG实现的。吗啡、针刺镇痛，以及刺激间脑、前脑和边缘系统中的一些核团所产生的镇痛效应，都可被PAG内微量注射阿片受体桔抗剂纳洛酮所部分阻断，说明它们的镇痛作用至少部分是通过PAG实现的，并与内源性阿片肽的参与有关。电刺激PAG或PAG内注射吗啡的镇痛效应，是由于激活了脊髓背外侧索(DLF)介导的下行抑制系统的结果。在切断DLF后，刺激PAG或注入微量吗啡引起的镇痛消失。
PAG神经元自发放电频率较低，平均为5.28士0.72 Hz，个别神经元无自发放电。PAG神经元对外周刺激的呈多种反应型式，有只对非伤害性刺激发生兴奋或抑制反应的神经元，也有只对伤害性刺激发生反应或对伤害和非伤害性刺激都发生反应的神经元。PAG内还存在与伤害性刺激反应相关的"启动"神经元(on-cell)和"停止"神经元(off-cell)，其功能意义可能与RVM 内的on和off神经元类似(详见2))。
由于PAG的细胞和神经化学结构都是异质性的，有许多不同性质的神经元参与作用，其内含有多种经典神经递质和神经肽，如阿片肽、5-HT、SP、 ?-GABA和神经降压素(NT)等。在这些递质和神经肽之间存在有广泛的共存现象。因此，很难确切地描述PAG的功能回路。PAG在发动下行抑制时其输出神经元必然是兴奋的，但阿片肽突触都是抑制性的，因此有理由设想，阿片肽的镇痛作用是通过抑制了一个抑制性中间神经元的作用，使PAG输出神经元兴奋的。这个抑制性的中间神经元很可能是GABA神经元、微量注射GABA受体激动剂可拮抗全身应用和PAG内微量注射吗啡所引起的镇痛作用而脑室或PAG内微量注射GABA受体阻断剂则可产生镇痛作用、至于PAG传出神经元的性质，许多资料表明PAG主要是通过神经降压素和5-HT纤维投射激活其下一级痛觉调制中枢的。
2)延髓头端腹内侧结构：起源于PAG的脑干下行冲动大多抑制经其他核团的中继到达脊髓，其中证据最为确凿的就是延髓头端腹内侧结构(RVM)。电刺激或微量注射兴奋性氨基酸(EEA)于PAG可使RVM神经元产生以兴奋为主的反应。损毁或局麻RVM可阻断电刺激或微量注射EAA于PAG所诱发的下行抑制作用表明RVM是PAG下行抑制作用的重要驿站。
RVM包括中缝大核(NRM)，网状巨细胞核(Rpg)，外侧网状巨细胞旁核(Rpg1)和网状巨细胞核?部(Rgc ?)四个核团。RVM神经元的自发放电频率高低不一，这种差异似乎与神经元的机能有一定的关系，被伤害性刺激兴奋的神经元一般自发放电频率较低，而被伤害性刺激抑制的神经元自发放电频率较高。自发放电的型式有单个的，簇状的和周期性的。RVM神经元的外周感受野较大，几乎遍及全身体表，通常以同侧后肢、尾部和躯干背部施加的刺激最为敏感。大鼠RVM神经元的类型以对伤害和非伤害性刺激都起反应的神经元为多见，对伤害性刺激的反应有兴奋和抑制两种类型，以前者为多。
根据对伤害性烫尾反应的特性将RVM神经元分为三类："停止"神经元(off-cell)，"启动"神经元(on-cell)和中性神经元(neutral-cell)。"停止"神经元一般在辐射热引起的甩尾反射发生前250-400ms左右自发放电骤然减少或完全停止；"启动"神经元在甩尾反射发生前骤然出现放电或放电骤然增加；中性神经元在甩尾反射发生前、后放电活动没有变化。"启动"神经元和"停止"神经元均可被电刺激PAG所激活。全身应用吗啡或PAG内微量注射吗啡可使"停止"神经元自发放电频率明显增加，放电型式由周期性转变为持续性，同时伴有甩尾反射的抑制。"启动"神经元则在全身应用吗啡或PAG内微量注射吗啡时出现抑制反应，自发放电频率降低甚至完全静止。"停止"神经元可阻抑伤害性信息的传递。当某种原因使其持续性兴奋时，脊髓背角伤害性信息的传递被抑制而出现镇痛效应。与"停止"神经元相反，"启动"神经元兴奋可增强伤害性信息传递而产生易化效应。PAG或RVM内微量注射吗啡均可激活"停止"神经元抑制"启动"神经元，但不影响中性神经元；而局部微电泳吗啡则对"启动"神经元产生抑制作用，"停止"神经元和中性神经元不受影响，提示吗啡对"停止"神经元的兴奋作用可能是通过抑制一个抑制性中间神经元间接实现的。已有研究表明，"停止"神经元直接接受GABA纤维的传入，而GABA神经元胞体又分布有阿片肽受体(如?受体)。?受体的激活导致GABA神经元超级化，使"停止"神经元去抑制表现为兴奋效应。鉴于RVM的"启动"神经元分布有大量的?受体，并直接接受内啡肽纤维的输入，且局部微电泳非选择性阿片受体阻断剂纳洛酮可翻转吗啡对"启动"神经元的抑制作用。有人设想GABA能的"启动"神经元很可能就是介导"停止"神经元去抑制的抑制性中间神经元。类似的局部回路在PAG和DLPT内可能也存在。
3)蓝斑、蓝斑底核和外侧网状核：源于PAG的下行抑制作用，除主要经由RVM的5-HT递质系统介导外，还可经脑桥背外侧被盖的蓝斑、蓝斑底核和延髓尾端外侧网状核的NE神经系统作用于脊髓。
伤害性刺激可明显提高蓝斑/蓝斑底核(LC/SC)神经元的放电频率。电刺激或微量注射EAA于LC/SC，可产生明显的镇痛作用。该作用可被双侧或同侧切断脊髓腹外侧束(VLF)明显减弱，但切断双侧DLF对LC/SC的镇痛作用影响不大，表明LC/SC对甩尾反射和脊髓背角神经元的抑制效应主要是经双侧(以同侧为主)VLF传导的。鞘内给予或脊髓微电泳NE和?2受体激动剂可明显延长正常大鼠的热板反应及炎症大鼠的缩爪反应潜伏期，而给予?2受体阻断剂可部分阻断LC/SC的镇痛作用，表明LC/SC的镇痛作用至少部分是经由脊髓?2受体介导实现的。尽管LC/SC内的神经元几乎都是NE神经元，但其中大多数同时也是GABA和5-HT免疫阳性反应神经元。因此，刺激LC/SC所产生的镇痛作用可能是NE和非NE神经系统共同作用的结果。
外侧网状核(LRN)是脑干对伤害性信息产生紧张性下行抑制的另一重要核团。电刺激猫的LRN可明显抑制脊髓背角伤害感受性神经元，LRN内微量注射EAA可明显抑制大鼠甩尾反射和家兔的张颌反射。电生理学研究表明，电刺激大鼠PAG可兴奋LRN中大多数网-脊神经元，这些可被电刺激PAG激活的神经元同时可被外周伤害性刺激所激活。损毁LRN可明显减弱电刺激PAG对脊髓背角伤害感受性神经元的抑制，提示LRN在PAG镇痛中起重要的接替作用。LRN内含有大量的NE神经元，自LRN向脊髓的纤维投射也主要是NE纤维。鞘内给予?2受体阻断剂可明显减弱LRN的镇痛作用，提示LRN的镇痛作用可能也主要是通过脊髓?2受体介导的。5-HT系统也参与LRN介导的镇痛作用。
(2)脑干痛觉下行易化系统：基于电刺激PAG、NRM及Rpg对脊髓背角神经元和甩尾反射产生易化作用的实验，提出了"下行易化系统是一个不同于下行抑制系统而独立存在的机能系统"。
1)下行易化系统的中枢起源：在PAG和RVM内均存在有 "停止"神经元和"启动"神经元。以短串脉冲刺激PAG可兴奋多数RVM "启动"神经元和少数"停止"神经元，提示脑干对脊髓伤害性输入具有双向调节作用。鉴于PAG和RVM内的"启动"神经元和"停止"神经元l在分布上具有明显的同源性。电刺激或微量注射EAA与PAG、NRM和Rpg对脊髓背角神经元的兴奋和抑制作用可发生于同一个刺激位点的不同刺激强度和同一注射点的不同EAA浓度，即在刺激或注射点不变的情况下，低强度的电刺激或微量注射低浓度的EAA可兴奋脊髓背角神经元，该兴奋作用不随刺激强度和EAA浓度的增大而增大，表现为"全"或"无"方式；而高强度电刺激或微量注射高浓度EAA则量-效依赖性地抑制脊髓背角神经元。提示下行易化系统与下行抑制系统可能源于相同的中枢核团。当刺激强度和EAA浓度较低时，可能仅激活下行易化系统，而刺激强度和EAA浓度较高时，则可能同时激活下行易化和抑制系统。由于抑制作用具有明显的量效关系，而易化作用则表现为"全"或"无"式，因此下行抑制作用可能掩盖了下行易化作用。
在炎症痛状态下，损毁NRM可明显增强痛敏反应和腰段脊髓背角Fos蛋白的表达，而损毁Rpg则与之相反。如果Rpg的损毁扩大到NRM，则对痛阈和Fos蛋白的表达无明显影响，提示Rpg和NRM在炎症痛状态下对痛觉的调制可能具有相反作用，前者可能与下行易化有关，后者可能主要参与下行抑制作用。
2)下行易化的机制及其特征：下行易化作用可能并非是下行抑制系统的去抑制，而是通过激活由脊髓5-HT受体介导的下行易化系统实现的。形态学研究也发现，来自RVM 的5-HT下行纤维分别经DLF和VLF投射到脊髓。下表总结了下行易化系统的主要特征及其与下行抑制系统的区别：
表107-1 下行易化系统与下行抑制系统的主要性质特征
特征下行易化系统下行抑制系统对背角神经元反应的影响降低伤害性反应阈值 减少伤害性反应，不影响阈值兴奋阈值低强度刺激高强度刺激强度/效应依赖关系"全"或"无"方式强度依赖潜伏期长(232 ms)短(80 ms)传导通路VLF和VFDLF切断DLF不受影响效应减弱或消失 有关下行易化系统的生理意义目前尚不十分清楚，脑干下行调制系统对脊髓伤害性输入的兴奋性影响可能在于通过激活负反馈环路以增强其下行抑制作用。另外，下行易化系统存在的意义在于该系统的激活能通过降低痛阈来提高机体对伤害性刺激的辨别、定位并作出恰当的反应，从而有助于生存和保护。
2.丘脑对痛觉信息的整合作用
众所周知，任何感觉传入信号都必须到达大脑皮质才能进入意识领域。在到达大脑皮质之前，除嗅觉冲动之外，都必须通过丘脑。疼痛是一种有意识的感觉，因此，传递痛觉的信号也要到达丘脑，经丘脑整合并上行到达大脑皮质的不同区域以产生痛的感觉。
(1) 丘脑在痛觉感受与传递中的作用
1)腹后核群(VB)：由腹后外侧核(VPL)和腹后内侧核(VPM)组成，是感觉整合的重要中枢，在痛觉信息加工中，主要司痛觉分辨功能。猴和大鼠的VB核内有许多被伤害性热或机械刺激所激活的'伤害反应神经元'，以及对非伤害性刺激反应的'非伤害反应神经元"。大鼠伤害感受神经元的感受野是双侧的，而猴感受野主要分布在躯体对侧局限的范围之内。尽管伤害性反应单位不像"丘系非伤害反应神经元"有严密的点对点的躯体投射区，但是也有相对的躯体投射区，如大鼠VB核嘴端和猴的VB核外侧区的神经元对身体后部的刺激反应，大鼠VB核尾端也有对面部机械伤害性刺激反应的神经元。VB神经元伤害性热反应阈值在44～45℃，其发放频率与刺激强度、刺激时程，呈现正相加速反应曲线的特征，有时也与刺激的部位相关。在重复热刺激和外周急性炎症之后，VB神经元的发放出现超敏现象。切断感受野对侧脊髓的腹外侧索，取消VB神经元对伤害性刺激的反应，红藻氨酸部分损毁VB核内来自腰段脊髓丘脑束传入的终止区，增加由压迫后肢引起的嘶叫阈，而不改变压迫前肢的嘶叫阈。腹后外侧核壳区神经元也对强的内脏刺激反应，这些神经元接受大量的躯体和内脏会聚输入。
2)后核群(PO)：是丘脑外侧部很难界定的一个区域，它可能包括上膝体、内膝体大细胞核，后腹核内侧部(POm)和外侧部(POI)，以及后腹核间核(Poi)。非伤害性感受细胞主要在VB核内少数在PO内，而伤害性感受细胞几乎全部在PO中。PO内的伤害感受性细胞可分类为伤害特异性和伤害非特异性两种。感受野大小不同，多数是对侧的。POm内既有对躯体刺激，也有对内脏刺激反应的伤害感受性神经元，有些神经元接受来自躯体、内脏的会聚输入。
3)髓板内核群：主要包括丘脑中央外侧核(CL)中央中核(CM)和束旁核(Pf)或称CM-Pf复合体以及其它一些结构。CL核接受STT传入，而CM-Pf主要接受脊网束的传入， 但两者神经元的反应特性类似，特别是有大而弥散的感受野。部分切断猴的脊髓，而保留腹外侧部完整的条件下，髓板内神经元对伤害性皮肤刺激或躯体神经电刺激所激活，感受野遍及全身，并伴有长时的后发放，这些特征与脊髓投射到内侧丘脑的STT细胞极为相似。大鼠神经元对分级热刺激的反应与VB神经元相反，缺乏明显的强度一效应关系，反应的阈值较高(48~50?C)，感受野大而弥散。这些特性提示，CM-Pf区可能不参与伤害性感受和痛觉的感觉分辨，主要整合痛觉的情绪成分。由于CM-Pf大量地投射到纹状体，因此它可能参与运动和厌恶反应，作用于伤害性攻击的防卫系统。我国著名神经生理学家张香桐根据束旁核和中央外侧核神经元的反应四个特点：潜伏期长、长持续的高频后放电、缺乏适应性和可被吗啡抑制等，认为"丘脑内接受痛觉信号的结构，不像一般人所认为的那样是在主要感觉核，而是在丘脑的内侧部分，特别是束旁核和中央外侧核"。 而CM不具备一个痛觉中枢的物质条件，CM核可能是一个调节控制痛觉的中枢结构。
近年来大量研究表明，除了髓板内核外，伤害感受神经元也存在于整个内侧丘脑，包括背内侧核(MD)、前内侧核(AM)、腹内侧核(VM)、腹外侧核(VL)、中央下核(Sm)、室旁核(PV)、旁中央核(PC)和连接核(Re)等，所有这些神经元的反应特性和感受野的分布已被鉴定，支持内侧丘脑介导痛觉的情绪成分。
4)丘脑中央下核(Sm)：位于腹内侧丘脑中线两旁。在猫，大部分三叉神经尾端亚核和部分脊髓背角STT细胞投射到双侧Sm核的背侧部，并且有点对点的躯体投射特征。这些投射神经元位于参与伤害性信息整合的延髓和脊髓背角的I层。因此Sm核被认为是一个重要的丘脑痛觉中枢。大鼠的大部分Sm神经元对伤害性机械刺激反应，有长持续的后发放，重复机械刺激可诱发长时的波动式发放。神经元的感受野很大，一般是双侧的，甚至遍及全身、这些神经元也对热刺激发生同样的反应，但对不同强度的刺激缺乏明显的分级特性。绝大多数对机械刺激皮肤反应的Sm神经元，也对皮下、肌肉和内脏的化学刺激发生强的反应。此外，Sm神经元对扩张直肠反应。Sm核可能在伤害性信息的传递或感受中起重要作用，它可能与痛觉的情绪成分有关，而与其感觉鉴别成分关系不大。这里需要指出，由于Sm核与其它中枢的广泛联系，尤其是它上行投射到 VLO， VLO又下行投射到痛觉调制的关键部位--PAG。因此，Sm核也可能参与痛觉调制过程，这将在下文中描述。
(2) 丘脑在痛觉调制中的作用
1)刺激外侧丘脑的镇痛作用：刺激病人VPL或VPM 丘脑可缓解面神经麻痹痛、带状疱疹痛和丘脑痛综合征，电刺激VPL核可抑制猴脊髓背角STT神经元的活动。这种抑制效应可能通过两个神经回路，一是由于刺激VPL核逆向地激活了STT神经元的轴突投射到脑干PAG或中缝大核(NRM)的侧支而引起。另一可能是通过VPL - 皮层体感区 - 脊髓背角环路而实现的，刺激猴SI区引起脊髓STT细胞的抑制，刺激大鼠皮层体感区明显抑制脊髓背角神经元的伤害性反应。
2)CM-尾核-Pf痛觉调制通路：内侧丘脑的CM核可能是一个调节Pf和CL核神经元的伤害性信息的中枢结构。刺激猫的CM核可以明显地抑制Pf神经元的伤害性反应。然而，由于这种抑制需要一定的潜伏期，它可能不是直接作用于Pf核，而是通过一个包括前脑结构在内的回路，最后到达Pf核而发挥作用的。在这个假定的回路中，尾核可能占有重要的地位。刺激尾核可抑制Pf神经元对伤害性刺激的反应，和缓解癌症病人的疼痛。CM和Pf核与尾核之间有密切的纤维联系，大脑皮层有大量下行纤维投射到尾核，因此大脑皮层的活动对于痛觉的抑制作用有可能是通过尾核下达到丘脑而实现的。
3) Sm-VLO-PAG痛觉调制通路
如以上所述，内侧丘脑的Sm核神经元介导痛觉的情绪成分，但是选择性损毁双侧Sm核，明显地降低大鼠嘶叫反应的阈值，因此提示Sm核可能也参与痛觉的调制。Sm核主要上行投射到腹外侧眶皮质(VLO)， VLO神经元双侧投射到下行抑制系统的关键部位PAG，从而可能构成Sm - VLO - PAG的痛觉调制的通路。伤害性刺激激活Sm核，经VLO转而激活PAG，通过脑干下行抑制系统，在脊髓水平调制伤害感受性输入，从而产生镇痛作用。以下实验事实为这一假设提供了有利的支持：① 电解损毁双侧Sm核易化由辐射热诱发的大鼠甩尾(TF)反射。电刺激单侧Sm核，强度依赖性地抑制大鼠TF反射，这种抑制效应可被电解损毁同侧VLO或双侧PAG的腹外侧部所取消。电刺激Sm核明显抑制脊髓背角神经元的伤害性反应。电刺激大鼠Sm核可明显抑制由扩张直肠诱发的内脏一-躯体反应。② 电刺激VLO也可明显抑制大鼠TF反射，并随刺激强度的增加而增强，这些效应可被损毁双侧PAG所完全取消。③ Sm核或VLO内微量注射谷氨酸，产生剂量依赖性地抑制 TF反射，而在VLO内微量注射GABA完全取消Sm核诱发的抑制。双侧PAG内供给GABA, Sm核和VLO诱发的抑制均被取消。综合上述，Sm核接受伤害感受性输入，经 VLO接替到达皮质体感区，以产生疼痛感觉。另一方面又经VLO下行到达PAG，通过脑干下行抑制系统，在脊髓和三叉水平抑制伤害感受性输入，从而限制了伤害性信息对机体的侵害，具有保护作用。
3.大脑皮层在痛觉过程中的作用
(1)大脑皮层在痛觉感受中的作用：痛觉是一种主观体验，因此，在理论上，伤害性冲动必然将上升到大脑皮层，并在那里进入意识领域。但是，由于对知觉研究技术上的限制，很难在人体上进行更深入的实验性研究，又没有理想的动物模型，因此，迄今支持这种推断的实验证据仍十分有限。
伤害性刺激可引起人和动物的唤醒反应，伴随脑电的去同步化，并且这种去同步化在巴比妥药物的作用下归于消失，这是众所周知的事实。然而，从神经电生理学的角度看，为了解大脑皮层在痛觉形成过程中的作用，首先必须确定，能否在大脑皮层引起与伤害性信息传递相关的诱发电位？皮层神经元能否特异性地被痛刺激激活？已有的实验结果，似乎给了肯定的结论，刺激猫牙髓A? 纤维可在双侧皮层冠状回诱发与A?传入相关的诱发电位。采用阳极阻滞单独兴奋C类外周传入纤维，可在对侧大脑皮层体感区记录到特异的C-C EP，但当伴有A类纤维传入时则不出现。阳极阻断粗纤维后短串刺激挠浅神经的A?和C类纤维可诱发猫的SI区单位短串放电。SII区的神经元亦对刺激牙髓、钳夹及针刺皮肤、辐射热等伤害性刺激发生的反应，它们感受野更为广泛，并能接受双侧躯体的传入信息，会聚多种感觉。SII区与痛觉的关系似乎比SI区更为密切，刺激患者SII区及邻近顶叶，有明确的痛感，摘除SI和SII区，特别是SII区，患者顽痛可缓解。从人头皮上记录到刺激牙髓引起诱发电位，具有早晚两种成份，而潜伏期较长的成份与痛觉主诉密切相关，而伤害性温度刺激的皮层诱发电位可能包含痛的情感成份。
近几年脑成像的大量研究，对实验性瞬时痛、持续性痛和临床病理性痛条件下脑高级中枢的活动变化，积累了不少有重要价值的资料，加深了对痛觉机制的认识。许多人体实验表明，实验性急性痛和神经病理痛激活脑区不同，实验性急性痛(瞬时灼热痛和化学致痛)激活对侧的脑区，包括大脑体感区(SI、SII)、前扣带回(ACC)、脑岛和前额皮层，提示这些脑区参与急性痛的中枢信息加工。而下肢神经损伤患者的持续性神经病理痛激活双侧的脑岛、后顶叶、前额叶外侧下部、后扣带皮层，以及右侧的ACC，表现为区域脑血流图(rCBF)增强。实验性持续痛和临床病理性痛均诱发ACC和前额皮层神经元的活动。病理性病还激活岛皮层，而瞬时伤害性刺激主要激活皮层体感I和II区。
(2)大脑皮层对痛觉的调制作用
大脑皮层对痛觉具有强大的调制作用，这种作用可以发生在皮层水平，更多的是发生在皮层下各级神经结构，称为下行性调制作用。
1)大脑皮层的痛觉调制：大脑两半球和皮层各个脑区间，存在大通量的复杂的纤维联系，这为皮层内痛觉调制提供了形态基础。采用微电流刺激猫SII区引起SI区的C-C EP时程明显延长，表现为易化，而用强电流刺激，明显延长C-C EP潜伏期，表现为抑制。电刺激猫外侧回联合区可显著抑制SI区的C-C EP的放电个数和放电峰的积分值，提示联合皮层可能对C-C EP有调制作用。
2)大脑皮层对间脑某些结构痛觉过程的下行性调制：大脑皮层感觉运动区、额叶等皮层的下行纤维，直接抵达与疼痛机制关系密切的一些间脑结构，如尾核、丘脑髓板内核群等，为皮层下行性调节痛觉过程提供了形态学基础。刺激兔SI区可抑制丘脑Pf的痛兴奋单位，易化Pf的痛抑制单位。损毁SI和SII区，追踪皮层纤维均表明Pf接受 SI和SII的下行纤维。刺激SI还可抑制丘脑CM核、腹后外侧核以及海马的伤害性感受反应。刺激SII区对丘脑pf、CM和中央外侧核神经元伤害性反应有影响，并以抑制为主。采用逆行动作电位方法证明，猫大脑皮层SII区存在向丘脑CM核直接投射的神经元。短串电刺激兔SII区还对杏仁核痛单位活动亦有影响。刺激兔额叶皮层可影响视前区神经元自发活动和伤害性感受反应。以减频为主，这可能是对伤害性反应的下行调制作用。其不仅可以识别痛刺激，而且可控制疼痛信息向意识领域传导而降低痛感受。刺激兔额叶和大鼠前额叶可抑制丘脑Pf核的痛兴奋单位，揭示这些皮层部位有镇痛作用。
3)大脑皮层对脑干某些结构痛觉过程的下行性调制
大脑皮层感觉运动区及额叶有下行纤维投射至PAG、中缝核群、中脑被盖和顶盖等。刺激SI区对中脑网状结构神经元伤害性反应有下行影响，亦可激活延髓中缝核多数神经元 以及中缝-脊髓神经元，还可抑制牙髓A? 传入纤维激活的三叉神经脊束核吻端的神经元活动，以及脊束核尾侧神经的伤害性反应。大鼠、猫、猴的PFC向中脑亦有大量纤维投射。以单个或短串电刺激兔额叶皮层，观察到可使中脑网状结构痛敏神经元产生增频，而痛抑制神经元减频，从而参与痛调制。将电极埋人大鼠PFC刺激，发现可抑制7l %的中脑网状结构神经元，其中78 %也对外周伤害性刺激(夹足)有反应。在这些种经元中，65 %以同样方式对PFC和外周伤害性刺激同时起反应，其余35 %以相反方式对两种刺激起反应，即同时给予两种刺激时，PFC刺激可抵消或减弱中脑神经元对伤害性刺激的反应。此外，刺激大鼠PFC亦可使多数NRM神经元放电增频，并影响这些单位的伤害性诱发反应。其意义可能在于通过调节NRM下行抑制神经元活动水平而对痛觉进行调制，也可能通过抑制与上传伤害性信息有关的NRM神经元，从而阻止伤害信息上传。
4)大脑皮层对脊髓水平痛觉过程的下行性调制
大脑皮层SI、SII区发出的纤维，经锥体系和锥体外系均可直接或间接抵达脊髓III～IV层背角，可能是影响痛觉信息在脊髓水平传递过程的形态基础。HRP和放射自显影技术追踪标记证明，猫和猴除皮层运动区外，感觉区3ab、1、2区的少数大锥体细胞和许多小锥体细胞的传出纤维直达脊髓背角。在猴感觉区被标记的这种细胞，3a区为25 %，3b区为17 %，1区为1.7 %，2区为2 %。3b、1、2、5区的下行纤雄分别终止于脊髓背角的III和IV层、IV层、V和VI层、IV和V层。并认为主要为慢传导下行纤维的作用，这可能与下行性感觉控制有关。
在机能方面的研究表明，大脑皮层的下行控制作用，对脊髓初级传入纤维、脊髓网状束、脊颈束、脊丘束、背柱核神经元活动等均有影响。例如微刺激猴感觉运动区和辅助感觉区可兴奋和/或抑制STT细胞伤害性反应，有13个WDR神经元被抑制、 6个被兴奋、14个为混合反应，还有4个高阈(HT)细胞被兴奋，l个被抑制。刺激SI区和5区主要产生抑制效应，而运动4区主要有兴奋效应或兴奋一抑制双向反应。皮质脊髓束可能中介皮层兴奋效应，而锥体和锥体外系可能中介皮层抑制效应。以背角神经元电活动为指标，连续电刺激大鼠皮层SI区和PFC，观察到大脑皮层下行性调制作用，对脊髓背角神经元伤害性反应有多样化影响.包括抑制、兴奋和双向反应型式.但前者以抑制作用为主，后者以易化反应常见，且可能都主要是时相性而不是紧张性的。
4. 脑内参与痛觉过程的神经递质
(1) 5-羟色胺(5-HT)
5-HT神经元在中枢神经系统内集中分布在脑干中缝核群，其传出纤维分上行和下行两部分，其下行部分是脑干痛觉下行调制系统的重要组成部分。
70年代，人们的研究焦点主要集中在脑干下行5-HT系统对脊髓伤害感受性信息的抑制性作用上，发现下行5-HT系统的激活可产生明显的镇痛作用；耗竭脊髓5-HT或采用非选择性5-HT受体阻断剂可明显减弱或取消这种镇痛效应。到了80年代，人们开始注意一种新的现象，即根据实验中所用的脑刺激强度、给药方式、用药剂量以及动物模型的不同，5-HT对脊髓伤害性信息的调制具有明显的双重性。脊髓5-HT受体的激活不仅可以产生痛觉抑制作用，还可以引起痛觉易化，提示5-HT对脊髓伤害性信息的调制是经由不同的5-HT受体亚型介导实现的。进入90年代以来，随着对5-HT受体亚型研究的深入，人们能够更清楚地了解5-HT在痛觉下行调制中的作用。
如前所述，5-HT下行纤维分别经DLF和VLF下行到达脊髓，提示它可能既是下行抑制也是下行易化系统的重要神经递质。在脊髓背角主要分布有三型5-HT受体亚型，即5-HT1、5-HT2和5-HT3受体。大多数行为和电生理学实验表明，5-HT3型受体的激活主要产生抗伤害作用，提示5-HT3型受体在痛觉下行抑制中具有重要意义。5-HT2型受体在脊髓的分布较少，研究显示其可能也主要涉及5-HT的抗伤害效应；关于5-HT1型受体，从目前的研究结果来看，矛盾较多。有些研究报道，5-HT1型受体的激活主要产生痛觉易化效应；另一些研究认为，激活5-HT1型受体可产生抗伤害效应；还有些研究发现，激活5-HT1A和5-HT1B型受体可产生截然相反的效应。这些矛盾的存在提示5-HT下行系统在脊髓水平对痛觉信息的调制可能还存在较为复杂的机制。
(2) 去甲肾上腺素(NE)
脊髓背角I、II和V层的NE纤维末梢主要来自脑桥背外侧被盖区的LC/SC和延髓尾端的LRN。用6-羟多巴(6-OHDA)损毁脊髓背角的NE神经末梢，可明显降低脊髓内NE的浓度，并产生痛觉过敏。鞘内注射NE能产生明显的镇痛作用，该作用可被酚妥拉明所阻断；鞘内注射酚妥拉明和育亨宾还可阻断脑刺激镇痛和侧脑室注射吗啡引起的镇痛作用，提示NE的镇痛作用主要由?2受体介导的。鉴于损毁蓝斑后，可乐宁(?2受体激动剂)的镇痛作用明显增强而不是减弱，提示?2受体在脊髓主要是通过突触后机制作用的。
此外，由于5-HT的镇痛作用也可以被鞘内注射酚妥拉明和育亨宾部分阻断；鞘内给予6-OHDA也可以部分取消5-HT的镇痛作用，提示5-HT介导的镇痛作用有赖于NE系统的完整。
(3) 多巴胺(DA)
侧脑室注射小剂量D1受体特异性的拮抗剂SCH23390或大剂量D2受体特异性拮抗剂多潘立酮(domperidone)或硫苯酰胺(sulpiride)，均可产生镇痛效应。电刺激黑质神经元可提高动物在热板实验或甩尾实验中的潜伏期，并可抑制脊髓背角神经元的伤害性反应；背外侧纹状体内微量注射D2受体激动剂可对抗福尔马林痛反应，而其拮抗剂却可增强福尔马林引起的痛反应；给予DA重提取的抑制剂增加伏隔核内DA的释放，也发现有镇痛效应，并可被D1和D2受体的拮抗剂所阻断；在头侧岛叶皮层增加 DA的含量发现可持续抑制脊髓伤害性神经元的反应以及C-fos的表达，且这种抑制作用主要通过D1受体介导。 中缝大核内注射D2受体激动剂PPHT Hcl也可产生镇痛作用；小剂量D1受体特异性的激动剂SKF3 8393对基础病阈无影响，而在大剂量(20-200 nmol)则先产生镇痛效应，然后出现持续性痛敏。鞘内微量注射去水吗啡或D2受体激动剂LYI71555均产生镇痛效应，此效应可被D2受体特异性拮抗剂硫苯酰胺所阻断，而D1受体特异性激动剂SKF38393基础痛阈无显著影响，提示在不同的中枢部位，不同DA受体亚型介导的痛觉调制作用是不同的。
(4) ?-氨基丁酸(GABA)
GABA在脑内的含量约比单胺类递质高出1000倍以上。脑内有20 % ~ 40 % 的突触以GABA为递质。在PAG内大约有40%左右的神经终末是GABA阳性终末。自NRM逆向追踪，发现PAG内的阳性胞体至少有50%是GABA免疫阳性神经元。自脊髓逆向追踪，NRM内的阳性胞体也有50%左右是GABA神经元。PAG或DR内微量注射GABAA受体激动剂蝇蕈醇可导致痛觉过敏和阻断局部应用吗啡产生的镇痛作用；NRM内微量注射GABAA受体阻断剂荷包牡丹碱则产生镇痛作用，而NRM内微量注射GABAB受体激动剂氯苯氨丁酸，依剂量的不同，可抑制或易化大鼠甩尾反射。提示GABA是痛觉下行调制系统的重要神经递质。
(5)乙酰胆碱(Ach)
与5-HT和NE相比，Ach在痛觉下行调制中的作用一直被人们所忽视。事实上，早在1958年，Chen等已报道拟胆碱药的镇痛作用，并证明这种镇痛作用的部位在中枢而不是外周。徐维等应用大鼠皮层 SI区埋藏电极方法，刺激可使其甩尾阈升高，同侧脑室注入阿托品可翻转此作用，认为Ach参与皮层下行调节疼痛的作用。NRM除接受来自PAG的NT和背缝核(DR)的5-HT纤维投射外，也接受来自脑桥被盖的Ach神经纤维。NRM内微量注射烟碱能明显抑制大鼠甩尾反射和热板反射，该作用可被美加明(N受体阻断剂)和哌吡卓酮(M受体阻断剂)所阻断，但不被纳洛酮阻断，提示其作用可能与内阿片肽无关。
(6)阿片肽：与痛觉调制关系最为密切的有内啡肽(END)、脑啡肽(ENK)、强啡肽(DYN)、内吗啡肽(EM)和孤啡肽(OFQ)(见表107-2)
表107-2 参与痛觉调制的几种内阿片肽
名称结构亮-脑啡肽(L-ENK)Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH甲硫-脑啡肽(Met-ENK)Tye-Gly-Gly-Phe-Met-OH?-内啡肽(?-END)Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Val-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Gly-Gln-OH强啡肽(DYN)Tye-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Tyr-Asp-Asn-Glu-OH内吗啡肽I(EM-I)Phe-Trp-Pro-Tyr-OH内吗啡肽 II(EM-II)Phe-Phe-Pro-Tyr-OH孤啡肽(OFQ)Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln-OH 脑啡肽和强啡肽神经元胞体和末梢分布在下丘脑、杏仁核、PAG、RVM 和脊髓背角；?-内啡肽神经元胞体主要存在于弓状核和孤束核，其纤维终止于PAG 、LC和脊髓；内吗啡肽神经元胞体也存在于PAG、NRM和脊髓；孤啡肽神经元在脑内的分布与脑啡肽和强啡肽神经元分布相平行，但极少共存，其纤维主要见于脊髓背角和侧角。
阿片受体主要有?、?、? 和ORL1四型受体。在脑干下行调制系统中，PAG、DR、NRM、LC和脊髓内都分布有上述四种类型的受体。阿片类药物微量注射到PAG、RVM和脊髓背角均可通过激活?、? 和 ? 受体产生极强的镇痛作用，其中内啡肽和内吗啡肽主要激活? 受体，而脑啡肽和强啡肽则主要激活? 和 ? 受体。
孤啡肽(OFQ)与?、? 和? 受体的亲和力极低，在生理浓度下很难与它们结合，它主要通过激活ORL1受体实现其对痛觉调制的作用。外源性给予OFQ对痛觉调制的作用依给药部位的不同表现为痛觉易化和镇痛双重作用。脑内给予OFQ使痛阈降低，而脊髓内给药则升高痛阈，提示其作用具有不同的机制。
(7)胆囊收缩素(CCK)：在PAG和RVM内分布有大量的CCK免疫阳性终末，并与脑啡肽免疫阳性终末有广泛的共存。在脊髓背角I、II层存在大量的CCK受体，多数分布在初级传入纤维的突触前，与?受体的分布非常相似。RVM内微量注射CCKB受体激动剂可阻断系统或PAG内给予吗啡所引起的镇痛作用，而CCKB拮抗剂则可增强其镇痛作用，提示内源性CCK可能是吗啡镇痛的生理性拮抗剂。
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