2018版CSCO肺癌诊疗指南丨在分子分型检测方面说了哪些重点？
　　基于循证医学证据和精准医学基本原则制定中国常见癌症的诊断和治疗指南，是中国临床肿瘤学会（CSCO） 的基本任务之一。近年来，国际上指南的制定出现了一个新的趋向，即基于资源可及性的指南，这尤其适合发展中国家和地区差异性显著的国家。
　　中国是一个幅员辽阔但地区发展不平衡的发展中国家，CSCO 指南必须兼顾到地区发展不平衡、药物和治疗措施的可及性以及肿瘤治疗的价值三个方面。因此， CSCO 指南形成了这样的特点，每一个临床问题的诊治指南，分为基本策略和可选策略两部分。基本策略属于可及性好的普适性诊治措施，肿瘤治疗价值相对稳定；可选策略多属于在国际或国内已有高级别证据，但可及性差或效价比超出国人承受能力的药物或治疗措施，如机器人手术。对于一些欧美已批准上市但我国尚不可及的药物，指南专门列出作为临床医生参考。CSCO 指南工作委员会相信，基于资源可及性的指南，是目前最适合我国国情的指南，我们期待大家的反馈并将持续改进，保持 CSCO 指南的时效性。
　　指南开始阅读之前，先了解下CSCO的证据级别是怎么划分的：
　　CSCO证据级别
　　1A 类证据：基于高水平证据（严谨的 Meta 分析或 RCT 结果），专家组有统一共识；
　　1B 类证据：基于高水平证据（严谨的 Meta 分析或 RCT 结果），专家组有小争议；
　　2A 类证据：基于低水平证据，专家组有统一认识；
　　2B 类证据：基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大；
　　3 类证据：专家组存在较大争议。
　　影像和分期诊断
　　病理学诊断
　　肺癌分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌，而大多都为非小细胞肺癌，小细胞肺癌不能通过靶向药治疗，只能通过化疗来治疗，而非小细胞就有很多靶向药可以选择，非小细胞肺癌又分为肺腺癌，肺鳞癌，大细胞癌等。
　　分子分型
　　随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，我国及国际上多项研究表明靶向治疗药物大大改善和延长携带相应驱动基因的非小细胞肺癌（NSCLC） 患者的预后和生存。肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。
　　分子分型：（I~IIIA期：可选策略：非鳞癌患者进行EGFR检测；IIIB~IV期：基本策略：非鳞癌患者进行EGFR，ALK，ROS1检测；可选策略：NCCN指南推荐的8基因检测；鳞癌患者进行EGFR检测（2B类证据））
　　分子分型重点知识
　　1，晚期表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR） 敏感突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase， ALK） 阳性 NSCLC 精准靶向治疗的疗效与分子分型关系已经在临床实践中得到充分证实。今年 Lancet Oncology 发表的重要研究 CTONG1104 以及世界肺癌大会（WCLC）报道的 EVAN 研究结果支持早期术后具有 N1N2的非鳞NSCLC患者进行EGFR突变检测，因术后辅助EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗为这部分患者带来了获益。
　　2. 所有含腺癌成分的 NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史，性别，种族，或其他等），应常规进行 EGFR 突变/ ALK 融合基因检测， EGFR 突变检测应涵盖 EGFR 18、 19、 20、 21外显子， ALK 和 ROS1 的检测应与 EGFR 突变检测平行进行。尤其在标本量有限的情况下，可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术，如多基因同时检测的 技术或二代测序技术（next generation sequencing， NGS） 等。
　　3. EGFR 突变/ ALK 融合/ROS1 融合的检测应在患者诊断为晚期 NSCLC 时立即进行，早期肺癌患者演变为Ⅳ期时也应进行 EGFR 突变/ ALK 融合/ROS1 融合的检测。
　　4. 原发肿瘤和转移灶都适于进行 EGFR 突变/ ALK 融合/ROS1 融合分子检测。
　　5. 为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期 NSCLC 活检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行 EGFR 突变/ ALK融合/ROS1 融合检测的样本量，避免重复切片浪费样本；如果样本不足进行分子检测，建议进行再次取材，确保分子检测有足够样本。
　　6. 难以获取肿瘤组织样本时，多项回顾性大样本研究显示外周血游离肿瘤 DNA（cell-free tumor DNA， ctDNA）EGFR 基因突变检测相较肿瘤组织检测，具有高度特异性（97.2%~100%）及对 EGFR-TKIs 疗效预测的准确性，但敏感度各家报道不一（50.0%~81.8%）。
　　欧洲药品管理局 2014 年 9 月已批准当难以获取肿瘤组织样本时，可采用外周血 ctDNA 作为补充标本评估 EGFR 基因突变状态，以明确最可能从吉非替尼治疗中受益的 NSCLC 患者。
　　CFDA在 2015 年 2 月亦已批准对吉非替尼说明书进行更新，补充了如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液（血浆） 标本中获得的 ctDNA 进行检测，但特别强调 ctDNA EGFR 突变的检测方法必须是已经论证的稳定、可靠且灵敏的方法，以避免出现假阴性和假阳性的结果。
　　2018年初厦门艾德的 Super-ARMS 试剂盒已经获得中国食品药品管理局(CFDA)的批准， 同时可用于组织及 ctDNA 的基因检测； 其他 ctDNA 的基因检测方法还包括 cobas、微滴式数字 PCR（droplet digital PCR， ddPCR）和 NGS。 因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是 EGFR 基因突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充。
　　T790M 突变是一代EGFR-TKI 主要耐药机制之一，占比超过 50%，三代 EGFR-TKI 奥希替尼作用于该靶点，AURA3已证实可有效治疗 EGFR-TKI 治疗进展伴 T790M 突变患者， 奥希替尼在中国已获CSFDA 批准用于 T790M 阳性的一代 EGFR-TKI 耐药患者。 研究报道血浆 ctDNA 可用来检测 T790M 突变，可作为二次活检组织标本不可获取的替代标本，同时也是对可以组织检测结果的补充。
　　2017 年在 WCLC 会议上报道的前瞻性 BENEFIT 研究， AURA3 研究以及FLAURA 研究的 ctDNA 分析结果再次证明了外周血基础上 EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变检测的可行性。 采用脑脊液、胸腔积液上清等标本进行基因检测目前尚在探索中。
　　目前对于 ALK/ROS1 融合基因的血液检测，技术尚不成熟，因此对于 ALK/ROS1 融合基因检测，仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。
　　7，亚裔人群和我国的肺腺癌患者 EGFR 基因敏感突变阳性率为 40%~50%。 EGFR 突变主要包括 4 种类型：外显子 19 缺失突变、外显子 21 点突变、外显子 18 点突变和外显子20 插入突变。最常见的 EGFR 突变为外显子 19 缺失突变（19DEL） 和外显子 21 点突变（21L858R），均为 EGFR-TKI 的敏感性突变， 18 外显子 G719X、 20 外显子 S768I 和 21 外显子 L861Q 突变亦均为敏感性突变， 20 外显子的 T790M 突变与 EGFR-TKI 获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确。
　　8. ALK 阳性 NSCLC 的发生率为 3%~7%，东西方人群发生率没有显著差异。中国人群腺癌 ALK 阳性率为 5.1%。而我国 EGFR 和 KRAS 均为野生型的腺癌患者中 ALK 融合基因的阳性率高达 30%~42%。有研究表明，年龄是 ALK 阳性 NSCLC 一项显著的独立预测因子，基于我国人群的研究发现， 在年龄小于 51 岁的年轻患者中， ALK 重排的发生率高达 18.5%；也有研究发现， 在年龄小于 40 岁的年轻患者中， ALK重排的发生率近 20% 。
　　9. 从检测方法学角度考虑， ALK 阳性 NSCLC 不仅是基因序列层面的改变即序列重排， ALK融合蛋白也是该类疾病中的重要变异。检测技术包括 ALK 基因 FISH 检测、或 ALK 融合变异 RT-PCR 检测、或 ALK 融合蛋白 IHC 检测，该类阳性的肺癌患者通常可从 ALK 抑制剂治疗中获益。
　　10. 适合 ALK 检测的肿瘤样本，包括肿瘤组织标本和细胞学标本。肿瘤标本获取手段包括手术切除、支气管镜检、经皮肺穿刺、淋巴结活检、手术活检等；对于恶性胸腔积液、心包积液、痰液或支气管灌洗液和细胞学穿刺等样本，恶性胸腔积液等细胞学样本在细胞数量充足条件下可制备细胞学样本蜡块，检测方法可采用 IHC 或 RT-PCR 或 FISH；如果是新鲜细胞标本可考虑采用 RT-PCR 方法。考虑到细胞学样本的细胞数量少等特点，细胞学标本的检测结果解释需格外谨慎。检测实验室应根据组织标本类型选择合适的检测技术。当怀疑一种技术的可靠性时（如 FISH 的肿瘤细胞融合率接近 15%时），可以考虑采用另一种技术加以验证。
　　11. 目前， CFDA 批准的 ALK 阳性 NSCLC 的诊断试剂盒有雅培贸易（上海） 有限公司的ALK 基因重组检测试剂盒（荧光原位杂交法）、罗氏诊断产品（上海） 有限公司的 Ventana anti-ALK 抗体诊断试剂盒（ 免疫组织化学法） 和厦门艾德生物医药科技有限公司的EML4-ALK 融合基因检测试剂盒（荧光 PCR 法）。
　　12. ROS1 阳性 NSCLC 与 EGFR 突变、 ALK 阳性 NSCLC 一样，是 NSCLC 的另一种特定分子亚型。已有多个研究表明晚期 ROS1 阳性 NSCLC 克唑替尼治疗有效。 CFDA 批准的 ROS1 阳性 NSCLC 的诊断试剂盒为厦门艾德生物医药科技有限公司的 ROS1 融合基因检测试剂盒（荧光 PCR 法）等。
　　13. 近年，多项研究采用 NGS 针对晚期 NSCLC 进行多基因检测，如目前可作为治疗靶点的基因变异： EGFR 敏感突变， EGFR T790M 突变， KRAS 突变， HER-2 突变， ALK 融合基因， ROS-1 融合基因， BRAF V600E 突变， RET 融合基因， MET 融合基因， MET-14 外显子跳跃突变等。NGS的标本可为组织或外周血游离DNA。NGS的应用提高了临床检测效率，可更加精准的指导 NSCLC 的治疗。同时， NGS 亦可用于发现未知基因，探索动态疗效检测、判断预后及发现耐药机制等。 但目前，由于成本高、检测市场不规范、检测效率和质量不能保证，中国市场仍无足够药物等因素限制了 NGS 的大规模临床应用。
　　安罗替尼写入CSCO指南
　　针对 VEGF 通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂也在不断研发中， 甲磺酸阿帕替尼和盐酸安罗替尼都是我国自主研发的新药,在阿帕替尼的多中心、随机、安慰剂对照的 II 期临床研究中，135 例二线治疗失败的晚期 NSCLC 患者以 2:1 的比例随机分入阿帕替尼 750mg 组及64安慰剂组，结果显示，ORR 为 12.22% vs 0%（P=0.0158，95%CI 5.46-18.99）；PFS 为 4.7个月 vs 1.9 个月（P&0.0001, HR=0.278, 95%CI 0.170-0.455）。阿帕替尼的 III 期研究目前尚在进行中。
　　2017 年 ASCO 和 WCLC 中发布了盐酸安罗替尼的 III 期临床研究结果（ALTER0303），安罗替尼的靶点除了 VEGFR 之外，还包括 PDGFR、FGFR、 c-Kit 等激酶，研究纳入 437 例至少经两线治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，分别给予安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143），结果显示，安罗替尼单药能够显著延长中位 OS 和 PFS，OS 延长 3.3 个月（9.6 vs 6.3 个月; HR=0.68; 95%CI, 0.54-0.87; p=0.0018），死亡风险下降 32%；PFS 延长 4.0 个月（5.4 vs 1.4 个月; HR=0.25; 95%CI, 0.19-0.31; p＜0.0001），亚组分析显示，不论 EGFR 敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼治疗中获得 PFS 和 OS 获益。
　　更多关于&盐酸安罗替尼&信息可点击：盐酸安罗替尼丨国产肺癌靶向药，你不了解一下吗？
　　第 8 版肺癌分期
责任编辑: 赤赤
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电话咨询（极速接通）肺癌新药安罗替尼就要上市啦！肿瘤专家：使用前注意这3点！
今年肺癌新药确实出了不少，就说这个安罗替尼也是马上要上市了，福可维（盐酸安罗替尼胶囊）CFDA局长已经签字，这个星期已经进入制证阶段，广大的癌症患者马上就可以购买了。那么在安罗替尼上市前应该这三点！
目前越来越多的靶向治疗药物用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，晚期 NSCLC 患者的生存期和生存质量得到显著提高。但对于一线、二线化疗失败和 EGFR/ALK 靶向治疗耐药的患者，目前尚未有标准治疗方案。
安罗替尼-新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂
安罗替尼是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。
安罗替尼三线及以上治疗晚期NSCLC的III期临床研究ALTER0303证实：EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得OS和PFS的双重获益。此外，安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。
实验设计：
ALTER0303研究共纳入了437例既往至少接受过两次系统性化疗方案治疗的IIIB/IV期NSCLC患者，随机接受安罗替尼（n=294）或安慰剂（n=143）治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。
实验结果：
安罗替尼单药能够显著延长中位OS和PFS，OS延长3.3个月（9.6 vs 6.3个月; HR=0.68; 95%CI, 0.54-0.87; p=0.0018）；PFS延长4.0个月（5.4 vs 1.4个月; HR=0.25; 95%CI, 0.19-0.31; p&0.0001）。EGFR亚组分析显示，EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得OS和PFS的双重获益。此外，安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。
安罗替尼两大独有优势
1、抑制多靶点：VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等
安罗替尼是一种多靶点药物：
①它针对的是肿瘤细胞本身的几条致命通路——针对驱动基因通路，将它们都一一封闭。
②抑制肿瘤细胞，又抑制肿瘤血管生成：因为单单压制肿瘤生长，肿瘤细胞会分泌一些拯救自己的因子，造成血管网密集的补偿，这样肿瘤得到供血后，它就疯狂的再增殖起来，形成耐药肿瘤。
③封闭血管靶向：抑制血管内皮细胞上的受体如 VEGFR、PDGFR、FGFR 等。这三个酪氨酸激酶受体及相应的配体在血管生成过程中发挥了重要作用：VEGF 能让细胞增殖，FGF 和 PDGF 让血管内皮细胞趋化运动到肿瘤附近去、形成新生血管，让血管的周细胞去覆盖，形成一个血管的完整结构。
2、给药方式：连 2 停 1（结合药代动力学特点）
在试验过程中，我们发现这个药物的血药达峰时间是在给药后 4 到 11 个小时，半衰期大概是 90 个小时左右，连两周停一周这种给药方式可使血药浓度稳定维持在治疗窗之内。
试验证明我们采用该给药方案的治疗是既安全又有效的，特别是对于三线患者而言，连用 2 周，停用一周的给药方式耐受性更好，并且安罗替尼是口服药物，使用方便，可提高患者生活质量，同时无显著性毒性。
肺癌患者使用前需注意3个问题！
1、哪些患者能够从安罗替尼治疗中获益？
根据患者是否携带驱动基因，晚期NSCLC可分为驱动基因阳性的NSCLC（包括EGFR突变，ALK或ROS1融合基因阳性等）和驱动基因阴性的NSCLC（可细分为鳞癌和非鳞癌）。
对于EGFR突变的晚期NSCLC，一线治疗首选EGFR TKI，耐药后可根据患者的耐药模式选择后续治疗，如为快速进展的患者，应进行T790M突变检测，T790M阳性患者可选用奥希替尼或含铂双药化疗，T790M阴性的患者可选择含铂双药化疗。EGFR突变的晚期NSCLC，若PS评分为0-2分，三线治疗推荐单药化疗。
ALK或ROS1重排的患者，一线治疗首选ALK抑制剂克唑替尼，克唑替尼耐药后可根据患者的耐药模式进行选择，快速耐药的患者可以选择含铂双药化疗。对于ALK或ROS1融合基因阳性的晚期NSCLC的三线治疗，目前指南尚无标准推荐。
对于无驱动基因的晚期非鳞NSCLC，PS评分0-1分的患者，一线治疗可选用含铂双药化疗，或联合贝伐珠单抗治疗，PS评分2分的患者，可考虑单药化疗。二线治疗上，若PS评分为0-2分，推荐单药化疗；三线治疗尚无标准方案可选，推荐最佳支持治疗。
对于无驱动基因的晚期鳞癌患者，治疗方案上大致相当，一线治疗可选用含铂双药化疗，二线治疗若患者PS评分为0-2分，推荐单药化疗；三线治疗无标准方案。
综上可知，目前对于晚期NSCLC的三线治疗，大多数患者无标准方案推荐。安罗替尼用于晚期NSCLC三线及以上治疗的III期临床研究ALTER0303取得了OS和PFS的双阳性结果，值得尝试。
2、有没有合适的biomarker？
寻找有效的biomarker工作从2006年开始，首先避开了复杂纷乱的上游因子，因为治疗不当或治疗不足量，多种促血管生成因子被激活分泌，血管内皮细胞集中到肿瘤附近，形成新的肿瘤血管网。内皮细胞靠近下游且最贴近临床，经过两三年的摸索，已形成成熟的检测办法，且得到国内外专家的证实。
3、安罗替尼正式上市，肺癌患者什么时候才能使用？
5月9日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准盐酸安罗替尼（福可维(R)）用于NSCLC患者的三线治疗，目前正在制证阶段，预计6月正式面世！我们希望这款药物的价格和它的临床数据一样能给患者带来惊喜，让更多的患者受益！
X先生，被诊断为肺癌，初诊基因检测是 EGFR 阳性的，但用了一代 EGFR-TKI 后并没有起效，而且进展很快，换了 2 套化疗方案都没控制住。幸运的是，他的状况恰好符合安罗替尼临床试验的入组标准。
在接受治疗后，随后的几次影像复查中，X先生的肺部肿块出现了明显的缩小，到最近一次复查时，肿块甚至已经接近消失，并且没有明显的不良反应。
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今日搜狐热点肿瘤的治疗，已经从千篇一律的传统治疗，逐步发展到了“量体裁衣”的“精准医学”时代...
肿瘤的治疗，已经从千篇一律的传统治疗，逐步发展到了“量体裁衣”的“精准医学”时代；基因检测，是精准医学时代的肿瘤诊治，无法绕开的核心话题。
事实上，咚咚肿瘤科在今年刚过去的五个月里，十几篇新药文章都跟基因检测息息相关，比如：
有效率69%，重磅抗癌药LOXO-292背后的“治愈”故事
癌症患者的新药革命！控制率超90%，新药BLU-667横空出世
十年积淀，抗癌新药Alectinib将部分肺癌变成慢性病，即将上市
肺癌患者再添强力靶向药-波齐替尼，肿瘤控制率100%
万癌之王的“完全治愈”：癌症基因的治愈钥匙
重磅靶向药Niraparib临床开启，显著延长癌症患者无进展生存期
数据更新：有效率超90%，抗癌新星Larotrectinib再传捷报，上市在望
不止是新的靶向药和基因检测关系密切，连PD-1都跟基因检测的TMB绑定，请看：
10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存
国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！
但是，以上文章更适合进阶型咚友，今天咚咚医学部挑选大家最常问的十个问题，做统一的答复，希望能帮助大家更好地做选择，再回头看下上面推荐的文章。
一：什么是基因检测？
基因是生命体的遗传物质。癌细胞与正常细胞，有很多不同；其中，最重要的不同就是癌细胞中不少基因是变异的：有的基因缺失了，有的基因重复了，有的基因长歪了……利用各种方法，把这些变异的基因找出来，仔细分析，可以协助临床诊断、指导治疗选择、辅助监测疾病复发和耐药、预估生存期等。
有一些非常难以确诊的肿瘤，需要依靠特定的基因改变协助确诊。比如，不少肉瘤都长的像梭子一样，长长扁扁的，这时候如果基因检测发现有ASPL-TFE3融合基因，那诊断腺泡软组织肉瘤，就八九不离十了。
晚期肺腺癌病友，超过一半都携带EGFR、ALK、ROS-1、BRAF等基因突变，这类病人就有机会尝试靶向药了，有效率高、副作用小、生存期相对较长。咚咚肿瘤科甚至分享过，依靠靶向药联合传统放化疗，生存期超过10年、20年的超级幸运案例。而且最近NTRK、RET也有靶向药大放异彩，相信这类靶向药上市后，肺癌NCCN指南会将它们写入必须检测的基因清单。
二：什么人需要做基因检测？
广义上讲，所有肿瘤患者均可以接受基因检测；狭义上讲，根据指南推荐，不同的病种、不同的分期、出于不同的目的，不同的患者，适合做不同的基因检测。
比如，一个晚期肺腺癌患者，尚未接受任何治疗，家庭经济情况一般，只是为了看看，是否有合适的已经在内地上市的靶向药可用，那么只要测一下最常见的那几个基因就可以了，比如咚咚肿瘤科为大家精选的这款套餐只有包含最重要的14个基因。比如，一个超级土豪，是一个肉瘤，其他药物治疗都失败了，但是依然想碰碰运气，看看是不是自己还有靶向药可用：不管是已经上市还是处于临床试验研究阶段的，不管是国内还是国外，都想知道。那么，他或许可以选择做一下跨癌种的、尽可能多的、几十上百甚至全部的基因。基于这个目的的话，咚咚肿瘤科的货架上，有全癌种451基因的、包含新抗原811基因的、甚至还有全外显子组（3万多个基因）的，供你选择。
三：是不是所有靶向药，都要做基因检测？不是。抗血管生成为主的靶向药，如安罗替尼（国产靶向药安罗替尼上市：中国抗癌事业的重要突破，多癌种患者将因此大幅受益！）、仑伐替尼（等了十年，这个抗癌新药让肝癌丢掉了绝症“帽子”，国内即将上市）、瑞戈非尼、索拉非尼、阿帕替尼、舒尼替尼、卡博替尼、西地尼布、贝伐珠单抗、olaratumab等靶向药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因变异，与这些药物的疗效有相关性。
四：组织和血液，到底选哪一个？目前依然以组织病理切片的基因检测，准确度最高，是业内公认的金标准。虽然它也不是100%完美（比如还有空间、时间、异质性的问题）。但是，常常能遇到病友无法取得足够的组织，或者组织标本年代久远，这类情况下，也可以考虑用血液标本勉强代替。
我们一般推荐的优劣顺序是：最近手术或活检新取的组织标本&1-2年内的组织标本&最新的血标本&2年以上的旧的组织标本。
目前主流的基因检测方法是测序，那么用血液标本代替组织标本，准确度大约是70%-80%；此外，对于一些非常成熟的、少数几个明确的基因位点，比如EGFR
T790M等，已经有上市的数字PCR法来检测，准确度可以提高到90%左右——测序法虽然准确度稍低，但是可以同一份样本测几十、上百甚至几万个基因；而数字PCR法虽然准确度大幅度提升，但是每次只能测一两个，两三个明确的基因位点——所以这个主要是针对一代或二代EGFR靶向药耐药的患者检测T790M突变最为合适，其他比如奥希替尼、克唑替尼耐药相关的基因突变可能性比较多，建议做测序法一次性查找多个基因位点。
五：血液基因突变动态监测，有什么用？血液中基因突变的浓度变化，很大程度上可以反映病情的变化，甚至有时候比影像学更提前，比肿瘤标志物更准确。
因此，对于一些携带非常常见的基因突变的病人，如果碰巧肿瘤标志物又不敏感，那么利用血液基因检测（就检测那一两个最常见的基因突变即可，价格可承受），每隔2-3个月测一次，通过基因突变的浓度变化和性质改变，可以提前发现疾病复发、提前预警药物耐药等。对于携带EGFR突变且口服靶向药治疗的病人，如果每隔2个月测一次血液中EGFR相应突变的浓度变化，国内外的众多研究提示，可以比影像学平均提前4-6个月发现耐药。目前针对多次检测的需求，咚咚肿瘤科也有相关优惠产品，具体可以在APP咨询客服。
六：治疗一段时间后，要不要重新做基因检测？
事实上，肿瘤组织内的基因，每时每刻都在发生新的突变，过程是完全随机的。各种治疗手段可能会影响突变发生的频率，也就是说原来是平均每10万个细胞每天突变1次，现在变成了平均每1万个细胞每天都要突变1次。
药物等治疗，可能会筛选和富集出具有某种基因特征的耐药细胞，但是绝大多数情况下，这些耐药细胞缺乏有效的新药，也就是治疗一段时间以后，可能的确发生了基因改变，但是没有更好的治疗选择。
因此，我们一般仅推荐接受了靶向治疗的病友，在药物耐药、疾病进展以后，酌情考虑再次行基因检测——因为靶向药用了一段时间以后，耐药了，有一部分病人会富集出有更新的靶向药可用的新的突变。比如口服第一代靶向药（易瑞沙、凯美钠、特罗凯等）的晚期肺腺癌病人，一开始可能是EGFR
19外显子缺失突变，耐药以后，一半左右的病人，会出现新的耐药突变——EGFR
T790M突变，而已经有第三代药物（奥希替尼，商品名：泰瑞沙，小名：AZD9291）可以对付这个突变，对于这种情况，耐药以后重新进行基因检测，是强烈建议的，也是国内外指南强烈推荐的。
七：有基因突变，是不是一定有靶向药可用？不是。基因突变的类型太多，绝大多数基因突变，目前无法明确是不是和肿瘤有关；大多数能明确和肿瘤一定相关的基因突变（比如P53突变、KRAS突变、MYC扩增等），目前尚无已经上市的靶向药。
因此，经常发生测了基因突变，得到了一本几十上百页的报告，清楚地列明了几个甚至十几个基因突变，但是依然没有合适的、已经上市的靶向药可以选择。
如果是NTRK1/2/3融合、RET突变或融合、BRCA突变、dMMR检测相关突变（MLH1/PMS2/MSH2/MSH6）、MET突变或扩增、MDM2扩增、NARS突变，或其他特殊突变，可以联系咚咚助手报名，争取参加合适的临床试验。八：没有基因突变，是不是一定没有靶向药可用？跟第三问类似，不重复回答。补充说明一下，这类靶向药，是不是适合病人用，主要依据是大型临床试验结果、指南和诊疗规范以及病人身体状况，需要咨询医生判断是否适合用药。
九：想用PD-1，要做什么基因检测？基因检测，也可以指导免疫治疗的选择。比如MSI阴性但是POLE基因突变的患者，也适合PD-1抑制剂；而EGFR突变、JAK2突变、LKB1突变、MDM2突变等病友，似乎不太适合PD-1抑制剂治疗。
精准医疗时代，这些基因帮你判断PD-1是否有效
此外，众多研究提示，肿瘤组织中总的突变数量，也就是肿瘤突变负荷（TMB）越高的病友，使用PD-1抑制剂的有效率越高。目前，咚咚已经联手美国著名的上市公司，Foundation One推出了TMB的检测服务。
十：基因检测的套餐，到底怎么选？看了上面的文章，是不是感受到了基因检测的极端复杂性——的确是这样的，每个病人到底应该做哪些基因的检测，才能做到尽可能不遗漏（不错过治疗机会，不浪费标本）、又不多花冤枉钱，这里面学问很大很大……
尤其很多咚友也在担心：我家里人肺癌、乳腺癌、肠癌，我也会得癌吗？肺癌更多与生活习惯有关比如抽烟，但是乳腺癌、肠癌确实与遗传密切相关，咚咚特意请来遗传咨询师为大家解答需要何种基因检测，有这方面需要的咚友可以咨询客服。
每个病人，其实都要综合肿瘤的种类、疾病的分期、之前治疗的情况、后续治疗的愿望、以及家庭经济承受能力，做一个“个性化”的安排，欢迎大家来咚咚肿瘤科APP咨询相关的专家。
PS：咚咚肿瘤科，已经推出了价廉物美的基因检测报告精准解读服务，为您私人订制式、一对一讲解和推荐最合适的个性化治疗方案。
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