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09临床病理学讲义(研究生班)
临床病理学讲义纲要---------研究生课程浙江大学病理学与法医学研究所 2008 版1目录 1． 绪论 2． 免疫组织化学及其在病理学中的应用 3． 生物信息学在病理学中的应用 4． 呼吸系统临床病理学和分子生物学 5． 纵隔(胸腺上皮性肿瘤)临床病理学和分子生物学 6． 消化系统病理学和分子生物学（一） 7． 消化系统(肝脏)病理学和分子生物学（二） 8． 淋巴造血系统临床病理学和分子生物学 9． 生殖系统临床病理学和分子生物学 10． 泌尿系统临床病理学和分子生物学 11． 乳腺疾病临床病理学和分子生物学 3 8 17 18 30 36 51 67 79 79 802现代临床病理学第一章 绪 论浙江大学病理学与法医学研究所 周 韧 随着医学的不断发展和临床获取活体组织技术的改进， 临床病理学检查的范 围巳远远超过原来只限于经典病理学的范畴，还包括现代病理学。它与临床医学 的各个分科都有密切关系， 涉及整个临床医学； 诸如外科学、 内科学、 皮肤病学、 神经病学、肿瘤学、五官及口腔、放射医学等等。此外，病理科还承担了医院的 尸体解剖、科研及教学等任务。 经典病理学+现代病理学 临床病理学的主要分支有： 一、经典病理学 二、现代病理学 一、经典病理学 外科病理学(亦称诊断病理学)： 是应用形态学的观察方法，对活体组织进行检 查，作出病理诊断，提供临床治疗和评价预后的可靠依据。它是病理学的一个重 要分支，是一门解决临床诊断的应用病理学科。 诊断细胞学：通常也被列入外科病理学的范围。 1． 外科病理学是在获取活体组织基础上进行诊断的；是一种创伤性的诊断手段。 具有以下特征： 1．1. 临床医师提出病理检查的要求，本质上是病理科医师会诊。 常常是因临床医师,外科医师特别是内科医师， 往往是在作了大量的其他临床 检查，仍无法作出确切诊断时，才采用获取活体组织的方法。 1．2.病理诊断是判断患者预后的重要指标之一 任何疾病的预后，主要决定于病变的性质和范围，肿瘤尤其如此。 术后标本的病理检查，确定肿瘤的性质、分化程度、生长方式、扩散范围等， 不仅可以进一步提供有关术后治疗措施的参考依据，还可以评估患者的预后。 1．3.病理诊断对提高临床各科医师的水平具有重要意义 病理检查不仅能对具体的患者提供最后的确切诊断，而且相关临床医师还可 以通过病理诊断总结自己对疾病认识上的经验。从而不断提高诊断水平。 临床病理讨论（clinical pathological conference, CPC ）则是促进这一3过程的最好形式之一。 1． 临床各学科的研究、 4． 总结以及撰写论文等往往离不开病理学的资料。 因此， 病理学的资料是医院最宝贵的财富之一；病理学科的业务质量，直接关系到医院 的诊疗水平。2．外科病理学的主要任务是为临床提供明确而可靠的诊断。但外科病理学与上 述学科及其他的检验学科又有所不同：常作为最终的确切诊断。 “金标准” 影象学科及同位素检查等只能提供一个大致的诊断意见： x 摄片： 同位素检查： 一般的化验检查： 一般来说，病理学诊断有下述几种类型： 2．1．明确或基本明确的病理诊断 对送检标本符合诊断要求及病变典型的病例，通常可作出明确的病理诊断， 这类病例占绝大多数。例如：淋巴结何杰金氏病(淋巴细胞消成型)；甲状腺乳头 状癌；肺支气管扩张症伴脓肿形成等。 有时因送捡标本不甚理想、 取材不当或病变不甚典型， 或肿瘤分化程度较差， 则病理医师只能对病变的性质作出原则性的判断，但难以作出进一步确切的说 明。 例如 肉芽肿性炎时， 在往无法确定该肉芽肿性炎是结核性还是非结核性或其他原因所 致； 有时即使能确定为癌或肉瘤，但无法确定其组织学类型。 这类诊断对临床确定治疗方针同样具有指导意义，属基本明确的病理诊断。 2．2．有保留的及参考性的诊断 当送检标本诊断依据不完全时，因此难以确诊，这时在诊断前可冠以“考虑 为”。 例如：淋巴结反应性增生十分活跃，与恶性淋巴瘤甚难区别，但经综合分析 后，以前者可能性为大，此时可诊断为“淋巴结淋巴组织增生活跃(考虑为淋巴 结反应性增生)”。 有的疾病在形态上缺乏或较少特征性病变，必须结合临床表现及其他检查方 能确诊， 此时可诊断为“符合××病”。 这类情况最常用于皮肤的非肿瘤性疾病， 如“皮肤病变可符合红斑性狼疮”等。 上述诊断只能作为临床的重要参考，不能认为是最后的诊断，必要时应由病 理和临床医师共同研究后进一步确诊。4有时因取材部位不当(例如活检标本所取为坏死组织)或标本太小， 或病变不 典型但又无法排除时，可在诊断时冠以“疑为”、 “高度可疑”、 “提示× ×可能”等字样，以便于临床医师考虑进一步的诊治措施。 例如： 胃镜钳取的活检组织中发现少数以是而非的肿瘤细胞，虽经重切片或特殊 染色仍不能得出最后结论时， 可诊断为“胃粘膜内有可疑癌细胞浸润”，并建议 必要时再检。 又如病变中见到少量上皮样细胞，但未见典型的结核结节，可诊断为“疑为肉芽 肿性炎”或“病变不能排除结核”等，并建议临床进一步作其他有关检查。2．3．描述性诊断 如送检组织太小， 无法观察病变，或送检组织的变化不足以作出任何疾病的 诊断时，则只能作形态学的描述性诊断，如“小片浅表胃粘膜组织”、 “小片 纤维组织伴粘液变性”等， 2．4．病理诊断的局限性 迄今为止，病理诊断仍是对疾病进行最后确切诊断的最可靠手段。“金标 准” 临床各科医师对病理医师期望颇高，以为病理医师是“万能”的，只要有一 点组织，在显微镜下一看，就什么都能诊断了。 病理医师有时也过高地估计了形态学诊断的价值， 认为身为病理医师应该什 么问题都能解决，如果对某些病例不能作出诊断，似乎是水平不高的表现。 病理诊断（经典病理学）主要是根据送检标本的眼观特征和细胞、组织结构 的形态变化来进行诊断，因此，当送检标本材料不足、不当，或病变不典型、缺 乏特异性， 或处于临界性病变状态等情况时，病理学的手段也同样不能作出确切 的诊断，这就是病理诊断的局限性。 3．临床病理学的发展趋向：三段式诊断 形态学诊断+免疫学标记+分子诊断 4．外科病理学检查的一般程序 4．1．主要程序如下： 一、接收送检标本及病理检查申请单 二、将送检标本按序编号、登记 三、巨检 由病理医师检查、描述并切取所需观察的组织块(即取材) 四、技术室制作常规切片 五、病理医师阅片并作镜下描述及诊断 六、抄发诊断书并送有关科室 七、留存的送检单进行诊断登记后，归档，定期装订，长期保存。蜡块及切片办 按序及时归挡，长期保存。 4．2．病理报告的要求及标本、档案的保存 4．2．1．病理报告其内容包括如下： 1．患者一般情况及临床摘要 一般情况为患者姓名、性别、年龄、地址、病理 号码、病历号码等。 2．肉眼观察 包括肉眼检查所得全部结果在内。并说明每一包埋组织取材部位5的记录，如有照片或绘过的简图也应保存。 3．镜下描述 4．病理诊断 简短而明确。 送捡多少标本，都应有相对应的病理诊断。 5．评论 常附于病理诊断之后，是对一些较复杂、较少见，或特殊的病例，作为: （1.）病理诊断的补充 （2.）分析总结 （3.）对病理诊断的鉴别诊断意见 （4.）提出支持病理诊断的要点 （5.）预后有关形态学的说明 （6.）附上与诊断有关的参考文献 （7.）对临床进一步处理或治疗的建议 （8.） 若冰冻切片及穿刺活检与手术切除后石蜡切片诊断，或经免疫组化染色后 的诊断有所差异时，应论述及加以说明解释。 4．2．2．病理报告发出的时间 病理报告是直接发给负责送检的临床医师。 常规的石蜡切片报告应在收到标 本后第 3-5 天发出。 如要补切、 加染或做其他特殊检查需延时发出报告，应以书面或电话等形式 照会送检师。 冰冻活检报告应于收到标本后 20 分钟发出，可通过电话、电传或电脑网络 等以最快的式传输冰冻报告。 4．2．3．病理材料的保存 病理材料包括大体标本、玻片、石蜡组织块、病理送检单及报告记录、照片 等。 这些病理材料的保存期限， 在某些国家， 如澳大利亚规定所有外科病理报告、 组织切片、组织蜡块、有异常细胞的细胞涂片保存期最少为 14 年。没有异常细 胞的涂片保存期为 2 年。 发出报告后的大体标本，有科研或教学价值的应装瓶保存；其余标本保留 1 个月后清理，对诊断有争议的病例除外。 病理的文字资料：年代久远的病理单制作为微缩胶片． 玻片应长久保存。保存期至少在 25 年以上。 石蜡组织块应尽可能长久地保存。在有条件的单位，石蜡组织块应放置于 4C 恒温冷库内保存。 这些材料的保存一则是对病者及临床医师负责，便于重复检查。 同一病人再次活检时，可将旧有的病理材料作对照，以便正确诊断并对病变 的发展过程全面评价。 也是进行临床病理总结和科学研究的珍贵材料。 电子计算机的应用日渐普及，应建立病理数据管理系统，并使之成为医院管 理信息系统的组成部分。 二、现代病理学：6分子病理学： 免疫组织化学： 免疫病理学： 超微结构病理学： 现代病理学 在经典病理学的基础上，采用现代辅助手段，提高病理诊断率。 80-85% 90-95%三、现代临床病理学的一些常用方法 (一)特殊染色 1．嗜银纤维染色 2．黑色素染色 用以排除或确诊黑色素瘤 3．胶原纤维染色 4．粘液染色 5．脂肪染色 6．磷钨酸苏木素染色 7．过碘酸雪夫试验(PAS)染色 8．弹性纤维染色 9.细菌染色 (二)酶组织化学 (三)免疫组织化学技术 (四)应用电子显微镜辅助诊断 （五）分子生物学技术在外科病理学上的应用7第二章免疫组织化学及其应用浙江大学病理学与法医学研究所 周 韧 1．免疫组织化学的历史、现状和发展 1．1．历史 人类的历史有多长，医学的历史也就有多长.医学的任何一个进步都是建立在当 时科学与技术发展的相应水平上的. 医学的目的: 解除人体的病痛 核心: 诊断和治疗。 任何疾病的有效治疗均来源于正确的诊断。 疾病的诊断手段准确性，首推病理诊断准确性高，即病理组织学诊断。更准确、 更可信、更有权威性。 免疫组织化学（以下简称免疫组化）已成为病理诊断中的一种常用手段。 病理诊断发展过程的主要事件 年 代 作 者 事 件 1632 年 Severino 肿瘤切开后观察的书 1661 年 Malpighi 放大镜观察后的报告 1761 年 Morgagni 肿瘤与外科方面的书 1829 年 Horner 首篇病理论文 1832 年 Hodgkin 报告 7 例尸检结果的论文 1858 年 Virchow 发表《细胞病理学》 1863 年 Paget 发表《外科病理学》 1897 年 Mallory 和 Wright 发表组织学技术的书 1914 年 Mallory 发表《细胞组织学原则》 1919 年 Ewing 发表《肿瘤病》 1924 年 McFarland 发表《外科病理学》 1926 年 Karsner 发表《人体病理学》 1928 年 Papanicolaou 发表细胞学方面的书 1951 年 电镜应用于病理诊断 1974 年 免疫组化用于病理诊断诊断病理学开始于 19 世纪 20 世纪的第二个 25 年中达到光学显微镜诊断的辉煌。随之而起的电子显微镜 20 世纪第三个 25 年中成为诊断病理的发展高峰。 进入 20 世纪最后 25 年，取而代之的便是免疫组化了。81．2．免疫组织化学的发展 1．2．1．免疫学的发展 1．2．2．单克隆技术的出现 病理诊断的确立：是找到“特征性”形态表现。 常规苏木素伊红（HE）染色 几百种的“特殊染色” 免疫组织化学产生： 抗原抗体结合原理 从组织细胞水平进行抗原抗体反应，于是就了免疫组织化学技术。 主要的发展过程 年 代研究者事件1941 年 Coons 1948 年 Fagraeus 1970 年 Sternberger 1974 年 Taylor 1975 年 Kohler 和 Milstein 1981 年 Hsu 90 年代以来实用免疫荧光技术 进一步发展免疫荧光技术 抗体酶标记技术 证实组织中的浆细胞免疫 单克隆抗体技术 ABC 法 SP 法，原位杂交及原位 PCR 免 疫组化法诊断免疫组化 开始于 70 年代， 发展高峰是 80 年代， 90 年代已在国外病理科列入病理技术室的常规工作。 国内病理科约晚 10 年的进程，90 年代开始在诊断病理工作中普及。2．免疫组织化学的相关理论和技术 2．1．免疫组织化学的工作原理 已知的特异性抗体或抗原能特异性结合 通过化学反应使标记于结合后的特异性抗体上的显示剂，如酶，金 属离子、同位素等，显示一定的信号（如：颜色） 借助显微镜、 荧光显微镜或电子显微镜观察其颜色变化，从而在抗原抗体结合部 位确定组织、细胞结构抗原和抗体 抗原(antigen)91、全抗原(complete antigen) 2、半抗原(hapten) 抗体(antibody) 多克隆抗体(polyclonal antibody) 纯化的抗原直接免疫动物（大多数为兔） 多个 B 淋巴细胞克隆所产生的抗体混合物。 特异性不如单克隆抗体好，有时会造成抗体的交叉反应 但能广泛用于石蜡包埋组织切片。原因是 单克隆抗体(monoclonal antibody) 单克隆抗体是针对一种抗原决定簇的一个 B 淋巴细胞克隆分泌的抗体。 大多数为小鼠。其优点为特异性强、抗体产量高。 单克隆抗体只针对抗原分子的某一个抗原决定簇， 这一抗原决定簇可以是抗原分 子上的无关抗原决定簇， 在免疫组织化学中广泛用于冰冻切片和石蜡切片。 单克隆号的来源 总之，任何一种免疫组织化学方法，欲获得令人满意的染色结果，除该方法本身 所具有的特点（高度敏感）外，还必须选择具有高度特异和稳定的优质抗体。 （三）抗原与抗体的关系 抗原 引起机体产生免疫反应 决定免疫反应的特异性 产生的抗体、致敏淋巴细胞等物质 利用抗体可以检测抗原物质 （四）抗原与抗体的反应 免疫反应 血清学反应。 1、抗原与抗体的结合是高度特异性的结合 在一定的条件下可以解离。 2、一个抗体分子有两个抗原结合点（称两价） 一个抗原的分子上则可有许多个结合点（称为多价） 。 3、抗原的抗体分子的结合，不受两者数量比例的限制，但如需要出现肉眼可 见的反应，则抗原与抗体的量需保持一定比例。在抗原或抗体过量的条件下，不 能聚合成大颗粒，因此不能出现肉眼可见的反应。 （BIGBEE 现象）2．2．免疫组织化学的应用范围及优点： 2．2．1．应用范围： (1)提高病理诊断准确性 (2)对疾病的预后和治疗的意义 (3)癌基因蛋白的应用 (4)对肿瘤增生程度的评价10激素(5)微小病灶的发现 (6)在肿瘤分期上的意义 (7)指导肿瘤的治疗 (8)免疫性疾病的辅助诊断 (9)病原微生物的检测微小癌，微小病灶（如羊水栓塞）2．2．2．免疫组化优点： (1)特异性强 (2)敏感性高 (3)定位准确、形态与功能的结合 3．免疫组织化学的常用方法 3．1．标本的预处理 取材： （原则上）三对照，常用两对照（内对照） 保存：-40℃～-80℃ 固定 玻片处理： 3．2．抗原修复： 抗原破坏的原因 抗原修复方法 A、化学方法： 胰蛋白酶 proteinase B、物理方法 单纯加热法： 高压加热法： 微波方法： （幻灯） 柠檬酸盐缓冲液 C、修复方法的评价3．3．常用免疫组织化学方法： A、一步法 B、二步法 C、三步法 D、多步法 间接法 金银法 PAP 和 BigBee APAAP ABC 法11重要的染色步骤的要点： ABC 法（卵白素―生物素―过氧化物酶连结法） ABC 法是利用卵白素与生物素特有的高度亲和力这一生物学性质，先将生物 素与辣根过氧化物酶(HRP)结合，形成生物素化 HRP，然后与卵白素按一定比例 混合，形成 ABC 复合物。用生物素化二抗与第一抗体结合，再与 ABC 复合物联结 形成抗原―抗体―生物素化二抗―ABC。最后用底物显色剂显色。 步骤：(1)石蜡切片脱蜡至水后； (2)PBS 冲洗，5min×3 次； (3)3%过氧化氢甲醇溶液，20min； (4)PBS 冲洗，5min×3 次； (5)每张切片滴加非免疫动物血清 20min； (6)每张切片滴加第一抗体，60min； (7)PBS 冲洗，5min×3 次； (8)每张切片加滴加生物素化二抗，60min； (9)PBS 冲洗，5min×3 次； (10)每张切片滴加 ABC 复合物，60min； (11)PBS 冲洗，5min×3 次； (12)新鲜配制的 DAB 溶液，3～10min； (13)自来水冲洗，复染，中性树胶封固。PAP 法 用第二抗体作“桥梁”，既与第一抗体结合，再与 PAP 复合物联结，最后用 底物显色剂显色。 步骤：(1)石蜡切片脱蜡至水后； (2)PBS 冲洗，5min×3 次； (3)3%过氧化氢甲醇溶液，20min； (4)PBS 冲洗，5min×3 次； (5)每张切片滴加非免疫性动物血清，20min； (6)每张切片滴加第一抗体，60min； (7)PBS 冲洗，5min×3 次； (8)每张切片滴加第二抗体，60min； (9)PBS 冲洗，5min×3 次； (10)每张切片滴加 PAP 复合物，60min； (11)PBS 冲洗，5min×3 次； (12)新鲜配制的 DAB 溶液，3～10min； (13)自来水中洗，复染，中性树胶封固。SP 法（链霉菌抗生物素蛋白─过氧化物酶连结法） 用链霉菌抗生物素蛋白代替 ABC 复合物中的卵白素蛋白即形成 SP 法。染色 原理同 ABC 法。国外其他公司亦将此法注册为 LSAB 法，LAB-SA 法和 SABC 法等。 因 SP 最早建立和报道，其标记技术不断提高，以其稳定染色时间比同类方法短12和价格较低而在我国逐渐普及。 步骤：(1)石蜡切片脱蜡至水后； (2)PBS 冲洗，5min×3 次； (3)3%过氧化氢甲醇溶液，10min； (4)PBS 冲洗，5min×3 次； (5)每张切片加 1 滴或 50μ l 非免疫性动物血清，10min； (6)每张切片加 1 滴或 50μ l 的第一抗体，60min； (7)PBS 冲洗，5min×3 次； (8)每张切片加 1 滴或 50μ 生物素标记的第二抗体，10min； (9)PBS 冲洗 5min×3 次； (10)每张切片加 1 滴或 50μ l 链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶溶液， 10min； (11)PBS 冲洗 5min×3 次； (12)每张切片加 2 滴或 100μ l 新鲜配制的 DAB 溶液，显微镜下观察 3～10min； (13)自来水冲洗，苏木素复染，中性树胶封固。3．4．各种方法的评价 A、不同酶标记敏感性比较 B、常用免疫组织化学敏感性比较 单纯间接法： 优点： 1、简单、经济 2、无 BigBee 现象 缺点： 1、敏感性差 2、内源性 Ig 干扰：二抗是一抗的动物种和类特异的抗体，有可能由于内源 性 Ig 干扰产生背景。PAP 法 优点： 1、高敏感性 2、高特异性 缺点： 1、适应性差，针对不同的种属的一 ，必须有相应的桥 和复合物。 2、内源性 Ig 干扰：①2nd Ab 接在内源性 Ig 上，②PAP 接在内源性 Ig 上。 3、BigBee 效应：bell-shaped curveABC 法： 优点：131、高敏感性 2、适应性强：同样的 ABC 复合物可用于各种抗体的检测中 3、BigBee 效应相对弱些 缺点： 内源性 Ig 干扰4．免疫组织化学的质量控制及注意事项 4．1．Ab 的保存和配制 保存性分装 即用型 配制：选最佳点4．2．正确的设计和结果判断 4．2．1．阳性对照：已知的阳性对照 4．2．2．内对照： 4．2．3．阴性对照： 用一个阴性试剂替代一抗或控制步骤 目的： 用来评价非特异性染色，并较好解释抗原部位的特异性标记。正确设计对照方法 在病理科的日常诊断工作中，只要有阴性对照和阳性对照即可。出现假阳性的几种原因 1、抗体的稀释度不正确、浓度太高。 2、部分多克隆抗体由于特异性等问题将出现异常表达，如 S100、Lysozyme、 Myoglobin 等可在鳞状上皮细胞中表达。出现假阴性的几种原因 1、抗体和检则试剂盒配对是否合理。如单克隆抗体（多为鼠） ，其检测试剂 盒应该用鼠的试剂盒，多克隆抗体（多为兔）应该用兔的试剂盒。 2、抗体的浓度太低。 3、孵育的时间太短。 4、固定和温度。 5、染色步骤是否正确。 6、染色过程中切片过分干燥。14出现背景着色的几种原因 1、内源性过氧化酶没有完全阻断。 2、正常动物血清使用不合理，如第二抗体为羊抗鼠 IgG，应该用羊的正常血 清。 3、脱蜡不够彻底。 4、组织粘贴剂使用不当或太浓。 5、PBS 冲洗不够。 6、抗体稀释不合理，浓度太高。 7、底物显以时间太长。 显示剂的合理使用和增强方法 目前最常用的显示剂 DAB AEC AP-Red 和 Fast-Blue 前两种仅能用于辣根过氧化物酶（HRP）系统的如 PAP、ABC 和 SP 后两种仅能用于碱性磷酸酶（AP）系统的如 APAAP 和 SAP 由于 AEC 溶于酒精，所以封片时不能用中性树胶，以免退色，而只能用甘油明胶 或市售的 AEC 封片剂。 显示剂的增强方法主要在 DAB 显示时加上一些金属离子如镍、铜和钴等，现已 有市售的产品，不必自己配制。 4．4．底物的选择（幻灯） DAB: 3.3’-diaminobenizidine AP: Alkaline phosphatase AEC N-AS-Bi-P N-AS-OL-P N-AS-OL-P N-AS-OL-P N-AS-OL-P 结果判断标准 由于影响因素很多，如不同厂家生产的同一种抗体特异性和敏感性的差 异、所用的检测试剂盒特异性和敏感性的差异、技术熟练程序以及固定包埋等， 其结果判断的标准化问题尚难统一。 /NF /FB.BB /FB.BN /FB.RR /FR.Violet15有一些原则必须掌握： 阳性细胞定位是否明确，是胞膜、胞浆还是胞核阳性 间质清晰，无背景着色。 阳性细胞要在 5%以上，才能定为阳性。 参考评价： &5% - ， 5%-25% + ，25%-50%++，&50%+++4．3．内源性干扰： 4．3．1．内源性 Ig： 人组织中有各种水平的内源性 Ig 存在，可与二抗有交叉反应。 Dako 公司单用高纯化的 Biotin 标记的 F(ab’)2 片段，是 Ra a mo IgG（重 链、轻链的特异片段） ，这个 Ab 被广泛的用人正常血清吸附减法交叉反应。 由于 CAS 系统的高敏感性，与内源性 Ig 交叉反应仍可检测到，由于内源性 Ig 的背景染色，最好在血管、淋巴管周围、结缔组织、血管外空白阴性对照染 色体识别。某些类型的上皮，如消化道上皮也可有内源性 Ig（IgA） 。内源性 Ig 的染色增加也可以是抗癌修复造成。因此，恰当的阴性对照试剂和阴性对照切片 是必须的，室内源性 Ig 存在时，用来解释阳性结果。 4．3．2．内源性 Biotin： 内 源性结合活性 Biotin 可 在肝小叶和肾小管上皮中存在。推荐使用 Dako-Biotin-Blodcing 系统（code No X0590） 内源性 HRP：或假 HRP 活性： 在血红蛋白、肌球蛋白、细胞色素、触酶中存在。还有嗜酸的细胞中，可用 3% H2O2 来。 4．3．3．内源性 AP： Levamisole 可作为抑制剂 4．3．4．其他： HBV 感染的患者的组织，及 HBsAg+患者的组织，有地 HRP 非特异性阳性。 非免疫血清的应用： 来自与二抗同系中动物的正常的非免疫血清，用于阻断 步骤中，可能引起假阴性/假阳性，这是由于自身抗体。天然抗体。 5． 免疫组化的工作一般常规： 5．1．常用抗体的选用 Keratin Vimentin S-100 LCA 5．2．抗体克隆号的意义： 例：示 p53 的结构图16第三章生物信息学在病理学中的应用1．概述 随着人类基因组计划的实施，通过基因组测序、蛋白质序列和结构解析等 实验， 分子生物学家提供了大量的有关生物分子的原始数据，需要利用现代计算 技术对这些原始数据进行收集、整理、管理以便检索使用，因而出现了生物信息 学。 基因组测序、蛋白质序列和结构解析 解释和理解数据 收集、整理、管理以便检索使用 对比、分析 建立计算模型 仿真、预测、验证 生物信息学是分子生物学和信息科学与技术、物理、数学等学科交叉的产物。 2．生物信息学在病理学中的应用： 2．1．临床病理学: 图象分析 图象网络传输及诊断 2．2．临床病理学研究: pubmed 文献全文检索 2．3．基础病理学研究: 1. 大分子数据库：GenBank----NIH， EMBL------EURO DDBL-------JAPAN SWISS-PROT 2. BLAST (Basic Local Aligment Search Tool) 基本局部对比搜索工具 3. Entrez 集成信息检索系统 公共数据库的条目之间存在者逻辑联系: MEDLINE PAPER GENE(SEQUENCE) Sequence amino acid seq 3 D Location on Chrom GenBANK 蛋白质数据库 结构数据库 图谱数据库 Entrez 的 5 个搜索域 4. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man 5. GDB: genomedate bank 6. Genemap 7. 其他：酶切条件分析 表达产物分析 引物设计 primer olig 4.017第四章呼吸系统疾病病理学浙江大学病理学与法医学研究所 周 韧1．呼吸系统正常生理解剖 2．鼻腔、副鼻窦和鼻咽 3．喉和气管 4．肺和胸膜 5．肺 5．1.非肿瘤性病变 5．2.肺及胸膜肿瘤病理学类型 5．3．胸膜 肺及胸膜肿瘤病理学类型 1 2 3 4 5 6 上皮性肿瘤 间叶性肿瘤 淋巴增生性病变 其他肿瘤及瘤样病变 转移性肿瘤 胸膜肿瘤肺及胸膜肿瘤病理学类型 WHO 1999 1 上皮性肿瘤 1．1 良性 1．1．1 乳头状瘤 l，1．1．1 鳞状上皮乳头状瘤 1，1．1．2 柱状上皮乳头状瘤 1．1．1．3 混合性乳头状瘤 1，1．2 腺瘤 1．1．2．1 唾液腺型腺瘤 1．1．2．1．1 粘液腺腺瘤 1．1．2．1．2 浆液腺腺瘤 1．1．2．1．3 多形性腺瘤 1．1．2．1．4 嗜酸件细胞腺瘤 1．1．2．2 乳头状腺瘤 1．2 癌前病变 1．2．1 基底细胞不典型增生 1．2．2 鳞状上皮不典型增生 1，2，3 肺泡上皮不典型增生181，3 恶性 1．3．1 早期肺癌 1，3，1．1 中央型 1．3．1．1．1 原位癌 1，3．1．1．2 腔内乳头状型 1．3．1．1．3 管壁浸润型 1，3．1．2 外周型 1，3．2 中晚期肺癌 1．3，2．1 来自支气管表面上皮的癌――具有腺、鳞分化特征 1，3，2，1，1 鳞状细胞癌 变异型 (1)棱形细胞鳞癌 (2)透明细胞鳞癌 (3)基底细胞(基底样)癌 1，3，2，1．2 腺癌 (1)腺泡性腺癌 (2)乳头状腺癌 (3)粘液性腺癌 (4)分泌性腺癌 (5)实性粘液细胞癌 (6)混合性腺癌 1．3．2．1．3 腺鳞癌 1．3．2．1．4 大细胞癌 变异型 (1)透明细胞癌 (2)巨细胞痈 (3)淋巴上皮癌样癌 1．3．2．2 来自细支气管及肺泡上皮细胞的癌――细支气管肺泡癌，具有细支 气管、肺泡 上皮分化特征 1．3．2．2．1 Clara 细胞型 1．3．2．2．2 E 型肺泡细胞型 1．3．2．2．3 粘液细胞型 1．3．2．2．4 混合型 1．3．2．3 来自神经内分泌细胞的癌――神经内分泌瘤，具有神经内分泌分化 特征 1．3．2．3．1 类癌 1．3．2．3．2 不典型类癌 1．3．2．3．3 小细胞癌(小细胞神经内分泌癌) 1．3．2．3．4 大细胞神经内分泌癌 1．3．2．3．5 巨细胞神经内分泌癌 1．3．2．3．6 不能分类的神经内分泌瘤191．3．2．4来自支气管腺体的癌――唾液腺型癌，具有唾液腺型癌分化特征1．3．2．4．1 腺样索性癌 1．3．2．4．2 粘液表皮样癌 1．3．2．4．3 其他 1．3．2．5 其他――具有两种以上分化成分的癌瘤 1．3．2．5．1 癌肉瘤 1．3．2．5．2 肺母细胞瘤 1．3．2．5．3 复合性瘤 2 间叶性肿瘤 2．1 良性 2．1．1 粘液瘤 2．1．2 孤立件纤维性肿瘤 2．1．3 脂肪瘤 2．1．4 平滑肌瘤 2．1．5 软骨瘤 2．1．6 “错构瘤”(纤维软骨脂肪瘤) 2．1．7 上皮样血管内皮细胞瘤 2．1．8 淋巴管平滑肌瘤病 2．1．9 弥漫性肺淋巴管瘤病 2．2 恶性 2．2．1 平滑肌肉瘤 2．2．2 横纹肌肉瘤 2．2．3 纤维肉瘤 2．2．4 血管肉瘤 2．2．5 恶性血管外皮细胞痕 2．2．6 恶性纤维组织细胞瘤 2．2．7 其他 3 淋巴增生性病变 3．1 良性淋巴细胞血管炎及肉芽肿病 3．2 淋巴瘤样肉芽肿病 3．3 假性淋巴瘤 3．4 小淋巴细胞性淋巴瘤 3．5 血管中心性大细胞淋巴瘤 3．6 浆细胞瘤 3．7 霍奇金病 4 其他肿瘤及瘤样病变 4．1 其他良性肿瘤 4．1．1 所谓的硬化性血管瘤 4．1．2 透明细胞瘤 4．1．3 颗粒细胞瘤 4．1．4 副节瘤204．1．5 4．1．6 4．1．7脑膜瘤 畸胎瘤 胸腺瘤4．2 瘤样病变 4．2．1 支气管炎性息肉 4．2．2 炎性假瘤 4．2．3 机化性肺炎 4．2．4 嗜酸性肉芽肿 4．2．5 结节状淀粉样物质沉着 4．2．6 透明变性肉芽肿 4．2．7 子宫内膜异位症 5 转移性肿瘤 5．1 转移性癌 5．1．1 具有鳞癌组织结构者 5．1．2 具有腺癌组织结构者 5．1．3 具有透明细胞组织结构者 5．1．4 具有乳头状组织结构者 5．2 转移性肉瘤 5．3 转移性其他肿瘤 6 胸膜肿瘤 6．1 间皮瘤 6．1．1 良性间皮瘤 6．1．2 恶性间皮瘤 6．1．2．1 上皮性 6．1．2．2 肉瘤样 6．1．2．3 双相性 6．1．2．4 其他罕见型 6．2 其他肿瘤 1. 上皮性肿瘤1．1 良性 1．1．1 乳头状瘤 1，1, 1, l 鳞状上皮乳头状瘤(Squamous papilloma) 此瘤是由支气管粘膜表面的复层鳞状上皮增牛形成的乳头状良性肿瘤， 较罕 见。多发生在大支气管及段支气管，成人多见，亦 RJ 发生在年轻人。肿瘤在支 气管腔内呈乳头状生长，通常有广基的蒂与支气管壁相连。 此瘤可分两种：孤立性和多发性。后者称为乳头状瘤病，可沿支气管扩展至 肺实质，导致邻近的肺泡充满鳞状细胞。有证据表明，此瘤是由 HPV 所致。 镜下。瘤组织呈乳头状，表面被以分化奸的复层鳞状上皮，其轴心为富含血 管的少量间质。(图 1，图 2)211，1，1．2 柱状上皮乳头状瘤( Columnar cell papilloma ) 此瘤较鳞状上皮乳头状瘤少见， 是由大支气管粘膜表面的纤毛或无纤毛杆状 上皮增生形成，亦可混有不等量杯状细胞。一般为单发性，突入支气管腔内。 镜下， 瘤组织呈乳头状或绒毛状，其表面被以分化好的单层或假复层林状上 皮，其轴心为合有血管的少量纤维组织。(图 3) 1，1，1，3 混合性乳头状瘤(Mixed papilloma) 此瘤由鳞状上皮和柱状上皮两种成分构成，通常为单发，亦可多发。 1，1，2 腺瘤(Adenoma) 1，1．2．1 唾液腺型腺瘤(Adenoma of salivary gland type) 1．1．2．1．1 粘液腺腺瘤(Mucous gland adenoma) 此瘤是山粘液腺增生形成的腺瘤，多发生存大支气管，少见，通常呈息 肉状，突入支气管腔内。 镜下，瘤体表面通常被以支气管校状上皮，上皮下瘤组织由大小不等、形状 不一的粘液腺构成，腺上皮细胞呈柱状，胞浆透亮，核位于基底部，腺腔内充满 粘液，间质为少量纤维组织。如有的腺体明显扩张呈囊状。对称之为粘液性囊腺 瘤(Mucinous Cystadenoma)(图 4) 1．1．2．1．2 浆液腺腺瘤(Serous gland adenoma) 此瘤与粘液腺腺瘤相似，所不同者只是瘤组织由大小不等的浆液腺腺体构 成。腺体上皮细胞呈立方状或柱状，脑浆呈伊红色，核位于细胞中央，腺腔内可 充有蛋白性分泌物。 如由粘 液腺 和浆液 腺共 同构 成瘤 组织， 可称 为混 合性 腺瘤 (Mixed adenoma)。(图 5，图 6) (图 7) 1．1．2．1．3 多形性腺瘤(Pleomorphic adenoma) 此瘤一般发生在气管及大支气管，极少见。瘤组织与唾液腺发生的多形性腺 瘤相同， 镜下显示在粘液样及软骨样基质中，见有上皮细胞构成的腺体和混杂其 间的肌上皮细胞。 1．1．2．1．4 嗜酸性细胞腺瘤(Oncocytoma) 此瘤是由嗜酸性细胞组成的腺体构成的良性肿瘤，亦可叫嗜酸性细胞腺瘤 (Oncocytic adenoma)。肿瘤可堵塞大支气管腔，境界清楚。 镜下，见具有嗜酸性颗粒状胞浆特征的瘤细胞，多围绕血管聚集，呈片状、 带状或腺样结构。 此瘤应注意与嗜酸性细胞类癌相鉴别。免疫组化和屯镜观察有 助十二者的鉴别。前者电镜下见瘤细胞胞质内含有大量线粒体，为其特征；后者 NSE、CgA 等阶队电镜下除见瘤细胞胞质内有大量线粒体外，尚可见神经分泌颗 粒。 1．1．2．2 乳头状腺瘤(Papillary adenoma) 此瘤罕见， 位于肺外周部实质内， 为孤立结节， 境界清楚。 直径 1． 5―2． 5cm。 镜下。肿瘤由乳头状结构组成，其表面被以单层立方状至柱状上皮细胞，大 小一致，胞浆呈嗜酸性，乳头轴心为富含血管的纤维组织。 免疫组化及超微结构观察显示，瘤细胞主要为 II 型肺泡细胞，也可混有不 等量的 Clara 细胞。(图 8) 1．2 癌前病变 (Precancerous Lesions) 支气管粘膜上皮对在各种致癌因素的作用下，可能发生癌变。在对早期 肺鳞癌的观察中， 清楚地看到如下的发展过程。首先是支气管上皮的基底细胞增 生， 或上皮鳞状化生，在此基础上进一步发展为基底细胞或鳞状上皮的不典型增22生。按其细胞间变(Dysplasia)或不典型性(Atypia)的程度，可分为轻度、中度、 重度不典型增小。另外，肺泡上皮亦可有增生和不典型增生。这些病变如再进一 步发展，即可癌变，在支气管者即形成原位癌。故可把上述这几种不典型增生， 看作为癌前病变。 1．2．1 基底细胞不典型增生(Atypical basal cell hyperp1asia) 在正常情况下， 支气管上皮基底细胞位于上皮基底邦。仅呈单层零散分布于 基底膜上。不典型增生时，数量、层次增多，细胞增大，核深染，排列稍紊乱， 其表面尚可见纤毛柱状上皮被覆。在此基础上可癌变，发展为原为鳞癌。(图 9 一图 11) 1．2．2 鳞状上皮不典型增生 (Atypical squamous hyperplasia) 在支气管上皮鳞状化生的基础上。亦可进―一步不典型增生，故亦可称为不 典型鳞状化生(Atypical squamous metaplasia)。同样表现为细胞大小不等，核 增大、深染，层次增多，排列紊乱，极向消失，可见核分裂象。它是肺鳞癌最常 见的基础。(图 12，图 13) 1．2．5 肺泡上皮不典型增生(Atypical alveolar cell hyperplasia) 在某些炎性病理情况下， 肺泡上皮常见增生现象。 有时 H 型肺泡上皮或 Clara 细胞增生显著，表现为细胞增大，呈立方状或低柱状，核增大、深染，有不明显 的核仁。肺泡壁稍增厚，可有少量淋巴细胞浸润。此种不典型增生进一步发展可 形成细支气管肺泡癌。(图 14) 1．3 恶性 1．5．1 早期肺癌(Early lung carcinoma) 在临床上，诊断早期肺癌较困难。影像学上无肿块形成，一般不易发现， 大多是在查体进行痰细胞学检查时，或经纤维支气管镜活检发现，经手术切除后 全面病理检查确诊的。故早期肺癌较为少见。 根据癌发生的部位，早期肺癌分为中央型和外周型，均为鳞状细胞癌。 1．3．1．1 中央型 (Central type) 中央型早期肺癌是指发生在次段支气管以上大支气管的癌。 其诊断标准是， 一是无局部淋巴结转移， 二是癌组织局限在支气管壁内生长，甚至侵至交气管外 膜，但不侵及邻近的肺实质。根据癌组织的生长特点，又可分为三种类型。 1．3．1．1．1 原位癌(Carcinoma in situ) 癌组织局限在支气管粘膜上皮内，达粘膜上皮的全层，癌细胞大小不 等， 排列紊乱， 极向消失， 可见分裂象。 原位癌和其他部位如宫颈的原位癌一样， 也可累及腺体，或伴有早期浸润。(图 15―图 18) 1．3．1．1．2 腔内乳头状型(Intraluminal papillary type) 支气管粘膜上皮癌变后。 在原位癌的基础上进一步发展，鳞状细胞癌组织及 其间质成分，主要向支气管腔内生长。形成人小不等的乳头状结构，可将其管腔 部分或完全堵塞。(图 19，图 20) 1．3．1．1．3 管壁浸润型(Bronchial wall infiltrative type) 伴有累及腺体或早期浸润的原位癌， 可继续向支气管壁的深层并向长轴方向 浸润生长，亦可穿过支气管软骨环，直至外膜，但不侵至肺实质。受累支气管管 壁明显增厚，管腔变狭窄。(图 21，图 22) 1．3．1．2 外周型(Peripheral type)23大多由小支气管上皮癌发展而来，远较中央型少见。一般在肺实质内生长， 呈结节状。其诊断标难是：癌结节的直径不超过 2cm，局部淋巴结无转移。镜下， 见鳞癌组织呈实性巢或不规则片块， 在肺实质内浸润生长， 间质为少量纤维组织， 癌结节周围无包膜。但与肺组织分界清楚。(图 23) 1，3．2 中晚期肺癌 根据 TNM 分类，除原位癌及其他类型早期肺癌外，I 期和 II 期肺癌均可手 术治行，属中期肺癌；III 期肺癌因癌组织直接蔓延至邻近组织，或发生纵隔淋 巴结转移，或经血路有远距离转移不能手术治疗，则属晚期肺癌。中晚期肺癌不 论大体形态或组织学类观基本上是相同的。 中晚期肺癌的大体类型： 按肿瘤发生的部位，肺癌可分为中央型和外周型两类 ①中央型： 主要是鳞癌、 小细胞癌、 大细胞癌和类癌； 少部分腺癌也可是中央型。 ②外周型：主要是细支气管肺泡癌、腺癌，也有少部分鳞癌、小细胞癌、大细胞 癌和类癌。大多表现为孤立的瘤结节，大小不等。 按肿瘤的大体形态，可把肺癌分为 4 型： ①支气管内息肉样型：少见，主要是鳞癌，癌组织在支气管腔内呈息肉状生长， 向支气管外的扩散较轻微。中央型类癌也对向支气管腔内突出。 ②结节型：多为外周型肺癌，一般呈球形，直径小于 5cm，与周围肺组织分界清 楚。有时亦可为多结节型，可见于细支气管肺泡癌和周围型类癌。 ③巨块型：较多见，癌块较大，直径超过 5cm，以鳞癌为多，常伴有明显坏死， 有的可形成空洞；小细胞癌亦常围绕大支气管形成巨块。 ④弥漫型：癌组织在肺实质内弥漫性生长，可使肺组织发生实变。在影像学上， 犹如肺炎，与周围肺组织之间无明显分界。此型一般为细支气管肺泡癌。 中晚期肺癌的组织学类型： 1，3．2．1 来自支气管表面上皮的癌 1，3．2．1．1 鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma) 肺癌中最多见的一种癌，约占肺癌的 40％，80％发生在男性，与吸烟有密切 关系。 多发生在段支气管，多为中央型。在 X 线胸片或 CT 上，多为肺门或其周围的肿 块。 鳞癌也可发生自肺外周部的小支气管，甚至位于胸膜下，即外周型鳞癌。巨块 型鳞癌易发生坏死，可有空洞形成。 光镜下诊断鳞癌的依据：角化现象及细胞间桥存在。癌巢内形成角化珠，或为单 个细胞的角化。这两种表现是鳞癌的分化特征，也是判定鳞癌分化程度的依据。 分化好的(Well differentiated) 分化差的(Poorly differentiated ） ，居二者之间。 中分化鳞癌(Intermediated differentiated ） 癌细胞较大，可诊断为大细胞癌； 癌细胞较小，但可见鳞分化特征，可称之为小细胞性鳞癌(Small cell squamous carcinoma)，则需与小细胞癌鉴别。免疫组化及光镜观察，有助于二者的鉴别。 后者神经内分泌标记呈阳性， 超微结构上可见神经分泌颗粒， 前者则否。 (图 2424图 29) 外周型鳞癌(Peripheral squamous carcinoma) 外周型鳞癌的组织形态特征不同于中央型鳞癌： 癌组织在肺实质内浸润生长，在癌细胞巢中常见残存的肺泡，肺泡上 皮呈立方状， 呈腺样结构(注意不要把此种现象误认为腺鳞癌)，有时尚可见鳞癌 细胞巢被肺泡上皮包绕现象。 免疫组化：鳞癌细胞对高分子量角蛋白及包壳素呈阳性反应。 电镜： 癌细胞间有桥粒连接，并可见张力微丝附着；胞质内有张力微 丝存在。 鳞癌中有约 49％伴有神经内分泌分化，在鳞癌组织中见有少数含神经分 泌颗粒的瘤细胞， 与鳞癌细胞有桥粒相连接，或在同一个癌细胞内同时见有张力 微丝柬及神经分泌颗粒存在。这种鳞癌可称为鳞癌伴神经内分泌分化 。(图 30， 图 31， 图 32) 1．3．2．1．2 腺癌(Adenocarcinoma) 约占肺癌的 20％，50％的患者是女性。大多发生在肺外周部，它是外 周型癌中最多见的类型，约占外周型癌的 40％。腺癌伴疤痕形成者较多见，故 有人称之为“疤痕癌”。大多数腺癌在手术切除时已累及脏层胸膜。 光镜下，诊断腺癌的依据：癌组织有腺样分化的特征，表现为 癌细胞有形成粘液的能力 有分化成熟的腺体(腺泡)形成 有柱状细胞内衬的乳头状结构 腺癌分化好者，上述分化特征明显。分化差者，可出现实性区，上述分化 特征不明显。 腺癌的间质常有明显的促纤维形成反应， 纤维母细胞增生显著。 癌痕癌时， 间质纤维化更为明显，有大片疲痕形成。根据腺癌的细胞、组织结构特征，可分 为以下 6 种亚型： (1)腺泡性腺癌(Acinar adenocarcinoma) 癌组织由分化好的大小不等的腺泡状或腺管状结构构成， 其上皮细胞为立方 状或柱状，胞核圆形或卵圆形，有的可见小核仁。腺管腔内有的可见蛋白性分泌 物。腺管之间有多少不等的纤维件间质。其中有少量淋巴细胞浸润。(图 39―图 42) (2)乳头状腺癌(Papillary adenocarcinoma) 癌组织主要由柱状细胞形成的较大腺管构成，大小、形状不等，突出的组 织形态特征是腺管内有大小个一的乳头形成，有的乳头有含有血管的纤维性轴 心。此癌的纤维性间质较少，其间常有淋巴细胞浸润。(图 43，图 44) (3)粘液性腺癌(Musinous adenocarcinoma) 癌组织主要由粘液细胞形成的大小、形状不等的腺样结构构成，腺管 上皮细胞呈柠状，脑浆较透亮，核位于基底部，腺腔内充满粘液。(图 45) (4)分泌性腺癌(Secretory adenocarcinoma) 癌组织的主要成分与分泌性乳腺癌相似，即在呈腺样结构的癌组织中。 许多癌细胞的胞浆内有大小个等呈嗜酸性的分泌小球，呈圆形均质状。经 PAS25染色，分泌小球呈强阳性。 免疫组化染色：瘤细胞 CEA 呈阳性，而分泌小球呈阴性。 电镜下：癌细胞内的分泌小球位于细胞间或细胞内微腔内，呈均质状。微腔 表面见有微绒毛。(图 46―图 48) (5)实性粘液细胞癌(Solid mucinous cell adenocarcinoma) 癌组织由分化不等的粘液细胞构成，形成实性团块或癌巢，很少或几乎 不形成腺管，与肺组织分界清楚。癌细胞分化好者呈印成状，核偏位，胞浆内充 满粘液，PAS 染色呈阳性；分化较差者，细胞较小，核居中央，胞浆内含有粘掖， 但不明显。 电镜下，癌细胞内含有大量粘液颗粒。(图 49，图 50) (6)混合性腺癌 (Mixed adenocarcinoma) 癌组织由上述各型腺癌中的任何两种或两种以上的成分构成。 免疫组化染色， 腺癌对低分子量角蛋白、 EMA、 CEA 及分泌成分呈阳性反应； 有的可共同表达角蛋白及波形蛋白，还能表达 Lewis X 和 Y 血型抗原，对鉴别诊 断有一定价值。 电镜观察，腺癌的主要特征是，癌细胞间及细胞内有微腔形成，其表面有微 绒毛；癌细胞胞质内有分泌颗粒或粘液颗粒；细胞间见连接复合体，也可有桥粒 连接。少数腺癌可伴有神经内分泌分化，即在少数癌细胞胞质内，尚可见神经分 泌颗粒。(图 51，图 52)。 1．3．2．1．3 腺鳞癌(Adenosquamous carcinoma) 腺鳞癌是指在同一个肿瘤内有明确的腺癌和鳞癌两种成分并存， 而且在 数量上大致相等。 如果在鳞癌组织中偶见含有产生粘液的细胞巢，或在腺癌组织 中含有小的鳞状分化灶，均不能诊断为腺鳞癌，而应按其主要成分来命名。光镜 下诊断的腺鳞癌并不多见。在肺癌中少于 l O％，大多位于外周部，巳常伴有 癌痕形成。 电镜诊断的肺的腺鳞癌远比光镜诊断者为多，可达近 20％。电镜下，发现 癌细胞具有分别向腺癌或鳞癌分化的特征， 也可在同一个癌细胞内见有两种分化 特征。(图 53，图 54) 1，3．2．1．4 大细胞癌(Large cell carcinoma) 大细胞癌亦可称为大细胞未分化癌。 它是一种无任何形态学特征的癌。 光镜下，癌细胞大，未见有任何特异性分化特征时，始可诊断为大细胞 癌。它约占肺癌的 15％―20％，大约 50％发生在大支气管。肿瘤通常较大，直 径大于 3cm，坏死常见。癌组织常呈实性团块或片，或弥漫分布呈大片，无腺、 鳞分化特征。癌细胞较大，胞浆丰富、淡纸或呈颗粒状，有的胞浆透亮；核呈圆 形、卵圆形或不规则形，有的呈多形性，核分裂象易见。癌组织坏死常见，且较 广泛，而间质较少。 免疫组化及电镜观察， 大细胞癌的分化表型并无特征性，大多表现为腺 分化，也可为鳞分化。还有的表现为神经内分泌分化，可称为大细胞神经内分泌 癌，将其归入神经内分泌癌。故从分化表型上看，大细胞癌在一定意义上是一种 混杂类型；在另一种意义上，它是一种暂时的类型。(图 55，图 56)26大细胞癌变异型(Varants)： (1)透明细胞癌(Clear cell carcinoma) 肺原发性透明细胞癌极罕见。故在诊断此癌时，应先排除来自肾、甲状腺的 转移性透明细胞癌。 光镜下，由透明细胞构成的癌组织占优势成分，常呈实性片块，癌细胞较大 呈多角形，胞浆呈透明状，或呈泡沫状，核的异型性明显，形状不规则。可见分 裂象。组织化学染色证实，癌细胞内常含糖原，也可不合糖原。 电镜下，透明细胞癌具有鳞癌或腺癌的超微结构特征。(图 57，图 58) (2)巨细胞癌(Giant c 山 carcinoma) 巨细胞癌大多位于肺外周部，当确诊时，多形成巨块，大者可达 15cm，并 广泛侵袭。 镜下特征是，癌细胞巨大，多形性明显、除单核、双核及多核奇异形瘤巨细 胞外，大多犹如肉瘤，弥漫分布。癌细胞之间，常见有大量炎细胞浸润，除淋巴 细胞外，尤以中性粒细胞为著。有的癌细胞胞浆内充满中性白细胞，称之为中性 粒细胞侵入癌细胞(Emperipoiesis)。有些病例，可见有腺样分化灶。 免疫组化，癌细胞可显示角蛋白阳性，有的波形蛋白亦呈阳性。 电镜下，巨细胞癌与大细胞癌一样，亦可显示腺分化或鳞分化，以腺样分化 者为多。巨细胞癌不论免疫组化或超微结构，有的显示神经内分泌分化特征，可 称之为巨细胞神经内分泌癌，将其归为神经内分泌癌的第五型。(图 59，图 60) (3)淋巴上皮癌样癌(Lymphoepithelioma―like Carcinoma) 此癌在肺癌中较罕见，但有报道。有人在癌组织的石蜡切片上，用原位 杂交技术检测 EB 病毒， 癌细胞显示强的核信号，提示 EB 病毒在此型肺癌中可能 起病因作用。 光镜下， 癌的组织形态与鼻咽邦淋巴上皮癌完全相同。 癌细胞大， 核呈泡状， 核仁明显，形成大小不等的片块或呈巢，癌巢内及其间质中，均见有淋巴细胞浸 润。(图 61) 1．3．2．2 来自细支气管及肺泡上皮细胞的癌 细支气管肺泡癌(Bronchiolo-alveolar carcinoma，BAC) 在我国，BAC 占肺癌的比例较国外为高，约占 20 比男性为多，发病高峰年 龄在 40―60 岁之间。现已确定，BAC 是一种异源性肿瘤，它可发生自细支气管 的 Cl a r a 细胞、n 型肺泡 L―皮细胞及化生的粘液细胞。在 5 临床、病理表现 上，它具有与一般腺癌不同的特征，故把它从一般腺癌中分出来，成为肺癌中能 独立存在的一大类型。它是唯一可引起病人进行性呼吸困难的肺癌。(图 62―图 65) 大体形态上，BAC 可分为 3 型： (1)孤立结节型：均在肺的外周部。位于肺膜下，直径 0．7―4．5cm，圆形或略 呈分叶状， 一般无坏死； 有的肿瘤中央可发生纤维化， 致肺膜表面呈肚脐样凹陷。27(2)多发结节型：瘤组织形成多数大小不等的结节，散布于肺的一叶或多叶，甚 至双侧肺。 (3)弥补型：瘤组织常累及数叶或双肺，质地实，犹如大叶性肺炎。有的切面呈 胶样半透明状，有粘液样物质产生。 光镜下 BAC 常具有以下共同的组织形态特征： (1)瘤细胞在原有的肺泡壁上生长，故瘤组织基本保持肺泡结构，或呈乳头 状突入肺泡腔内；瘤组织易侵及胸膜。 (2)瘤细胞大多分化较好，呈立方状或柱状，大小、形状一致，如钉突状或 灯泡样挂在肺泡表面；分化差者少见，瘤细胞可具有多形性，大小、形状不等， 排列较零乱，有的可呈复层，核分裂象可见。 (3)肺泡间质通常无促纤维形成反应，故肺泡壁一般不增厚，或仅有轻微增 厚，这与腺癌完全不同。 (4)常见细支气管上皮部分正常、部分癌变或被癌细胞代替现象。 (5)有的癌细胞可见核内包涵体，为均质红染的圆形小体。PAS 染色包涵体 呈阳性，Machiavellos 染色呈鲜红色。 根据免疫组化及电镜观察，BAC 依细胞起源成分化特征，可分为 4 种类型。1．3．2．2．1 C1ara 细胞型(Clara cell type)(图 66―图 69) 瘤细胞呈柱状或钉突状，胞浆呈嗜酸性，核位于细胞基底部或顶端，呈圆形 或卵圆形，大小一致，排列较整齐。PAS 染色，胞浆内可见阳性颗粒。 免疫组化，á1―AT 及 CEA 癌细胞均呈附性反应。 电镜下，瘤细胞表面有少量微绒毛，胞浆顶端有单位膜包绕的致密颗粒，直 径 250―550nm，其中央为一均质的屯子致密核心。 1．3．2．2．2 II 型肺泡细胞型(Type II pneumocyte type) 瘤细胞旱立方状或圆顶形， 胞浆呈细泡状或明显的泡沫状，亦可有 PAS 阳性 颗粒，胞核多位于细胞顶端，核内包涵体较常见。 免疫组化，瘤细胞对表面活性物质阿浦蛋白(SSIgG)呈阳性反应反应。 电镜下， 瘤细胞表面有发达而整齐的微绒毛，胞浆内见有较多的不同发育阶 段的板层小体， 可见分泌颗粒、 多泡小体及发育成熟的嗜锇性呈分层状的板层小 体。(图 70―图 72) 1．3．2．2．3 粘液细胞型(Mucinous cell type) 瘤细胞为立方状或柱状粘液细胞。胞浆内充满粘液；胞核较小，深染， 位于基底部。有时在肺泡内仅见少数几个粘液细胞，如出芽状衬于肺泡表面。此 型在肺泡腔内常充满粘液。经 PAS 及 Alcian 蓝染色，瘤细胞均呈强阳性。 电镜下，瘤细胞胞浆顶端可见多量大小不一的圆形、卵圆形粘液颗粒，直 径 200―l 200nm，为低电子密度的凝絮状物质。(图 73―图 75) 1．3．2．2．4 混合型(Mixed type) 瘤细胞含有上述 3 型中的任何两种细胞成分，即为混合型。此型较少见。 (图 76) 1．3．2．3 来自神经内分泌细胞的癌28神经内分泌癌(Neuroendocrhe carcinoma，NEC)(图 77) 1．3．2．3．1 类癌(Carcinoid)(图 78―图 80) 1．3．2．3．2 不典型类癌(Atypical carcinoid)(图 84―图 86) 1．3．2．3．3 小细胞癌(SmaU cell carcinoma)(图 87―图 89) 1． 2． 4 大细胞神经内分泌癌(Large cell neuroendocrine carcinoma)(图 3． 3． 90―图 92) 1． 2． 5 巨细胞神经内分泌癌(Giant ceU neuro-endocrine carcinoma)(图 3． 3． 93―图 97) 神经内分泌癌(Neuroendocrhe carcinoma，NEC)(图 77) 1．3．2．3．1 类癌(Carcinoid)(图 78―图 80) 1．3．2．3．2 不典型类癌(Atypical carcinoid)(图 84―图 86) 1．3．2．3．3 小细胞癌(SmaU cell carcinoma)(图 87―图 89) 1． 2． 4 大细胞神经内分泌癌(Large cell neuro-endocrine carcinoma)(图 3． 3． 90―图 92) 1． 2． 5 巨细胞神经内分泌癌(Giant ceU neuro-endocrine carcinoma)(图 3． 3． 93―图 97) 1，3，2，4 来自支气管腺体的癌 唾液腺型癌(Carcinoma of salivary gland―type) 1．3．2．4．1 腺样囊性癌(Adenoid cystic carcinoma)(图 98、图 99) 1，3，2。4．2 粘液表皮样癌(Muco-epidermoid carcinoma)(图 100) 1．3．2．4．3 其他 其他罕见的恶性唾液腺型肿瘤， 如腺泡细胞癌、上皮肌上皮癌及恶性混合瘤等也 可发生自支气管腺体。 2 间叶性肿瘤 3 淋巴增生性病变 4 其他肿瘤及瘤样病变 5 转移性肿瘤 6 胸膜肿瘤29第五章纵隔(胸腺上皮性肿瘤)临床病理学和分子生物学第一节 概论 第二节 纵隔肿瘤 一、发育异常性肿瘤 二、淋巴网状组织肿瘤 胸内浆细胞瘤、 纵隔巨大淋巴结增殖症 胸腺瘤、 胸腺脂肪瘤 三、神经组织肿瘤 (一)神经鞘源性肿瘤 (二)交感神经源性肿瘤 (三)副神经节瘤 四、间叶组织肿瘤 (一)血管源性肿瘤 (二)淋巴管源性肿瘤 (三)结缔组织性肿瘤 (四)脂肪组织肿瘤 (五)软骨和骨肿瘤 (六)肌组织肿瘤 (七)间叶瘤 五、纵隔囊肿 胸腺上皮性肿瘤 （采用分子病理学方法研究实例） 一、问题的提出 WHO 分类中的问题 WHO-Thymoma99 分类中存在的争议 以往 WHO-胸腺肿瘤分类中存在的问题 胸腺上皮性肿瘤(thymic epithelial tumors ,TETs)分类一直是病理学分 类中最有争议的领域之一。 ? TETs 的形态学和组织学起源具有相当的复杂性 ? 少见，病例难以收集 ? 胸腺在淋巴系统/免疫系统发生中的地位(胸腺上皮 胸腺基质) ? TETs 与高发生率的肿瘤伴随自身免疫性疾病的关系 新的观点： Muller-Hermelink H.K.T 淋巴细胞发育(Institute of pathology, Wuerzburg University, Germany )长期研究了胸腺的组织发生学，提出 6 型上皮： 被膜下 1 型上皮（有神经内分泌特点） ； 皮质内 2、 4、 型上皮 3、 5 （受 MHC-I 和 MHC-II 限制） ；30髓质 6 型上皮（受 MHC-I 和 MHC-II 限制） 。 根据肿瘤组织成分与正常胸腺成分不同发生阶段的相似性， 提出了组织源性分类 （1985 年） 。这一分类最重要的特点是提供了组织学的独立预后指标（Nancy L. Harris， ） 。 ? 其他观点： Saul Suster & Cesar A. Moran(Department of Pathology, University of Alabama at Birmingham)胸腺瘤是个单一谱系的肿瘤。 所有胸腺瘤如果不治疗均会发展为恶性。 所以， 它的分类应该和其他癌症分类一样。 （1999 年） Michael J. Kornstein（ Department of Pathology, Medical College of Virginia, Virginia Commonwealth University）认为 Saul Suster & Cesar A. Moran 的观点不符和实际，是使问题复杂化； 也反对 Muller-Hermelink 的观点： ?. 胸腺组织发生学尚未完全搞清楚，肿瘤亚型与胸腺正常上皮之间 的关系不 能证明。 Muller-Hermelink 分类的基础值得置疑。 ?. 临床资料方面还没有充分证据。 ?. WDTC 名词上的混淆及实践中的困难。 （1999 年）WHO-Thymoma1999 分类中的争议 存在的争议焦点之一： 皮质和髓质肿瘤（WHO-A 型、WHO-B/B3 型）是连续的肿瘤谱？（对 WHO-C 型 的看法基本一致） 分成皮质和髓质肿瘤主要证据来自形态学和肿瘤的免疫表型。 。 尚缺少遗传学方面证据。 WHO 折中方案： 在已达成共识基础上，提供了一个分类总框架，有利于各研究者之间交流。 命名上不能统一，用字母替代，有意使各人灵活运用命名。 WHO 新方案不是最后的定论，有待于新的证据补充。 （Alexader Marx 1999） ? WHO 胸腺瘤分类的折中方案：1999 年 研究难点： TETs 病例少见；胸腺癌罕见，新鲜标本少，标本收集困难；石蜡标本； 胸腺解剖部位特殊;且涉及到淋巴/免疫系统及神经内分泌系统发生和发育;TETs 研究的复杂性。31TETs 在肿瘤研究中具有特殊意义。它是肿瘤中发生肿瘤伴随自身免疫疾病最高 的肿瘤（如，重症肌无力 myasthenia gravis, MG） TETs 研究的复杂性。 。 系统报道少；可参照性小。病例和形态学观察 病理诊断标准： 1999 年 WHO-TETs 分类 临床分期标准: Masaoka, A., Cancer, 48: 81. Mukai, K.; Tumors of the Mediastinum, 1997 edition. Washington, D.C.: AFIP A 型胸腺瘤（髓质、梭形细胞） 极大多数的这类肿瘤都由梭形或卵园形上皮构成。 菊形团(rosette-like)的形 成、 灶性 Storiform 生长方式和乳头状或腺样结构中也可存在。腺样结构常在肿 瘤包膜之下。 核染色质粗， 核仁不 明显， 典型的 WHO-A 型组织学特点如图 4a-c。 肿瘤（如果有的话）含有较少的 CD1a+或 CD99+的不成熟的 T 细胞，而肿瘤上皮 细 胞 可 以 表达 CD20， 此 外 ， 角蛋 白 也 阳性 。 围 绕 血管 间 隙 瘤细 胞 删 栏 状 （palisading） 排列不是 WHO-A 的特点。梭形细胞为主的肿瘤中很少见同时伴有 核深染， 多形性和活跃的核分裂。不清楚这类肿瘤是应当被考虑为 WHO-A 型的低 分化形式或 WHO-B3 型的梭形细胞变种，或者是 WHO-C 型的变种―肉瘤样癌。传 统上 WHO-A 型属梭形细胞肿瘤， 但不是所有的瘤细胞是梭形的， 某些是卵园形的， 如图 4d。由于它的细胞在超微结构上象梭形成卵园形胸腺髓质上皮，我们就称 之为“髓质胸腺瘤”。 WHO 没有承认这个名称，因为组织源性的关系的证据尚 但 不足。 AB 型胸腺瘤（混合型） A 型区和 B 型区的分隔分明，也可以不分明，如图 5a，b。二种成分相对的 量的范围分布很广。A 型区可以极少。富有淋巴细胞区的肿瘤上皮细胞可是成巢 状，与淋巴细胞缺乏区的肿瘤上皮细胞不同。在 A 型中看到的所有特点，在 AB 型的同源区也有，包括 CD20 的表达如图 5c。在 A 型中没有胸腺小体，在 AB 中 也缺乏。 对这型肿瘤， 我们选中“混合性胸腺瘤”这个名称， 是因为要强调局部的混合性， 它与胸腺髓质（A 型区）和皮质（B 型区）相象。与在 A 型肿瘤中应用的组织源 性的概念时一样，在这里也遇到相同的反对意见。B1 型胸腺瘤（皮质为主型；器官样；淋巴细胞富有型） 这一型 TET 的诊断与标准是它在组织学上与正常胸腺惊人的类似性，如图 6a。 在高倍镜下， 区别这二者几乎是不可能的。 这些特点也应用到肿瘤上皮细胞， 它们的核是小的，呈空泡状，带有明确的小核仁；也表明这类肿瘤本质上缺乏异32型性，如图 6b。髓质区浅染，呈灶性，胸腺小体明显，如图 6a。 B1 型主要是 靠结构的异常与正常胸腺的区别：皮质区明显过多，分叶不明显，髓质区直接靠 到小叶间隔边上，甚至靠到纤维性包膜上，如图 6a。 我们建议了“皮质为主胸腺瘤”这个名称，而不是“器官样胸腺瘤”（46） 。在 胸腺功能和形态学上可能具更充分的理由。相比之下，“淋巴细胞性”或“富有 淋巴细胞性”的名称均未概括出该型的本质特点，因为 AB 型和 B2 型也可以是 “富有淋巴细胞型”的。 B2 型胸腺瘤（皮质型） 在淋巴细胞丰富程度上，B2 类似于 B1，如图 6c。但髓质部分较不突出或缺 如，胸腺小体在髓质中可见，不过它的存在不是诊断 B1(原文错？)所必须的。 相对于淋巴细胞成分，B2 型的上皮成分比 B1 型更多。 型的空泡状核表现为透 B2 亮、异型：核比 B1 的大，且有明显的核仁，如图 6b 对 6d。有时，可见多边形 肿瘤细胞成簇存在。 常见明显的血管外间隙。 大多数淋巴细胞可呈不成熟的外观； 表现为核大，染色质稀疏（open chromatin pattern） ，核分裂多， （Ki67 指 数&80%） ，且不成熟的免疫表型（CD1a+，CD99+） 。 我们建议“皮质胸腺瘤”这个名称是强调，与 B1 相比，它具有更广泛的皮质样 成分。 B3 型胸腺瘤（WDTC，上皮性，非典型性，鳞状上皮样） B3 型与 A 型的一个共同特点是都有上皮为主的成分，但区别是细胞的形状 是圆的，多边形的，而不是梭形和卵园型的。此外，B3 型常含有不成熟的淋巴 细胞。 瘤细胞要么是小的， 多边形的， 伴有小园核和不明显的核仁； 要么是大的， 伴有类似于 B2 型的核和核仁。在 B2 中看到的任何结构特点（血管外间隙、及其 外围瘤细胞的栅栏状；鳞样或鳞细胞灶） ，在 B3 中也能见到，但 A 型中见不到。 传统上，称之为“上皮性肿瘤”，这是一个误导的名称，因为所有胸腺肿瘤都是 上皮性的。而“非典型胸腺瘤”多少有点不精确，因为它的异型性并不大于 B2。 我们提出高分化的胸腺癌（well-differenciated thymic carcinoma，WDTC） ， 是因为它看上去象癌， 且在器官型 TET 中预后最差的一个(67)。虽然有形态和临 床方面的特点。WDTC 名称一直是有争议的，由于它也许易误导为一个Ⅱ类恶性 TET。C 型胸腺瘤（非器官型 TET；胸腺癌） C 型胸腺瘤表现出明显的细胞异型和不再具有胸腺的特征，而与其他器官的 癌相似。这类胸腺瘤称为 C 型胸腺瘤（胸腺癌） 。与器官型 TET 相比，C 型胸腺 瘤缺乏不成熟的淋巴细胞。然而，成熟的淋巴细胞可以存在，包括 TC，可形成 淋巴滤泡的 BC 和浆细胞。令人感兴趣的是，CD5 的表达是约 50%C 型胸腺瘤的免 疫表型特点。C 型胸腺瘤实际上象胸腺外的癌。因此，它不用在这里详细描述。 在表 1 中可见其位置。33胸腺瘤分子病理学研究 第一部分 WHO-A 型、B3 型及 C 型胸腺上皮性肿瘤染色体不平衡分析 1.胸腺上皮性肿瘤的临床病理特点： 2.胸腺上皮性肿瘤(Thymic Epithelial Tumors,TETs)的形态学和组织学起源具 有相当的复杂性 3． 比较基因组杂交（CGH）技术的应用比较基因组杂交（CGH）技术流程如下：生物素-11-dUTP 标记肿瘤 DNA COT-1-DNA地高辛-11-dUTP 标记的正常 DNAFITC 标记卵清蛋白商品化的间期细胞切片Cy3 标记抗地高辛 抗体检测染色体上存在的扩增和缺失DAPI 复染染色体荧光显微镜下观察标记信号采用 ISIS 数字图象分析系统进行分析34结果 （1） ．WHO-A 型胸腺瘤少见染色体异常 （2） ．WHO-B3 型胸腺瘤中存在多区域染色体不平衡 （3） ．WHO-C 型胸腺瘤中也存在多区域的染色体不平衡 （4） ．胸腺瘤中存在着染色体不平衡热点 染色体不平衡检测显示，胸腺瘤中存在着染色体不平衡热点。 第二部分 1． 2． WHO-A 型、B3 型及 C 型胸腺上皮性肿瘤等位基因不平衡分析卫星标记的筛选 多重 PCR 及等位基因不平衡分析 采用多重 PCR 对每一病例的正常和肿瘤DNA 进行扩增分析。扩增产物在 377 型 DNA 分析仪上电泳，自动收集样品数据。 在进行等位基因分析时， 只有显示有杂合性的病例被认为具有信息性质。采 用按等位基因分析原理对杂合性进行定量分析。 计算正常和肿瘤样本中二个等位基因的比值，确定为扩增或 LOH。第三部分WHO-A 型、B3 型及 C 型胸腺上皮性肿瘤微卫星不稳定性分析1．微卫星标记的筛选 2．多重 PCR 及微卫星不稳定性分析35第六章消化系统病理学和分子生物学（一）浙江大学医学院病理教研室 周 韧 胃肠疾病主要内容 胃肠炎症性疾病 慢性胃炎、Crohn 病、溃疡性结肠炎 胃肠瘤样病变和良、恶性肿瘤 胃肠腺瘤和息肉、胃肠道类癌、胃肠间质肿瘤、胃癌、大肠癌 第一节 胃肠炎症病变 (一)慢性浅表性胃炎 粘膜浅层(上 1/3)炎症，固有腺体保持完整 眼观：粘膜充血、水肿，可伴糜烂或出血点 镜检： 固有膜浅层淋巴、浆细胞浸润，有时见中性粒细胞 表面上皮及胃小凹上皮可变性、坏死及脱落， 偶伴有肠上皮化生 活动性: 中性粒细胞浸润至上皮细胞内 按炎细胞浸润深度: 轻 &1/3 中 1/3～2/3 重 &2/3 （二）慢性萎缩性胃炎 1.病理变化: ①胃粘膜固有腺体萎缩 ②腺体化生 a.假幽门腺化生： 由胃底腺和胃体腺中的壁细胞及主细胞消失并被粘液分泌细胞 所取代 b.肠上皮化生： ③炎细胞浸润： 按固有腺体丧失程度分：轻&1/3、中 1/3～2/3、重&2/3 慢性浅表性胃炎 幽门螺杆菌 慢性萎缩性胃炎 肠化分型 （1）完全型肠化（I 型化生、小肠型化生） ： 与小肠相似，含吸收细胞；杯状细胞胞浆含唾液酸黏液（AB 阳性物） （2）不完全型肠化（ II 型化生） 不完全胃型化生（IIa 型） ：柱状细胞分泌中性黏液；杯状细胞胞浆分泌唾液酸 黏液 不完全结肠型（IIb 型） ：柱状细胞分泌硫酸黏液（HID 阳性物） ；杯状细胞胞浆36分泌唾液酸黏液；HE：腺管迂曲分支，黏液细胞拥挤，核拉长，核仁明显，核周 空泡。 一般认为不完全结肠型肠化与胃癌关系密切 (三) 肥厚性胃炎(Menetrier 病) 较少见，多为中年男性 部位：胃体、胃底 病理变化： 大体：粘膜层增厚、皱襞肥大加深变宽似脑回（可达 1?3cm） ，可局限于胃体和 胃底 镜下：小凹增生、伸长，固有层可有炎细胞浸润和水肿 临床： 可伴低蛋白血症：胃液丢失、胃酸低下 胃黏膜增厚如脑回 胃黏膜增厚如脑回，合并胃癌 小凹上皮增生 (四)炎症性肠病 Crohn 病和溃疡性结肠炎 两者原因不明，反复发作，有许多共同特征。 Crohn 病：肉芽肿性疾病，累及胃肠的任何部位，主要小肠和结肠 溃疡性结肠炎：非肉芽肿性疾病，局限于结肠 溃疡性结肠炎 流行病学：北美和欧洲多，其他地区散发 20-40 多发 病变特点：黏膜和黏膜下弥漫炎症，由直肠起始 很少形成肉芽和瘢痕组织，一般不发生肠狭窄 病因：自身免疫性疾病 溃疡性结肠炎病变 大体： 主要累及结肠，偶可累及小肠 病变一般远断重，近段轻 黏膜充血、出血、溃疡（一般较浅） 假息肉：残存黏膜水肿、增生呈息肉状 溃疡和假息肉 溃疡性结肠炎病变 镜下： 黏膜和黏膜下充血水肿，炎细胞（中性粒细胞、淋巴、浆细胞、嗜酸性粒细胞） 浸润 溃疡（多浅表） 隐窝脓肿：黏膜隐窝因肠腺开口堵塞而积脓 晚期纤维组织增生 黏膜炎 肠腺萎缩 黏膜下纤维增生 溃疡性结肠炎 隐窝脓肿 并发症37中毒性巨结肠：暴发型病例，一段肠管极度扩张。 癌变：病变广泛，病程长者癌变率高 Crohn 病 又“局限性肠炎” 部位：主要回肠末端，阶段分布 临床：腹痛、腹泻、腹部肿块、肠瘘、梗阻 应与肠结核、慢性溃疡性结肠炎区别 40?60%病例找到非干酪样坏死性肉芽肿 常伴肠外免疫起源病变：虹膜炎、葡萄膜炎、骶髂关节炎 流行病学：美、英等国多，亚洲、非洲少。 Crohn 病病变 大体： 部位： 小肠单独：40%；大肠单独：30%；大小肠同时：30% 病变粘膜高度水肿呈鹅卵石或息肉状 黏膜溃疡：裂隙状溃疡，匐行溃疡 肠狭窄 肠腔狭窄 线形 溃疡 匐行溃疡 阶段狭窄 鹅卵石样改变 Crohn 病病变 镜下： 水肿粘膜下淋巴、单核及中性粒细胞浸润； 40?60%病例：非干酪样坏死性肉芽肿 穿壁性炎症（各层淋巴、单核、浆细胞浸润） 裂隙状溃疡 裂隙状溃疡 黏膜下炎症 Crohn 病 非干酪样坏死性肉芽肿Crohn 病 人群 20?30 岁溃疡性结肠炎 30 岁以上 结肠各段、偶见回肠和空肠部位 主要回肠末端、其次结肠、 近端回肠 大体 节段分布，粘膜水肿增厚 如铺路石状38病变连续分布 粘膜水肿呈息肉状（假息肉）镜下 裂隙状溃疡，溃疡深，非干酪样 坏死性肉芽肿病变 临床 包块、肠瘘、肠梗阻 胃肠道常见溃疡的鉴别诊断：Crohn 病 人群 部位 大体 溃疡形态 镜下 临床特点 溃疡性结 肠伤寒 肠炎 肠结核肠血吸虫病 细菌性痢疾 肠阿米巴病隐窝脓肿，慢性溃疡性炎性 溃疡浅表 经过缓慢、可合并肠癌第二节 消化系统常见肿瘤 （一）胃癌 1. 早期胃癌： 癌组织浸润深度局限于粘膜内或粘膜下层者，不论是否有淋巴结转移，称为早期 胃癌 ①隆起型(Ⅰ型)：隆起部分高度为胃粘膜厚度的二倍以上。 ②浅表型(Ⅱ型)：没有明显的隆起或溃疡形成。 浅表隆起型 Ⅱa ：胃粘膜厚度的二倍以内 浅表平坦型 Ⅱb 浅表凹陷型 Ⅱc：不超过粘膜下层 ③凹陷型(Ⅲ型） ：较周围粘膜有明显凹陷，其深度不超过粘膜下层。 隆起型早癌 凹陷型早癌 早期胃癌 组织学类型： 以管状腺癌为主 其次为乳头状腺癌 未分化癌较少。 扩展方式与预后： 黏膜内癌:5 年生存率&90% 黏膜下癌:5 年生存率&80% 胃早癌39印介细胞型 胃早癌 印介细胞型 下图 PAS 染色胃早癌 黏液腺癌 2、进展期胃癌 眼观分型 ①蕈伞型(fungating type) ②溃疡型(ulcerative type) ③浸润型(infiltration type) 革囊胃(linitis plastica) 革囊胃 进展期胃癌 组织学分型 ①乳头状腺癌 ②管状腺癌 ③低分化腺癌 ④粘液腺癌 ⑤粘液细胞癌 ⑥未分化癌 ⑦特殊型癌(鳞癌、腺鳞癌) 胃癌组织学分型 ①乳头状腺癌 ②管状腺癌 ③低分化腺癌 ④粘液腺癌 ⑤粘液细胞癌 ⑥未分化癌 ⑦特殊型癌(鳞癌、腺鳞癌) 胃癌组织学分型 ①乳头状腺癌 ②管状腺癌 ③低分化腺癌 ④粘液腺癌 ⑤粘液细胞癌 ⑥未分化癌 ⑦特殊型癌(鳞癌、腺鳞癌) 胃癌预后影响因素 浸润深度 淋巴转移 间质反应（淋巴细胞浸润、浆细胞、NK 细胞、树突状细胞浸润） 组织学类型（肠型胃癌预后较好）40大体类型（膨胀性生长的预后好） 肿瘤的大小 NK 细胞，可见胞膜呈棕黄色 树突状细胞，可见胞核及胞浆呈棕黄色 （二）胃肠道间质肿瘤 Gastrointestinal stromal tumor, GIST 胃肠道间质肿瘤已作为一种独立的肿瘤， 以区别原诊断的平滑肌或神经源性肿瘤 以往把胃间质来源的肿瘤归为平滑肌肿瘤（良性和恶性） 80 年代，发现此肿瘤几乎不表达 desmin 免疫组化和电镜不能肯定其平滑肌或神经分化 Mazur 和 Clark（1983 年） ：提出 GIST 现证实原诊断胃肠平滑肌肿瘤的，多数来源胃肠道 Cajal 间质细胞，命名为“胃 肠道间质肿瘤，GIST” 胃间质肿瘤 传统胃间质肿瘤分为： 平滑肌瘤和神经鞘膜肿瘤 现可以认为间质肿瘤可为一组肿瘤 临床特点： 30 岁以上多见 易感因素：神经纤维瘤病、Carney 三联征（青年女性患胃间质肿瘤、肾上腺外 副神经节瘤和肺软骨瘤） 小者无症状良性病变，大者可良性或恶性 胃间质肿瘤病理变化 大体： 单发或多发；微小或巨大 多数突入胃腔的黏膜下肿物 界限清楚，但无真包膜 切面灰白或灰红，如橡皮 如侵犯临近器官、体积大、坏死等，提示恶性 胃间质肿瘤病理变化 镜下： 有两种细胞类型： 梭形细胞 典型梭形细胞： 与其他部位平滑肌瘤相似 明显恶性者可呈脂肪肉瘤、软骨肉瘤分化 上皮样细胞 有些肿瘤显示神经分化： 核呈平行的复层排列 梭形细胞胃间质肿瘤 梭形细胞胃间质肿瘤 胃间质肿瘤41胃上皮样间质肿瘤 以往“平滑肌母细胞肿瘤” 多发于胃窦 形态： 原形空泡化或透明细胞构成，排列呈巢状、有上皮样图案，胞浆空泡将核部分或 全部包围（为固定时假象） 有时，瘤细胞可含丰富的嗜酸性胞浆 有些多形性明显时可有大的嗜酸性核仁 可有不等的核分裂像 胃上皮样间质肿瘤，胞浆空泡 胃上皮样间质肿瘤，胞浆嗜酸、核分裂多 胃上皮样间质肿瘤，多形性和瘤巨细胞 胃间质肿瘤良恶性 良恶性判断十分困难： 1、有明显临近组织浸润和转移者为恶性 2、体积： 直径&5cm，几乎从不转移 直径&10cm，60%转移 3、传统支持恶性指标（细胞密集、核多形）在有些情况下意义不大 4、一般上皮样肿瘤比梭形细胞肿瘤的危险性大 5、核分裂像是良恶性判断的最有用指标 胃间质肿瘤组织学指标（Newman） 肿瘤类型 上皮样 核多形核深染 与分级无关 核分裂（/30hf） 0 1 &1 0?2 3?4 &4 2?3 &3 生物行为 良性 交界 恶性 良性 交界 恶性 交界 恶性梭形无有胃间质肿瘤免疫组化 Vimentin 阳性 平滑肌分化（desmin，?-actin）阳性 神经分化（S-100，NSE）阳性 或上述平滑肌和神经两者均阴性 （三）胃瘤样病变 1、增生性（再生性）息肉 2、胃底腺（囊性错构瘤性）息肉 3、炎性纤维性息肉 4、其他息肉42Peutz-Jegher’s 息肉，少见 1、增生性（再生性）息肉 一般认为由胃黏膜破坏后再生所致 发生于 HP 相关胃炎、恶性贫血和溃疡边缘或胃肠吻合处 大体： 无蒂或有蒂 光滑或分叶状 镜下： 小凹上皮增生，使拉长的腺体呈囊状和不规则分支，间质水肿、有浆细胞和淋巴 细胞和嗜酸性粒细胞浸润 胃增生性息肉 腺体呈囊状 间质水肿 胃增生性息肉 胃增生性息肉 2、胃底腺（囊性错构瘤性）息肉 可散发或家族性 一般为多发性 大体： 直径&1cm 透明玻璃样无蒂息肉 位于胃底和胃体 镜下: 囊状扩张的腺体构成 为错构瘤性息肉，可自行消退 胃底腺息肉 3、炎性纤维性息肉 少见，原因不明 大体： 边界清，单发 镜下： 黏膜下层为中心，似水肿的肉芽组织 具有长胞浆突起的梭形细胞围绕小薄壁血管构成 有慢性炎细胞浸润，常以嗜酸性粒细胞为主 胃炎性纤维性息肉 表面溃疡 胃炎性纤维性息肉 梭形细胞围绕小薄壁血管 （四）胃肠神经内分泌肿瘤 类癌：又称“嗜银细胞癌” 亲银性：不需还原剂，黑暗中可还原银（Argentaffin） 嗜银性：需还原剂或光可还原银（Argyrophilia） 一般用于弥漫性内分泌系统肿瘤，即”DNES“（不包括胰岛、甲状腺髓样癌和副 神经节瘤） 广义的类癌包括所有 DNES 肿瘤，但一般只应限于胃肠道和呼吸道的 ， DNES 肿瘤 所有类癌应视为恶性肿瘤， 但恶性度低； 临床行为可以是完全良性的 （阑尾类癌） ；43好发于回肠和阑尾，占胃肠类癌的将近一半 可转移至局部淋巴结和肝脏 胃肠类癌 类癌综合征： 特点间歇性面部皮肤潮红，阵发性水样腹泻，哮喘，抽搐、休克和右心功能不全 常发生于肝转移之后 与 5-HT 有关（在肺内灭活） 心内膜病变：早期散在肥大细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，后期纤维组织增生， 主要累及右心 胃肠类癌 病理变化： 部位： 胃、十二指肠、小肠、阑尾等 大体： 体积一般较小，可向黏膜深部或黏膜下生长；也可呈息肉状向肠腔表面生长 光镜： 典型者，大小一致原形和多边形细胞，排列呈巢状、条索状、管状、腺泡状 胃类癌 不常见 大部分为多发性胃体病变，有高胃泌素血症之内分泌细胞增生背景或 Zollinger-Ellison 综合征 与高胃泌素血症无关的散发性胃类癌少见 小于 1cm 者极少转移 体积大，异型性大、核分裂增加（不典型类癌） ，则易扩散 胃类癌 大体： 黏膜或黏膜下息肉状肿块 表面光滑，边界清楚，切面黄灰色 镜下： 由小而一致的多边形或立方形细胞构成 核规则，圆形或卵圆形，细胞排列呈巢状或小梁状，有疏松结缔组织分隔 胃类癌 小梁状 胃类癌 巢状排列 Grimelius 嗜银反应 胃类癌 多数胃类癌为嗜银性 免疫组织化学： NSE+，Chromogranin（CgA）+ 小肠类癌44典型类癌发生于十二指肠或回肠 生长缓慢，可侵入肠或转移至肝脏 肿瘤产生的 5-HT 进入血中，可引起类癌综合征： 面部潮红，腹泻，肺动脉瓣和三尖瓣狭窄 十二指肠类癌 往往比空肠和回肠体积小、侵袭性小 如产生生长抑素和 PAS 阳性砂砾体，则预后最好 小肠类癌 大体： 常伴纤维化和平滑肌增生，肠狭窄 镜下： 细胞大小一致，岛屿状、小梁状、片状，胞浆内可含红染颗粒 小肠类癌 小肠类癌 岛屿状 十二指肠类癌 产生生长抑素 腺泡状 阑尾类癌 占阑尾肿瘤的 85% 30?50 岁多见，女性稍多 常与阑尾炎同时发生，或偶然发现 很少发生类癌综合征 很少发生转移 杯状细胞类癌较一般恶性 阑尾类癌 大体： 多位于尾部近末端 直径多小于 1cm 镜下： 典型的类癌与回肠相应的病变相同 免疫组化 可分泌一种或多种肽类激素 生长抑素、神经降压素（neurotensin） 阑尾类癌 阑尾杯状细胞类癌 临床表现 多 60 岁以上，常表现为阑尾炎和阑尾包块 约 20%病例可发生阑尾以外的扩散 大体 与其他阑尾类癌相似 镜下 细胞与杯状细胞或印戒细胞相似，其内充满黏液 排列呈团块状、条索状或腺样 含内分泌细胞，较典型类癌少 黏液细胞不同于印戒细胞，其排列呈簇或花环状，核异型性小 阑尾杯状细胞类癌45阑尾杯状细胞类癌，Grimelius stain 阑尾杯状细胞类癌 有些病例神经内分泌细胞几乎没有，也称为杯状细胞类癌 杯状细胞类癌：又“黏液性类癌”、“腺类癌” 免疫组化： 至少一种内分泌标记物阳性：NSE、CgA 内分泌细胞不分泌血清素 应与“黏液腺癌”鉴别 （五）大肠肿瘤 非肿瘤性息肉 增生性息肉 错构瘤性息肉 幼年性息肉 P-J 息肉 炎性息肉 上皮性肿瘤 良性： 腺瘤 恶性： 腺癌 类癌 肛管癌 间叶肿瘤 淋巴瘤 一、大肠息肉和腺瘤 分类 肿瘤性： 腺瘤，家族性（非家族性）腺瘤病；Gardner 综合征，Turcot 综合征 错构瘤性 幼年性息肉、幼年性息肉病、Peutz-Jeghers 息肉、 Peutz-Jeghers 综合征、 炎症性： 炎性息肉（病） 、良性血吸虫卵性息肉（病） 化生性： 化生性（增生性）息肉（病） 1、腺瘤 临床表现： 大肠腺瘤是界限清楚的良性上皮性肿瘤，但有恶变可能 在大肠癌高发区更常见 性别差异： 女性腺瘤发病率虽低，但恶变率高 部位差异： 直肠是腺癌的好发部位，但腺瘤的发病率并不多 腺瘤46大体： 小者无蒂，颜色与周围黏膜相似 随体积增大，常形成蒂；头部颜色深，呈分叶状，小菜花状 有些大肠腺瘤可无蒂，已有报道平坦型或凹陷型腺瘤 光镜： 腺瘤由管状或（和）绒毛状结构组成 不典型增生的上皮分化不成熟，核大、浓染，核分裂像不仅见于基底部，也见于 表面 1、腺瘤亚型 （1）管状腺瘤 由不同程度异型腺管组成，表面可有少量绒毛（&1/5） （2）绒毛状腺瘤 呈绒毛样生长，(&4/5)；绒毛中央可见中心索 （3）管状绒毛状腺瘤 由腺管和绒毛组成 管状腺瘤 有蒂（左） 隐窝上皮异型增生（右） 绒毛状腺瘤 无蒂 绒毛状腺瘤 腺瘤不典型增生分级 轻度不典型增生 细胞核浆比例较低，核细长，拥挤，复层 通常有黏液分泌，吸收细胞的比例较高 重度不典型增生 核大，圆形或卵圆形，核染色质浓，常见明显的核仁，上皮结构紊乱，腺体拥挤 或背靠背。 中度不典型增生 介于两者之间 管状腺瘤 轻度不典型增生 管状腺瘤 重度不典型增生 腺瘤显示增生性息肉特点 隐窝轮廓呈明显的锯齿状，胞浆嗜酸性 如果细胞有明显的异型性，应诊断为腺瘤 如： 锯齿状腺瘤 大肠息肉和腺瘤 1、腺瘤亚型 管状、绒毛状、管状绒毛状 2、家族性（非家族性）腺瘤病 家族性多发性腺瘤病常染色体显性遗传 非家族性者散发47大肠黏膜弥漫分布多量腺瘤，左半结肠多 家族性腺瘤性息肉病 临床表现 多在 20 多岁出现，并继续生长 家族性腺瘤样息肉病的病人癌变发生较早（40 岁左右） 大体 大小、数目和分布可有不同 腺瘤数目多于 100，为家族性腺瘤性息肉病 腺瘤数目少于 100，为多发性腺瘤 光镜 多为管状腺瘤大肠息肉和腺瘤 3、Gardner 综合征 大肠多发性腺瘤（家族性腺瘤病）伴多发性骨瘤和皮肤软组织肿瘤（多发性皮肤 表皮囊肿） 4、Turcot 综合征 大肠多发性腺瘤（家族性腺瘤病）伴脑肿瘤（髓母细胞瘤、胶质瘤） 大肠息肉和腺瘤 5、幼年性息肉和幼年性息肉病 幼年性息肉：又“滞留性息肉” 多见于儿童和青少年，临床有便血 大体：球形有蒂肿物 腺管排列较分散，腺上皮多分化成熟，似正常腺管 腺管不同程度扩张呈囊状，腔内充满黏液、脱落的上皮及炎细胞 腺管间结缔组织丰富，有多量炎细胞浸润。 幼年性息肉病 多为幼儿，临床上常出现直肠出血、息肉脱垂 1/3 伴先天性心脏病、胃肠转位 息肉数量多 大肠幼年性息肉病 大肠幼年性息肉 大肠幼年性息肉 大肠息肉和腺瘤 6、Peutz-Jeghers 息肉、Peutz-Jeghers 综合征 Peutz-Jeghers 综合征： 又”皮肤黏膜黑斑息肉病“ 多见于成人，一般认为属错构瘤 特征：大小肠和胃等处多发性息肉合并口颊、唇、口腔黏膜及指趾端皮肤黏膜色 素斑 镜检：与管状腺瘤相似，可见黏膜肌增生呈树枝状深入腺管，腺上皮为原部位的 正常上皮 Peutz-Jeghers 息肉48胃肠单发息肉伴上述部位的皮肤黏膜色素斑 Peutz-Jeghers 息肉 黏膜肌呈树枝状 Peutz-Jeghers 息肉 黏膜肌呈树枝状 大肠息肉 7、炎性息肉（病） 、良性血吸虫卵性息肉（病） 炎性息肉：息肉数量较多，主要由肉芽组织及增生的上皮组成 假性息肉病 见于慢性菌痢、Crohn 氏病、尤其慢性溃疡性结肠炎溃疡边缘 大肠息肉 8、化生性（增生性）息肉和息肉病 巨检： 体积小，无蒂。 镜检： 不分支腺管增生延长，管腔扩张，杯状细胞减少，胞浆红染；隐窝上皮细胞增多 呈假复层排列，并形成小乳头，突入隐窝腔，使腺腔内缘呈锯齿状（如分泌期宫 内膜） 大肠增生性息肉 大肠增生性息肉 腔缘锯齿状 大肠息肉 9、良性淋巴性息肉和良性淋巴性息肉病 小圆形广基肿物 光镜：为增生的淋巴组织，有滤泡形成 淋巴性息肉病少见 良性淋巴性息肉 二、大肠癌 临床表现 我国常见恶性肿瘤死亡率，男性第五位，女性第六位 年龄： 多在中年以上，以 40～60 岁多见 性别： 男女之比为 2：1 部位： 右半结肠癌多为各年龄女性；左半结肠癌多为&50 岁女性和&70 岁男性 贫血、消瘦、粘液血便、腹痛、腹块或肠梗阻等 大肠癌临床表现 相当部分来源于腺瘤恶变 与大肠癌有关的良性病变: 家族性腺瘤样息肉病 慢性炎症性肠病(Crohn 病、溃疡性结肠炎) 血吸虫病 病理变化 好发部位：49以直肠为最多（50％） 乙状结肠（20％） 盲肠及升结肠（16％） 横结肠（8％） 降结肠（6％） 大肠癌眼观类型 可分为四型。 1、隆起型 2、溃疡型 （1） 局限溃疡型 外观似火山口状，溃疡边缘肿瘤组织呈围堤状明显隆起于粘膜 面，边界多较清楚 （2）浸润溃疡型 肿瘤主要向肠壁深层浸润，与周围组织分界不清 3、浸润型 局部肠壁增厚，肠腔呈环状狭窄 4、胶样型 肿瘤多数界限清楚，在 2cm 以外的远端切缘一般无需检查。 隆起型结肠癌 局限溃疡型结肠癌 箭头示息肉 浸润型大肠癌 组织学类型 1、乳头状腺癌 乳头状结构，乳头中心索内间质较少。 2、管状腺癌 癌细胞排列成腺管状 分高、中、低三级。 3、粘液腺癌 以癌组织内出现大量粘液为特点： 一种：表现为大片“粘液糊”形成，其中漂浮片段癌细胞 另一种：囊腺状结构，腔内充满粘液，囊壁衬以分化较好粘液柱状上皮 组织学类型 4、印戒细胞癌 肿瘤由弥漫成片的印戒细胞构成，不形成腺管 5、未分化癌： 癌细胞排列呈弥漫成片或团块状，不形成腺管结构 6、腺鳞癌： 腺癌与鳞癌见于同一肿瘤内 7、鳞状细胞癌： 多发生于直肠肛门附近 高分化大肠癌 大肠癌 黏液腺癌 大肠癌 印戒细胞癌 大肠癌 未分化癌 大肠癌 Dukes 分期（病理分期） （全国大肠癌病理研究协作组补充修订） Dukes A 期：癌肿未穿出肌层，无淋巴结转移。50A1 期，即早期大肠癌，局限于大肠粘膜及粘膜下层 A2 期，癌肿侵入浅肌层，尚未累及深肌层 A3 期，癌肿已侵入深肌层，但未穿出深肌层 Dukes B 期：癌肿已穿出深肌层，但无淋巴结转移 Dukes C 期 已发生淋巴结转移。 Dukes D 期 肛管区癌 肛管鳞癌（一穴肛原癌） ： 多数从齿状线以上的移行带发生，1/4 来自肛管下部鳞状上皮黏膜。 形态： 类似基底细胞，有鳞癌分化，也可类似膀胱移行细胞 一穴肛原癌 周围细胞栅栏状 中央嗜酸性坏死第七章 WHO 分类（2000） TNM 分类消化系统病理学（肝脏）和分子生物学（二）肝细胞癌 Hepatocellular Carcinoma 1．概述 2．流行病学 3．病因学 4．临床特征 5．病理学* 5．1 巨检 5．2 肿瘤扩散 5．3 组织学特点* 5．3．1 组织学类型 5．3．2 细胞学变种 6．分级 7．HCC 的多中心发展 8．肝癌前兆：癌前期和良性病变* 9．基因易感性* 10. 遗传学* 11. 预后因素* 1．概述 来源于肝细胞的恶性肿瘤。 最常见的病因因素是病毒感染（HBV，HCV） ，食物中的黄曲霉毒素 B1 的吸收 以及慢性酒精中毒。51肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌最常见的组织学类型。 2．流行病学 原发性肝恶性肿瘤（Primary Liver Cancer，PLC）是世界范围公共健康的 一个主要问题。 在 1990 年，全世界的新患者中估计男性有 31 万余，女性有 12 万余 占所有恶性肿瘤（除了皮肤癌）的 7.4%（男性）和 3.2%（女性） 以癌症登记人群为基础的统计学表明 HCC 占 PLC 的百分比，各地不同，但在 一半的癌症登记人群中比例超过 70%。也有例外，如 Khon kaen（泰国） ，占 PLC 比例不足 40%。 在那里主要是肝内胆管细胞癌比较常见，是由于肝吸虫（麝猫后睾睾吸虫） 的流行感染引起。 可以估计这种流行病学主要反映了 HCC 的发生率和死亡率。 2.1 地理分布 1995 年世界 23 个地区的 PLC 发生率。 高危险区域： 即有男性中每 100,000 人有超过 20.1 个人患病这种年龄标准化的发生率（Age Standardized Incidence Rate ， ASIR ）的这 些 区域 ，它 们是 非洲 泛 撒哈 拉 （Sub-Saharan）和南非，东亚，以及美拉尼西亚 低危险区域： ASR&3.2，是北美和南美，南中亚，北欧，澳大利亚和新西兰。 发展中国家承担最大的疾病负担，它们有占全球患者 80%的病例。 对男性和女性来讲， 的地理分布是相同的， PLC 尽管男性患 PLC 的危险性相当高。 PLC 危险性的地理学变化甚至在相对同源的人群和环境中也存在。 在日本显示了年龄标准化的死亡率（ASMR）局部不同，反映了供血者血清中流行 抗丙型肝炎病毒抗体 HCC 发生率和死亡率的地理学变化应当归因于接触 HCC 危险因子的不同水平： 乙型肝炎病毒（HBV）的慢性感染 发展中国家对黄曲霉素的接触 发达国家的吸烟和饮酒 2.2 发病趋势 在大多数国家，发生率大部分保持稳定或者在过去 20 年里已经有所下降。 然而，在日本和意大利，发生率去有所增加，特别是男性。人群中危险因子 不断变化的流行以及诊断技术和疾病分类的变化影响了疾病的发生。 江苏启东和香港都是 HBV 相关性 HCC 的高危险人群。它们的流行曲线特征 20-34 岁之间呈直线增加；在启东曲线水平下降是在 40 岁后。 Osaka（日本）是一个高危险区 Varese（意大利）却是低到了中等危险水平的地区523．病因学 HBV，HCV 或两者的慢性感染是全世界 HCC 最常见的病因。 在西方人群中，饮酒引起的肝损伤是肝硬化的主要原因，并且构成了最重要 的 HCC 危险因素。 在中国南部和非洲泛撒哈拉（Sub-Saharan）地区，高水平的饮食性黄曲霉 素的消化可能代表一种特殊的环境水平，特别是对慢性感染 HBV 的个体。 其它外源性因素: 包括有铁过量 长期口服避孕药 高剂量的类固醇 伴随遗传性基因病例如α 抗胰蛋白酶缺乏或血色素沉着症， 这使得患者发展 为 HCC 的危险性明显增加。 如果病因学危险因素混合存在，那么 HCC 的危险性会增加，例如 HCV 感染和 饮酒或 HBV 和接触黄曲霉素的混合存在。 3.1 肝硬化 最主要的临床上的 HCC 危险因素是肝硬化，而不依赖于肝硬化的病因。 大约 70-90%的 HCC 都发生于有的结节性肝硬化的患者，这种的结节性肝硬 化的特征为大小不等的大结节（直径可达几厘米） ，含有汇管区和分支静脉，并 由宽而不规则的结缔组织间隔所分隔开。 大结节性和混合结节性肝硬化一般会由病毒性肝炎，代谢性疾病，和肝中毒 损害引起，或与它们相伴发生。 小结节性肝硬化的特征为大约 3mm 的大小一致的结节， 结节缺乏典型的肝脏结 构，而且不含有中央静脉。它们一般作为饮酒性肝疾病，血色素沉着和胆汁性肝 硬化的后果而被发现。 3.2 乙型肝炎病毒（HBV） HBV 是一种小 DNA 病毒，属于被称为 hepadnavinuses 的嗜肝性 DNA 病毒群 组。HBV 有外膜，主要由 B 型肝炎表面抗原（HBsAg）组成，还有内在的核心 （nucleocapsid） ，包含 B 型肝炎