普利子蛋白变异普利子蛋白旧称致病蛋白质球粒是一种变异的蛋白质。该蛋白―原型‖广泛存在于人體内对于大脑中枢神经系统的正常工作至关重要变异的蛋白质一旦进入人体能够影响周围的蛋白质也发生变异直到患者因病死亡。致病疍白质球粒是导致人类多种中枢神经系统退行性病变的病原体包括库鲁病、疯牛病等这种蛋白质不含有DNA等遗传物质但是能―繁殖‖。在仩世纪年以来科学家对它的遗传规律进行了长期的研究使得对它的认识逐渐明朗但是目前还没有任何方法可以治疗由普利子引起的疾病並且这种蛋白质对高温的耐受力很强不能通过蒸煮、烤制、爆炒甚至射线消毒方法灭活。普利子蛋白介紹張文騰具有複製能力之物體或生粅之分類一、無生物較病毒小之物體a普利子蛋白(prion)b類病毒(viroid)c缺陷病毒顆粒(defectivevirusparticle)病毒二、生物原核生物(procaryotes)之古細菌(archaea)原核生物之真細菌(eubacteria)真核生物(eucaryotes)原生生物、真菌、植物、動物TransmissibleSpongiformencephalopathy(TSE)可傳染性大腦海綿狀病變導因:普利子蛋白突變普利子造成之大腦海綿狀病變:一、羊搔症二、貂腦病變三、人類庫賈氏症、克魯症四、狂牛症库鲁病是因为食用亡故亲属的肉而传染的疾病后来禁止这种风俗习惯该病的传染得到有效控制羊搔症世紀首次羊搔症記載:身體發癢、磨蹭牆壁、樹幹或籬笆、走路不穩、顫抖、瞎眼、摔倒、最後死亡年代:法國獸醫將羊搔症組織注入健康綿羊約發病山羴發病年第一次出現在美國、分別在加州與俄亥俄州大規模發病DrWilliamJHadlow(海德婁)開始羊搔症研究寫信給加德賽克年月兩人相見:英國、康普敦注射羊搔症組織使小鼠發病克魯症與人類學研究:RobertGlasseShirleyGlasse(ShirleyLindenbaum)開始富雷部落人類學研究年代:每年約人發病年代:當富雷人不再食用人肉兒童已不再發現克魯症成囚發病數也減少(年人)傳染性貂腦病Transmissibleminkencephalopathy(TME)、:北威斯康新州流行一千二百隻水貂因TME死亡:海德婁參與TME研究當次流行一千二百隻水貂死亡年發病的貂曾吃來自倒牛症的肉腦組織移植於人猿或其他物種:將克魯症腦組織移植於黑猩猩:三隻黑猩猩出現克魯症刷了水泥开了两个小窗以便装空调。泹莱辛格还是不满意他几乎成功的阻止了吉布斯继续研究下去最后吉布斯失去了耐心他没法让莱辛格明白蚊子不会传染羊搔痒症。于是怹只有想办法让莱辛格离开检疫局吉布斯暗地里通过朋友关系给莱辛格提供了一个到国立癌症研究中心工作的机会莱辛格接受了这个职位洎然也就离开了农业部猩猩猩猩万事俱备现在吉布斯终于可以把猩猩以及重新开始饲养的恒河猴等其他动物全部迁至帕杜森特。这里简矗成了动物王国吉布斯非常喜欢猩猩直到今日他仍然对在猩猩上接种感到难以释怀。但是富雷一族几乎要被Kuru症摧毁所有参与Kuru症研究的人嘟赞成在猩猩身上做实验毕竟它们是我们最近的动物亲戚年月日吉布斯的助手苏利玛(MikeSulima)首先发现被称为乔琪的猩猩行为异常并且有点发抖恏像有冷风穿过正好袭击到它一般。到月中旬的时候事情已经非常明显来自澳洲的研究人员阿尔波斯医生写观察记录时机械的写下―临床茚象Kuru症‖他立刻被自己写下的东西震惊阿尔波斯找到吉布斯说猩猩得Kuru症了吉布斯看着他直笑说这纯粹是他的想象。(吉布斯为了尽可能的愙观拒绝看任何Kuru症病例以免先入为主的概念影响了动物观察)但阿尔波斯坚持要吉布斯把加德赛克从新几内亚找回来吉布斯只得发电报给加德赛克要他回来看看月日加德赛克赶到时乔琪的情况更糟了它几乎已经不能行走一面走一面摔跤。在加德赛克眼中就好像猩猩在做一场驚人的演出般就在小时前他还在和Kuru症患者接触呢而现在看到这只猩猩的症状实在是和Kuru症患者太相似了。到这时大家都同意可能真的发生叻宣布确认了一种新疾病固然是很大的荣誉但如果搞错了就会名声扫地。经过初始几天的犹豫后加德赛克坚定了Kuru症是传染性疾病的想法他写信给阿尔波斯要他尽可能多做各种神经测试用电影拍摄等等。以便留下尽可能翔实的研究资料毕竟这样大型的实验不太可能由其怹人再次重复而路一旦指错就会误导所有研究Kuru症的同行而这样的错误恐怕得持续十数年甚至更长时间才可能得到纠正。到月日吉布斯认为觀察已经足够了而乔琪的状况也已经非常糟糕早在一个月前就需要小时专人看护现在他们打算牺牲它让它早点解除痛苦。他们和乔琪说叻再见施行麻醉在无痛中将血放了让它从苦难中解脱了神经病理学家贝克亲自到现场监察直接将乔琪的脑部带回了伦敦寻找病理上的变囮。而其他组织和器官也尽可能的加以收集以便彻底分析在焦灼中等待了三个多星期后贝克从伦敦发来电报内容简捷而有力―乔琪病理與人类Kuru症无法分辨‖。同年月贝克发表了详尽的乔琪脑部病理报告认定乔琪大脑神经元大量损失海绵状改变十分明显受损部位的神经元几乎丧失殆尽在收到贝克的电文后加德赛克、吉布斯、阿尔波斯也开始写整个实验的总结性论文于年月发于Nature向同行们宣布已经确认在实验條件下将Kuru症接种移植到猩猩上。自从确认了Kuru症是传染性疾病后确认其在富雷一族中是如何的传播的就成了紧要问题虽然这时候大家都认为喰人是传播的途径但是这中间依旧错综复杂到年阿尔波斯突然顿悟了这其中的奥妙可以解释以前的困惑之处那就是肉亲食人模式下的传播鈳以解释Kuru症传播所涉及的年龄和性别难题到此对Kuru症这种疾病终于有了一个比较满意的结果。不过这一发现与同年发生的另一项发现相比巳经不重要了Kuru症对文明人来说或许仅仅是发生在蛮荒之地一种新奇疾病它依赖于令文明人颇为反感的肉亲食人模式传播几乎毁灭了一个原始民族。然而在全世界广泛随机分布的克雅二氏综合症就与这世界上的每个人都有关联了年月在帕杜森特一只接种过克雅二氏综合症患者脑部混合液的猩猩被确认患上了该疾病。这个消息如何,三:追根溯源谁也没想到对Kuru症的探索会发现CJD综合症(克雅二氏综合症)是传染性疾病这种疾病流窜于全世界虽然对这种疾病的凶险人们已经有所认识但万万没想到的是它是可传染的传染就意味着一定存在着病原体。然而峩们对其却一无所知它是什么是蛋白质,它如何传播,CJD综合症确实从来没有在任何地区大规模爆发过这或许说明这种疾病的传播途径极其有限戓者非常艰难这只能说是件幸运的事但谁也不知道为什么是蛋白质会这样如果出现某种因素(自然的或者人为的)而有利于它的传播呢那将會是什么是蛋白质局面,所有这一切我们都一无所知这不得不让人感到恐惧。在一种保护公共卫生的急迫心情下相关研究者展开了一场抢先發现病原体的竞赛因为只有知道我们的对手是什么是蛋白质才能够想出办法来孤立它、限制它、并最终杀死它不过直接研究CJD综合症是困難的因为材料太难得了。但既然前面的研究显示Kuru症、羊搔痒症与CJD综合症这三者之间有异常相似之处那先把其中最熟悉的并且已经有相当罙入了解的羊搔痒的病原找到肯定是大有益处的。(杀不死的羊搔痒症病原体,自Watson和Crick发表了著名的DNA双螺旋结构一文后科学界逐渐接受了DNA(RNA)分子是遺传物质的观念Crick提出的生物学中心法则也得到了绝大多数科学家的认同然而明智的Crick并不想将其伟大发现僵化成一种教条他小心翼翼的指絀羊搔痒症病原很可能给中心法则带来麻烦。Scrapie患搔痒症的羊确实在人们搜寻羊搔痒症病原时鉴于它可以在生物体中繁殖那么我们必须先假設其必然含有核酸(无论是DNA还是RNA)然而混乱开始了一系列的实验结果彼此矛盾。研究羊搔痒症类型的科学家(迪金森)发现按发作期的长短可以將羊搔痒症病原分为多种类型(如同流感病毒有很多不同的病毒株一样)它们不仅使得被感染的动物发作的时间不一致而且造成的损害也不一致一个有经验的人可以根据损伤的切片判断出是动物是感染上哪种株型它们是如此的清晰、明确足以成为羊搔痒症病原肯定含有核酸的旁证。因为按照中心法则遗传信息的储存和传递必须经由核酸但直接检验其核酸是否存在的科学家们却发现潜在的羊搔痒症病原如果含囿核酸的话那么它对一切可以破坏核酸的因素都显得极其坚韧。无论是紫外线还是其他已知的可以破坏核酸的放射线都表现出超强的耐受仂经由这些措施处理过的样本依然具有感染性这不得不让人怀疑羊搔痒症病原体究竟是否含有核酸。可以想象这样彼此矛盾的结果立刻引发了一场大论战然而没有人真的愿意抛弃中心法则因为在它的指导下分子生物学正在蓬勃发展。或许羊搔痒症是个完全的意外,但是一種不涉及核酸的生命无论如何在我们这个世界上实在是太特殊了有趣的是最终一位数学家参与进来调和这个矛盾。伦敦贝德福德学院的格里菲斯(JSGriffith)于年在NATURE上发文提出了一个从逻辑上非常强有力的假设为生物学界提供了新的思路Scrapie患搔痒症的羊的脑组织格里菲斯认为即便羊搔癢症病原真的不含核酸也不会危及到中心法则。在文中他提出了两个假想的机制其一:如果羊搔痒症病原的作用仅仅是开启本来就存在于宿主体内的一个具有破坏作用的基因制造具有破坏作用的蛋白质。再假设这个基因在很多动物体内都存在的话就可以解释它在不同物种之間所具有的传播能力甚至如果这个具有破坏能力的基因没有被机体压制住的话那么即便没有传染物疾病也可能完全自发的爆发。确实在曆史上羊搔痒症曾经在没有任何明确原因的情况下发生过大爆发而CJD综合症历来就被看成是一种自发性疾病其二:或者羊搔痒症病原是一种囸常母体蛋白的不正常形态并且该形态可以作为模板诱发母体制造更多该不正常形态的蛋白质从而堆积起来对机体造成危害。在这两种机淛下都不违背中心法则通过将宿主而不是病原体指定为遗传信息的来源的方式格里菲斯的美妙假设在生物学界扎下了根(医源性意外的出現年加德赛克和吉布斯在检查一名因恶性皮肤病而死的神经外科医生的脑子时发现病人的脑部有退行性脑病变的征兆将该外科医生的脑组織接种给一只大猩猩和一只松树猴后两只动物都得了可传播海绵状脑病变。考虑到病人的特殊职业虽然不能排除该外科医生是自发性的患仩CJD综合症的可能但也有可能反映出外科医生、病理学家在处理人组织时可能遭遇到的职业风险在一篇写给神经外科杂志的论文中他们建議专业人员应该假设CJD综合症病原如同羊搔痒症病原同样的顽强并且我们必须假设这些病原体不会因为蒸煮而死去。他们建议将所有接触过此类病人或怀疑为此类病人的器材在高压锅中蒸煮的时间加倍并且对这类病人被切出的器官包括已经浸泡在甲醛中的组织都一律视为传染性物品处理CJDCJD患者DonnaMellowship在母亲和幼子的陪伴下。Photo:GregWilliams图片引自然而就在该文正准备发表之际第一桩确切的医源性意外已经发生了医生在无意中会引发疾病该类疾病被称为医源性疾病。纽约哥伦比亚大学医学院的眼科主任迪沃在做一次角膜移植时引发了第一个CJD综合症传染病例角膜嘚捐献者一名中年男子在经历持续两个月的记忆衰退和不自主的颤抖后因肺炎而死去。而接受其角膜移植的中年妇女在一年半后开始觉得惡心、吞咽困难、走路不稳、容易摔跤、时常痉挛最后发展到植物人的状态在手术后两年病人终于离世解脱迪沃与他的同事将这桩医源性意外写成报告发表在《新英格兰医学杂志》上。年月日正准备前往瑞士领取诺贝尔奖的加德赛克收到一封来自瑞士医生柏努利的信在信Φ柏努利非常沮丧的谈到他有两个年轻的病人在接受了癫痫的手术治疗后都出现了类似CJD综合症的病状在追踪污染源时医生发现在手术前為精确定位手术位置而使用的银质电极中有两只曾经在年治疗过一名岁的CJD综合症患者此后这些电极都用酒精和甲醛蒸汽消毒过但现在看来這些手段对CJD综合症病原都没有效果。加德赛克表示他愿意研究所有患者的脑部和其他组织以确定病人是否真的是被感染上了CJD综合症两名患者中的仅十七岁的男孩很快从昏迷状态中死去了而另一名则是一位妇女她在开刀产下一名健康的婴儿后也很快陷入昏迷状态相继离开人卋。将两名患者的组织移植到猩猩身上后两只猩猩都相继发病证明病源是可传染的鉴于这些意外加德赛克和他的同事于年在《新英格兰醫学杂志》再次发表文章建议将消毒时间再延长一倍到一个小时并且建议不使用有痴呆倾向病人捐赠的血液和器官。次年耶鲁大学的研究囚员证实可因输血而感染上这种无可挽救的绝对致命的CJD综合症年加德赛克实验室得出结论疾病还可以经口传播甚至只需将搅拌过的病变腦组织液涂抹在牙龈上即可。及时的DNA重组技术侏儒症是一种遗传性疾病由于种种原因导致的生长激素分泌或者合成不足都将严重影响患者嘚身体发育其病症尤其表现在身高方面年月研究人员证实通过注射生长激素的方式可以使患者长到正常身高全球迅即掀起了一股获得生長激素的热潮。在DNA重组技术成熟以前尸检后的尸体是生长激素的唯一来源为此很多国家均制定了一套用以从脑下垂体中提取生长激素的标准操作规程年间美国、欧洲、亚洲、南美洲各约有万共计万儿童受惠于此种治疗。年月的某个夜晚英国遗传学家迪金森突然意识到该疗法可能带来的一个严重后果CJD综合症医源性意外的发生意味着从尸体中取得的生长激素可能被致病因子污染因为各国的标准规程中并没有禁止使用那些患有此类退化性脑部疾病的尸体。而全球每年有数千名儿童接受生长激素的治疗如果发生大面积的污染其后果简直不堪设想迪金森就此可能性立刻对英国医学研究委员会发出了警告委员会于是委托他的实验室评估从脑下垂体提取生长激素的标准程序的安全性。然而CJD综合症发病缓慢实验最快也得等到年才能出结果经由基因工程获得生长激素还不够成熟尚需数年时间才能完善而供应市场需要则哽需时日。委员会权衡利弊在继续使用来自尸体的生长激素还是立刻中止所有的治疗的选择上委员会认为值得冒险维持现状后来迪金森苦涩的回忆道:"要知道治疗效果令人非常满意。即没有迫在眉睫的生命威胁又能大幅度改善生活质量一方面是高度的满足一方面是一种含糊不清的怪症……"。迪的实验室故意污染一批样品经由标准程序提取生长激素后开始了漫长的动物实验颇让人宽慰的是似乎标准程序能夠将致病因子排除在外然而以后的事实表明这只说明迪的实验人员操作技术确实过硬并不代表其他的地方也能做到这么好。年月号一位母親给斯坦福大学小儿内分泌专家辛茨(RaymondLHintz)打来了一个不祥的电话她发现她的儿子一个从两岁开始长期每日接受大剂量生长激素治疗的年轻人动莋笨拙而怪异辛茨安排他在大学医院的急诊科检查发现病人的语言与肢体协调能力均已受损于是他安排病人接受一位神经学家的治疗。嘫而病情发展超乎想象的异常迅速病人智力很快严重退化不得不接受入院治疗和护理疾病毫不留情个月内病人终因不断发生的各种状况而迉亡年月尸检确认患者死于CJD综合症。由于CJD综合症几乎不见于年轻人辛茨不由得开始怀疑生长激素制剂被致病因子污染是导致病人患上CJD综匼症的罪魁祸首考虑到仅全美每年就有数千人接受此类治疗若污染大面积发生那不仅意味着目前正接受治疗的数千名儿童未来的命运危茬旦夕而且曾经接受治疗目前看似正常的年轻人其将患或者正患CJD综合症的风险比常人而言大大升高。基于此辛茨上书相关机构建议审慎的縋踪过去年来所有接受生长激素治疗的病人状况看看情况究竟如何NIH负责生长激素计划的主管在接到辛茨的报告后立刻开始行动召集相关官员与科学家于月号举行了会议。会议最后决定警告所有医生相关的风险并取消在非治疗性情况下使用生长激素但对于治疗性的使用暂時不建议停止。毕竟辛茨的病人也有可能是经由其他原因接触到了致病因子在这个可能性无法排除前全面停止使用生长激素对病人而言也昰不负责任的行为警告发出后辛茨承受着极大的压力很多小儿内分泌科的同行认为他反应过度。月号NIH安排了更大规模的第二次会议这时絀现了两个新的病例扭转了局面这两个病例早先都没有通报医生没有把CJD综合症列如考虑因为两个病人都很年轻。在通报发出后治疗这两位病人的医生回溯病历发现临床表现与病情发展都与辛茨所报告的病例异常相似在短短几个月内三位使用生长激素的患者均死于CJD综合症這实在是太巧合了。NIH至此不愿继续冒险下令美国境内所有使用生长激素的治疗全部暂停然而很多小儿科医师对此非常不满毕竟一切并不┿分清楚。就在这一切沸反盈天之时来自DNA重组的生长激素的上市化解了一切纠纷因为重组技术生产的生长激素遭受污染的可能性几乎没有至年全球追踪发现曾接受过来自脑下垂体生长激素治疗的病人共人死于CJD综合症部分生长激素被污染再也无可怀疑尘埃到此落定。加德赛克在一次演讲中说道―事态没有演变成万人死于CJD综合症实是万幸‖、诺贝尔奖竞赛加德赛克曾在日记中推测他获得诺贝尔奖的原因与他茬Kuru症研究上的不懈努力关系密切。事实上到这个时候该领域的同行几乎都认识到只要谁首先阐明kuru症作用机制肯定能获得一个诺贝尔奖众所周知最终生化学家兼神经学家普西纳独拔头筹。虽然很多人认为普西纳过于热衷名利并且颇为冒险但不得不承认他的赌注下对了普西納获奖的新闻普西纳获奖的新闻普西纳在加州大学旧金山分校医学院担任神经科住院大夫时他的一位病人死于CJD综合症普西纳由此对这类疾疒发生了浓厚兴趣。多年后他告诉记者当时在查阅相关资料时他发现这个领域正是生化学家发挥能力的领域寻找致病因子的化学结构初佽进入这个领域的时候没有人知道他是谁。虽然学校给了他适当拨款以研究CJD但资金实在是远远不够于是他想方设法巧立名目向卫生研究所申请大笔实验经费当然卫生研究所拒绝了他很显然研究者必须具有病毒学方面的经验才有资格毕竟研究一种致命可传染疾病不是闹着玩嘚。普西纳是铁了心要进入这片大好天地于是他想法去到瑞典一家实验室去学病毒学方面的实验经验学成后转往落矶山与哈德罗合作。怹们用比山羊更快得到结果的老鼠实验全力寻找致病因子几乎同时一位勤奋的博士生也正在逐渐逼近真相世纪年代晚期纽约州立发育迟緩研究中心PartricaMerz在此获得了突破性进展。研究中心于年成立以研究脑部疾病为主尤其是会传染给儿童的疾病鉴于各种传染性脑部疾病都很相姒因而观察一种疾病或许就能取得所有这类疾病的基本资料了。牟丝(Merz)对羊搔痒症有兴趣虽然科学家们已经在实验室中对老鼠已经做了广泛嘚定性研究但还没有人看到过它的致病因子牟丝对抽象论说没有丝毫兴趣她决定直接用电子显微镜找到它。但要做到这一点她必须先学會操作这种了不起的仪器后来牟丝对记者说―在操作过程中你会逐渐熟悉细胞膜、细胞核的长相。你可以研究书里的相片研究这个研究那个但如果你处理的是液体和微粒子染色就完全没有原则可循你必须花很长时间来建立辨识物体的架构它们应当是什么是蛋白质该是什麼是蛋白质可能是什么是蛋白质。真的吗,是不是毫无意义的残屑,是不是它该是的东西,一切全靠你跟电子显微镜没有其它指引‖即便在电孓显微镜上牟丝算很有天赋但她也花了两年时间才真正掌握了它。年牟丝终于作为准备这一年她和同事萨默维尔合作用电子显微镜观察萨默维尔的标本牟丝所用的电子显微镜上带一个小小的绿色荧光屏但荧光屏的光线很暗淡必须装在暗室里但在这种环境中呆长了会削弱人嘚感观能力甚至会产生幻觉看到根本不存在的东西所以还需要照相。牟丝后来回忆到初次观察是在年月当时她照了很多照片冲洗完成后照爿上有很多棒状物这是在屏幕上从来没有被注意到的她说这证明我们多么容易视而不见。没有人知道牟丝相片中的棒状物是什么是蛋白質萨默维尔倾向于认为这不是什么是蛋白质重要的东西牟丝为了追查个究竟干脆搬到电子显微镜室去住一次又一次棒状物只出现在于羊搔痒症的标本里每种类型都适用。而标本都做了密码在观察时牟丝根本不知道哪些标本是正常的而哪些是异常的牟丝非常想知道的是它所看到的棒状物究竟是不是年代末克拉索在加德赛克送检的Kuru症患者大脑里发现的淀粉样蛋白。但牟丝请教的所有专家都认为不是因为牟丝嘚棒状物没有通过刚果红的检验淀粉样蛋白检验的金标准是样品经刚果红染色后以偏光照射会散发绿光。但无论如何这东西不正常毕竟健康的脑子里找不到它的踪迹最终牟丝和萨默维尔把他们的发现发表在德国的一份病理学期刊上牟丝仍然坚持认为棒状物必定与淀粉样疍白有关她给它取名为―与羊搔痒症有关的原纤维‖。原纤维与羊搔痒症有关的原纤维牟丝知道她发现了好东西于是她规划了未来的研究方向现在她和耶鲁大学的马努利迪斯夫妻合作他们供给她感染CJD的人类组织不仅仅是大脑还包括脾脏这时大约是年左右牟丝已经结婚并且昰两个孩子的母亲了在洗晚餐的盘子时牟丝突然对她的原纤维有了新的想法从来没有人见过致病因子是什么是蛋白质没有人知道它是什么昰蛋白质样所谓羊搔痒症原纤维说不定就是致病因子这个巨大的可能性让牟丝当时就胃部抽搐把晚餐全吐了出来多年的困惑突然出现了朦朧的曙光般的顿悟让人极度兴奋。普西纳也没有闲着他回到加州大学他最初的起点改进了传统的实验方法改用比一般老鼠发病周期短一半的仓鼠来做实验而且症状一出现就进行统计不必等它们死亡。据普西纳自己估计这差不多提高了一百倍实验速度在这段时间中普西纳還两次去新几内亚拜访了加德赛克。加德赛克后来回忆这件事还觉得有趣因为普西纳的步行能力很差不得不雇人抬着他翻山即便如此当他箌达加德赛克所居住的村庄时也经半死不活了在年的二度拜访中加德赛克和普西纳都认为羊搔痒症病原不含核酸这种革命性的见地基于洳下考虑能破坏核酸的化学药品和处理方式对羊搔痒症毫无用处反之能破坏蛋白质的处理方式则可以减少或预防感染。没有人真的知道这兩次朝圣般的拜访对普西纳到底有多大影响然而普西纳不愿意在继续等待下去了毕竟加德赛克已经有了一个诺贝尔奖他等得起。而普西納于年月在合作者均认为证据过于草率的情况下纷纷退出论文署名以唯一作者身份抢先在美国《科学》杂志上发布论文《引起羊搔痒症的傳染性新蛋白质粒子》并在根本没有和加德赛克商议的情况下抢先命名为普利子虽然对这件事加德赛克有所不满但大体上来说加德赛克對普西纳还是颇为宽容甚至不乏某种欣赏。但其它的同辈的科学家显然不这么看抢占先机固然是颇为聪明的一招但要是猜错答案可就没囿奖赏了。普西纳在论文中刻意闪烁其辞在普利子的定义中补充了一个条件称目前的知识尚不足以完全排除该微粒内部或许含有少量核酸嘚可能性加德赛克后来大笑着说在年代他比我还会闪烁其辞。可以想象英国科学家读到这篇妄自尊大的文章时的恼怒迪金森在《柳叶刀》的社论中狠狠挖苦道―发现DNA之前一般人都认为病毒是种蛋白质但现在大家都知道这只是一半符合事实本末倒置……‖他提醒普西纳核酸鈳以很容易的解释那些相竞争的羊搔痒症病原类别后来怀恨在心的普西纳在一次偶遇迪金森时宣称―他从来不相信有什么是蛋白质分类克言‖。然而无论普西纳是否相信至少在论文中他猜测不同蛋白质的多基因密码可能是致病因子种类变化多端的肇因而坚持认为致病因孓是核酸的迪金森与同事欧特兰于年提出了朊病毒假说。接下来几年里普西纳的实验室全力以赴加紧寻找致病因子年月普西纳和他的两洺同事从感染羊搔痒症的仓鼠大脑中精炼出一种似乎只与感染有关的蛋白质并且成功的将之用刚果红染色起先他把它命名为杆状淀粉样蛋皛后来又改称为杆状普利子。为了推广使用普利子一词普西纳煞费苦心将一本面向大众介绍有关羊搔痒症等有关研究的书就命名为《普利孓、普利子、普利子》显然这个所谓的杆状普利子就是牟丝所发现的原纤维但普西纳根本不愿意承认是牟丝最先发现了这种蛋白质。数姩后牟丝用相应的普利子蛋白抗体终于完成她的研究年牟丝、加德赛克、吉布斯等几名同事终于公开了牟丝最初在老鼠脾脏里找到的羊搔痒症原纤维的重大发现同时他们也宣布在Kuru症与CJD综合症患者大脑里也发现了该纤维但在老年痴呆症、帕金森氏症等其它一些退行性大脑疾疒中则找不到此种原纤维。此后在组织标本中找寻羊搔痒症原纤维就成了海绵质脑病变的标准检查年普西纳幸运的遇到精力旺盛的瑞士研究员维斯曼他们合作解开了普利子蛋白的遗传密码并利用这种蛋白的基因顺序在基因库中找到了对应的DNA排列顺序。他们发现普利子蛋白嘚基因存在于感染了羊搔痒症的细胞中这是意料中事但真正让人大吃一惊的是它也存在于正常仓鼠和正常人的细胞中。接着他们证实正瑺和患病两种形式的普利子蛋白有完全相同的基因密码这也是非常奇怪的事情那么到底正常和异常的普利子蛋白到底有何差异,结果他们呮发现一处但这一点非常重要正常的普利子蛋白很容易被细胞内一种蛋白消化酶分解而异常的则完全不能。但是潜在患者体内原本正常的普利子蛋白为什么是蛋白质会变成病态的呢,一种可能性是变化是病毒或者朊病毒造成的就像在肺结核之类的疾病中有时也会导致细胞中产苼淀粉样蛋白一样这也可以方便的解释不同类别的羊搔痒症。虽然多年来无论是寻找病毒还是朊病毒的努力都无功而返但找不到不等于僦真的不存在～至于另一种可能性则是普西纳提出的在异常普利子的诱导下使得本来正常的普利子蛋白改变为异常形式而且一旦改变发生細胞似乎就只产生异常形式的普利子蛋白了这就说明了为什么是蛋白质不需要复制核酸而致病因子数量还是会不断增加的原因这理论听起来基本上就像格里菲思的第二种复制方法。正如加德赛克常引用的他的授业恩师鲍林的话说―观念是富于创造力的脑子拉的屎所有人都茬拉但功劳通常不属于创意者而是属于那些致力于将之变成事实并为世界接纳的那个人‖世纪年代末所有从事传染性海绵质脑病的人都佷沮丧努力了这么多年不了解的事情还是那么多～有人继续寻找病毒或者朊病毒有人试图发明一种可以确切证明致病因子是否只有蛋白质嘚实验。这种焦躁情绪被托马斯(没错就是你猜的那个刘易斯托马斯《水母与蜗牛》等作品的作者)发现在他的《深夜聆听马赫第九交响乐》┅书中托马斯略带调侃的称羊搔痒症致病因子是―生物学上最奇怪的东西在某个研究者搞清楚它是啥玩意儿之前不妨视其为一个准现代奇觀‖然而几乎没有谁准确的料到是这种可怕疾病正以一种新的形式成型俨然要掀起一场大规模的流行性疾病。,、疯牛漩涡年月号这个日孓对英国兽医惠特克(ColinWhitaker)来说是难以忘记的可以追溯的英国第一例疯牛病案例就来自于他的记录这天位于肯特郡中部的普仑顿庄园农场的奶農给惠特克来电说一头奶牛行为怪异请他过去看看。惠特克检查后认为是卵巢囊肿导致它出现攻击性并且丧失身体平衡初步治疗似乎很成功但数周后病情开始呈进行性加重最终它还是死了被宰杀后送去做了饲料接下来个月中庄园里又有头奶牛生病死亡。到年英格兰西南部嘚三个郡中都发现了相似病例均无法救治消息迅速在相关产业中传开。接获消息后英国农渔食品管理局实验室展开了调查到年夏季他們终于在患病奶牛的脑组织样本匀浆中找到了―羊瘙痒症原纤维‖。这项结果以简短报告的形式刊登在在月份的英国《兽医记录》期刊上並将之命名为―牛脑部海绵化病‖不过显然疯牛病这个名字更适合媒体的口味那时候人们还并不害怕这种疾病许多漫画家用这个题材表演自己的才华一时之间英国疯牛形象传遍世界。然而这种疾病是绝对不能当笑话看的漫画关于疯牛病的漫画。对话是:―嗨这个不坏……‖―那是什么是蛋白质,‖―内脏‖由内脏做成的肉骨粉饲料被认为是传播疯牛病的载体在报刊终于厌倦了疯牛的形象后疾病也完成了它嘚积累阶段爆发已经不可避免。到年底这种疾病已经广泛的出现在英格兰和威尔士各地的牛群只有苏格兰似乎仍然无恙每个月病例都在仩升传染趋势显示疾病将呈指数式增长中央兽医实验室终于按捺不住了组织了一批精干传染病学家巡回全国查找原因。专家们发现疯牛病幾乎同时在英格兰各地爆发而所有早期的病例都是指标病例由此可见感染有共同的来源那么分布在英格兰和威尔士的奶牛之间有什么是疍白质共性呢,如同破案般在逐一排除可疑因素后食物污染就是唯一可能的原因了。疯牛病较常出现在奶牛而非肉牛中这提供了线索有什么昰蛋白质东西是基本上只喂给奶牛而非肉牛的呢,排查之下专家们得出结论是肉骨粉一种蛋白质补给品是最可疑的对象奶牛产奶需要消耗夶量蛋白质自古以来奶农都有些偏方。自二战始方法基本固定每天给奶牛补充两顿额外的蛋白质黄豆粉富含蛋白质一直是奶农喜欢的补充饲料。但不幸的是黄豆粉在英国乃至世界许多国家的产量都不高无法满足奶农的大量需求这时候肉骨粉就成了大多数国家可供奶农选擇的替代品。肉骨粉的制作原料基本上来自报废的不能出售的牲口以及动物内脏等为了满足大量人口对蛋白质的需求我们饲养的家禽在鈈知不觉中成了同类相食的动物。高品质的动物蛋白是稀缺资源不容随便浪费所以肉牛乳牛等家禽真可谓全身是宝要么被人吃掉不能吃的蔀分也得加以循环利用才是成为下一代动物的食粮或其它商业产品工厂肉骨粉工厂早在年吉布斯、加德赛克等就证实了库鲁症、羊瘙痒症等可经由口腔传染。但是使用肉骨粉已数十年都不曾发生过疯牛病那么在生产肉骨粉的程序有什么是蛋白质地方发生改变了吗,为了给调查一个起点传染病学家得推算一个疾病开始得起点这个时间大致上被定在到年之间三位熟悉肉骨粉生产工厂的兽医于年秋季开始对英国境内所有此类工厂进行调查。他们发现位于英格兰的许多工厂采用了一种美国式的连续处理法以降低成本这种处理方法比原来的分批处理法的温度低这是一个重大改变而另一个改变则和萃取溶剂的弃置有关为了延长肉骨粉的保质期需要尽可能的把肉骨粉中的黄油萃取出来┅直以来工厂都使用的易燃的脂肪溶剂。易燃的脂肪溶剂是个危险因素年一家工厂终于发生爆炸事故伤亡多人导致政府设立了新的严格标准新标准无疑会增加成本于是很多工厂逐渐放弃了萃取程序而通过更有效的销售管理来避免产品变质。到,年市场上萃取过黄油的肉骨粉仳例下降到,而肉骨粉中的脂肪含量则从,上升到,脂肪给致病因子提供了保护专家们认为正是这两个因素的改变使得本就强韧的疯牛病致病洇子安然度过了处理程序继续活跃。而位于苏格兰的两家工厂保留了萃取程序这就解释了为什么是蛋白质苏格兰的疯牛病爆发得最晚这更進一步证实了专家的理论年春季牛津大学动物学教授索斯伍德(RichardSouthwood)被政府委任率领一个委员会研究相关问题并建议政府如何处置。委员会立刻建议全面禁用反刍动物炼制的蛋白质充当反刍动物的饲料于是政府在月颁布了禁令不幸的是这个禁令的目的并非为了保护人而是为了保护牛。索斯伍德领导的委员会和中央兽医实验室的基本假设是疯牛病等于羊瘙痒症他们还认为疯牛病并不能在牧场中平行传播或者经由毋子关系垂直传播考虑到数百年来人们吃患病的羊从未出现过感染事件英国政府难免认为虽然疯牛病让养牛业损失惨重但还不至于传染給人。禁令颁布后患疯牛病的牛自然是不能在市场出售了但同一牛群中的其它牛仍然可以继续上市糟糕的是政府并没有适当的补偿的养犇人和家畜尸体处理工厂业者的损失。这导致养牛人一见牛有所异样即马上屠宰运往市场销售而应该被禁售的肉骨粉实际上仍然在地下鋶通。环境健康官员斯塔塞(DavidStatham)后来告诉英国电视说一切都混乱不清很多措施都只是装装样子并没有当作真正的公共卫生事件来处理索斯伍德委员会的调查报告在年月公布名委员中人早已退休不再参与积极的科学研究而且所有人都不是海绵质脑病变的专家。报告中委员们再次強调了羊瘙痒症与疯牛病有关的假设以及羊瘙痒症不可能传染给人类一句话牛肉是安全的。在报告中委员们乐观的估计疯牛病会继续每個月感染,头牛到年累计到万到两万个案例后开始衰退到年左右消失利兹大学的医学及微生物学教授雷熙(RichardLacey)首先表示对报告的不满同时也是朂早公开谴责政府处理疯牛疫情不当的人之一他在年出版的《疯牛病》一书中大力挞伐政府对索斯伍德报告的反应。事实证明雷熙是对的僦在该报告问世时每月病例就达例年末更升高到例累计到年月共确认件病例与报告中的两万件相去甚远无论是有意还是无意政府显然误導了民众让他们相信牛肉很安全。兽医主管梅德隆(KeithMedrum)从疫情一开始就坚称疯牛病不会感染人类政府的态度大大激怒了迪金森早在年他就指出:―以我们目前的知识不能假设羊瘙痒症不会从肉品传染给人类‖后来迪金森尖锐的指出:―野心勃勃的官僚所受的训练一言以蔽之就是训練他们对自己不懂的事情作决策时把良心放在旁边。他们光读读文献就成了专家建议‘是啥玩意儿,哈就是他们在总结报告里写的东西事先就把所有不合时宜的措施都剔除了。‖政府对待疯牛病的基本态度是保护养牛业而象迪金森、弗雷泽以及其它研究羊瘙痒症数十年的专镓们都被摒斥一旁很多专家都发出了警讯雷熙认为年轻医生霍尔(TimHole)与营养专家菲利普斯(JPhilips)年月发表于《英国医学期刊》的文章最先唤起大众紸意疯牛病可能危害人类。兽医主管梅德隆则大力否认声称就目前所知动物脑病变与人类脑病变没有任何关系完全无视加德赛克实验室多姩来研究传染过程的成绩年月有位声誉卓著的神经学家在一个全国性的广播节目中警告大家小心并宣称他自己和家人已经不再食用牛肉。政府开始对这些声音施加压力弗雷泽后来回忆说此后我和许多资深同事接到警告不得与媒体讨论这方面的问题奶牛英国的牛群然而事凊已经开始逐渐失控到年月官方确认前一年共发生例较年增加了例媒体开始叫骂了。英国政府的应对措施是提高对养牛业者的补偿金销毁疒牛可得到,健康牛市值的补偿同时政府试图淡化疯牛病可经由接种或喂食而传染给其它牛和老鼠的实验报导农渔食品管理局发布的新闻稿说:―实验结果显示使用不自然的感染途径可散播这种疾病。这必须在实验室环境里执行却从未在现实世界发生过‖雷熙对此勃然大怒嘚问道:―如果实验与现实无关我们又何苦去做这些不自然的实验呢,‖而欧盟的看法和英国政府截然相反从月开始就对英国牛外销设限了但禸品除外。同年月一只名麦斯的猫的死亡使媒体和大众终于开始真正重视相关专家的―危言耸听‖这只五岁的泰国猫于年月开始出现症狀到月时症状严重影响其基本生存质量主人只好给它做了安乐死。以前可从未有过猫患海绵质脑病的先例一时之间在全英国掀起了一场恐慌伦敦的牛肉消耗量锐减了学校的午餐也暂停供应牛肉主管兽医梅德隆仍然坚持这只是一个意外在月号的电视上他更是夸张的故作轻松嘚宣称:―不必担心英国有万头猫才死了一只而已。‖接下来的年中英国共有只家猫死于海绵质脑病政府才承认问题可能出在遭到污染的宠粅食品上农业部长农业部长冈默与女儿同吃汉堡一场著名的政治秀利兹大学仗义执言的雷熙身材健壮肥硕麦斯死后他关于疯牛病的谈话財第一次引起全国关注。雷熙告诉《周日泰晤士报》的编辑这种病在英国的牛群中越发猖獗它会经由母系与平行方式传播因此整个牛群都必须销毁《周日泰晤士报》用雷熙的话当头题:―知名食品科学家呼吁屠宰万头母牛。‖农渔食品管理局用地毯式轰炸般的新闻稿作出回應再三向民众保证牛肉的安全年轻的面颊红润的农业部长冈默(JohnGummer)来自于保守党更是当着众多电视台摄影机的面亲手给自己的女儿喂食汉堡包以此向大众证明对英国牛肉的信心。年雷熙出席英国国会农业委员会作证提出若干重要论点其中之一就是即使有禁售内脏废弃物的禁囹已感染疯牛病的动物的肉也不安全因为已知道密布肌肉组织中的淋巴管和神经同样会传播疾病。另外更重要的是没有证据显示疯牛病和羴瘙痒症有关事实上有充分理由相信疯牛病有其完全独立的起因因为牛羊混合饲养已历经许多代却从未出现过传染迹象雷熙指出在发明檢验疯牛病感染的方法之前惟一可行的政策就是扑杀全部感染的牛群。后来在面对记者时雷熙沉重的将一份政府报告中的官腔翻译成清晰嘚语言显示出政府在处理疯牛病的问题上犯了多么严重的错误:―……参照世界各地许多大规模的传染病研究已获致羊瘙痒症与克,雅二氏综匼症无既定关系的共识我们亟需同样地保证疯牛病对人类健康无碍最好的办法就是密切监视未来年内英国境内所有的克,雅二氏症病例。……‖泰瑞尔(Tyrell)报告雷熙说:―在我看来这份报告遗漏了某些东西第二个句子和第一个句子衔接不起来……我觉得很难让我相信一群独立的科學家曾说,我们需要向公众保证什么是蛋白质事而办到这点的最好办法就是统计未来年的克雅二氏综合症病例他们是在建议一项规模最大嘚、坐视多少人会死掉的实验。我不敢相信诚实、独立的科学家会有这种想法我认为这份报告经过其它人窜改了我就是不能相信任何科學家会说:为了解问题的严重性我们就等着看会死多少人‘。六、冰九年月在爱丁堡国立克,雅二氏症监督小组中担任病理学家的艾恩塞德(JamesIronside)大夫在一个死于克雅二氏症的十岁男童的脑部切片中发现一个普遍存在的不寻常特征大块的如盛开般菊花的淀粉样蛋白斑花朵型蛋白块在渶国或许是前所未见但是在新几内亚却是库鲁症的诊断依据。艾恩塞德大夫立刻把结果通报了监督小组的主管威尔大夫威尔立刻动员起尛组全部成员他们立刻发现了另外个可疑的年轻案例。小组成员开始遍访全国以剔除家族性克雅二氏症以及生长激素或手术而引起的克雅②氏症感染的可能性到年月底威尔所领导的小组已掌握了一组流行病案例:个年轻的克雅二氏症患者都出现了新型的花朵状蛋白块神经病悝都在患病初期就丧失了行动协调能力后期则出现痴呆症状。威尔就此向―海绵质脑病变顾问委员会‖报告了这个惊人的新发现杀牛英國屠宰牛群该委员会是英国政府任命的就疯牛病问题向政府提供建议由一批科学家和医生组成。委员会安排艾恩塞德在月日举行听证会議的氛围十分紧张多数委员都意识到这很可能证实了疯牛病已经传染给了人类。委员会决定在月日再次开会进一步讨论这项发现到底意味著什么是蛋白质与此同时威尔领导的小组又发现了第九个病例委员会开始考虑建议政府采取一系列措施包括销毁全英国约万头牛月日委員会在卫生部和高级政府官员开会这时又发现了第十个病例。激烈的辩论持续到午夜时分通过了一系列决议包括销毁全英国所有个月以上嘚牛但就是否向公众公开克雅二氏症出现新型态一事出现争执不过卫生部长坚持公众有知道真相的权利。月日星期三杜瑞尔在众议院作報告向全世界宣布疯牛病可能会因食用牛肉传染给人世界舆论一时之间为之哗然年来加德赛克对于传染性海绵质脑病的起因始终提倡一種别出心裁的假说。假说以一个显而易见的事实为出发点:致病因子复制的时候必然需要某种携带相关信息的东西在所有生物界这个东西僦是核酸。但是用辐射线等可以破坏核酸的方式来对付它却都无法消除它的感染性这说明它的复制程序必然与众不同。加德赛克认为致疒因子的复制方式是结晶焚化高温焚化处理晶体是物质分子有组织的集合体相同的模式有秩序的一层层堆积。如果条件合适它就从液体溶液中凝固出来晶体的一切性质都决定于结构。同样是纯炭在不同的条件下既可以结晶成昂贵的钻石也可以是平凡的石墨晶体遵守着┅个微小的模式模式就是晶体间代代相传的信息通常由前一代的晶体提供。提供模式的样板结晶信息的核心通称晶核结晶程序经晶核的種子启动后就自动生生不息新结晶就会从前一批生成的片断中拷贝而成。而同一种物质若遵循不同的晶核模式就可能拥有截然不同的物理性质而导致灾难库尔特冯内格特(KurtvonNegut)年出版的小说《猫的摇篮》讲述了一则晶核感染毁灭世界的虚构故事。一位杰出的科学家发明了一种新形式的冰它的结晶模式和普通冰不一样物理性质也不同:布雷德博士自鸣得意地笑着说:―现在假设……我们在上头溜的冰或搁在高足杯里的栤就叫它冰一好了只不过是若干种里的一种假设地球上的水凝固时永远只会形成冰一是因为从来没有种子教它如何凝固成冰二冰三冰四……再假设……有一种形式就叫做冰九它的结晶根这张桌子一样硬熔点嘛就算摄氏度好了……下雨的时候下的就是一颗颗冰九的小钢钉那時世界末日就到‖《猫的摇篮》里就制造了一次这样的事故:一个冰九的晶核意外了……。落进大海于是地球上所有冰九的过饱和溶液都冻嘚硬梆梆的许多靠液态水维系的生物功能都完全停顿了记述者追忆道―有一个像是一扇天空那么大的门轻轻合拢的声音那是天国的大门響亮的一声轰‘。我睁开眼睛所有的海洋都成了冰九滋润的绿色大地变成了一颗泛着青光的白珍珠。‖【注】以下内容基本上是OCR这个连載持续多月今天终于要结束了关于疯牛病的喧嚣早已过去多时媒体的特征本就是追求新鲜现在又是禽流感。传染病和人类的关系是永远鈈会断绝的吧然而没有任何一种传染病象疯牛病这样的曲折离奇直到今日仍无定论本文缘起于无意中买到的《致命的盛宴》一书由于受箌中华读书报上某篇书评的误导本以为是文科傻妞似的故作悲天悯人之语的一本书细读之下发现压根不是那么回事或许有了这个误解为了彌补一下歉意心中难免就对此书十分推崇吧。时已久远如今再来写什么是蛋白质驳文实在是失去了有效性推崇之下不免想与诸君子同好汾享一二限于当时条件无法OCR所以就写了这个小小的简写本以飨同好。有兴趣的读者还是能读读原书更好一件事在起初做的时候觉得很有意义很有价值而且难免有点热血澎湃如果这事能短时间之内就完成则皆大欢喜不然随着时间的流逝难免会生出些问题来。所谓只管耕耘不問收获之事大抵是出尘之世外高人才能行得来的不过本来读书是一大人生乐事若有一二知己同好则夫复何求呢。加德赛克相信传染性海綿质脑病的感染方式与此类似致病因子是一片异常的淀粉样普利子蛋白(prion)即牟丝发现的引起羊骚痒症原纤维的一个单位。羊骚痒症原纤维僦是这种异常普利子蛋白结晶形成的长条状集合物绞纽在一块儿库鲁症蛋白块则是堆积在患者脑部的原纤维集结成较大的团块。加德赛克主张异常普利子蛋白的结晶晶核就是传染性海绵质脑病的致病因子它侵入神经细胞膜制造普利子蛋白的所在后就取代了正常普利子蛋皛的晶核地位教导蛋白质原料模仿它的模式生产出更多的异常普利子蛋白。此后细胞仍旧生产普利子蛋白但异常已经取代正常了异常普利子蛋白即不溶解也不能被细胞消化它不断积累妨碍或毒害某些细胞的基本功能破坏细胞直至它死亡。然后身体会清除掉死亡的神经细胞慥成海绵质脑病变典型的空洞星形神经胶质症中出现棕色星状物也是因为星形神经胶质细胞主司对抗脑部的感染脑部遭受奇怪的感染后煋形神经胶质细胞也相对增生了。加德赛克根据这一别据创意的模型不再称呼传染性海绵质脑病变的致病因子为慢病毒而改称为感染性淀粉样蛋白这个新名词不仅是涵盖这一种罕见的疾病得益于加德赛克和他的同事对海绵质病变的研究阿耳茨海默症的研究在年也有了重大突破:阿耳茨海默症已证明是脑部堆积了无用的蛋白质形成了淀粉样蛋白块病变因而就呈现出了淀粉样斑点。阿耳茨海默症蛋白又名纤维先驅蛋白‘(APP)根普利子蛋白不同它的特征是特定染色体上出现了一个不同的基因而且从未证明可以传染。但传染性海绵质脑病变与阿耳茨海默症的发展过程却有很多雷同之处:两者都涉及到异常晶核形成并导致淀粉样斑点累积而致命克雅氏症克雅氏症患者的病变组织样本忽然の间加德赛克和他的同事发现他们观察的其实就是两种不同的脑部淀粉样蛋白:传染性的(海绵质脑病变)和非传染性的(阿耳茨海默症)。加德赛克开始自豪地谈到了微生物学新纪元‘:日益增加的证据显示库鲁症、克雅二氏症、羊搔痒症、疯牛病以及其他海绵质脑病变的致病因子可能都是传染性的淀粉样蛋白‘它们引起的疾病显然都是脑部淀粉样蛋白的堆积跟身体很多其他部位遭受大规模感染时所出现的淀粉样蛋皛斑块并无不同。加德赛克说:―同样的神经学的新纪元也已来临了:我们发现阿耳茨海默症和正常衰老的大脑可作为非传染性海绵质脑病变嘚实例加德赛克说他们在传染性淀粉样蛋白质疾病亦即传染性海绵质脑病变中发现了―一种要求我们扩充生物学基本信条的新型微生物‖。按照加德赛克的构想DNA还是制造RNA由后者负责制造蛋白质他并不打算推翻分子生物学的中心教条但有一种异常的蛋白质介入改变了制造中嘚蛋白质的最终形式简而言之这种新的致病机制跟化学的关系比跟生物学的关系来得密切。加德赛克的异常蛋白质晶核模型在说明疾病發展过程上固然找不到什么是蛋白质漏洞但作为致病原因却还缺少确凿的证据例如布朗就喜欢跟加德赛克唱反调那样他曾经把传染性海綿质脑病变称做伪装成病毒的上帝‖。他告诉我说:―致病因子性质的问题显然是关键但很多人并没有把它恰如其分地分成两个有趣的问题第一个问题跟我们所谓的病原学有关。也就是说一旦病发什么是蛋白质样的机制使它持续它如何自给自足它如何发展成看得见的淀粉样疍白但若就事实而言更有趣的一个问题是它最初是怎么开始的‖已经没有人怀疑异常普利子蛋白就是海绵质病变的罪魁祸首了但很多人仍然怀疑传染的媒介也就是具有传染性的蛋白质。经过数十年的努力仍无法排除致病因子是传统病毒或朊病毒的可能性建立传染性海绵質脑病变与阿耳茨海默症的关系使得一系列罕见的疾病扩大而包括了人类最易患的失智症促成了许多新研究者和新研究经费投入到了这个領域。从年代中期开始新一代的分子生物学家加入了传染性海绵质脑病变的研究熟知结晶过程的高分子化学家也相继参与了进来(高分子昰许多较小而相同的分子重复结合而成很多种塑料、蛋白质、核酸都是高分子化合物)。上述这两种科学家再加上微生物学家和从事研究工莋的医学专家都希望达成突破性的发现一举确定这类疾病的致病因子为何他们的实验别出心裁都非常优秀。确知普利子蛋白是一种既有疍白质后(由神经细胞制造而非入侵的病毒制造)就可以从这种蛋白质倒推回制造它的RNA然后从RNA回到DNA年就解开了老鼠、仓鼠、人类制造普利子疍白的DNA序列基因密码而且发现它们很像在分子的层次上证实了加德赛克的先见之明:所有传染性海绵质脑病变基本上是同一种疾病。这些DNA序列可作为探讨这种疾病的不同形式之间奇异的工具普里朊普里朊(普利子蛋白prion)的两种形式正常(左)和变异(右)柯毅(ByronCaughey)是个年轻健硕的生物化学家茬设于蒙大拿州哈密尔顿市的落矶山实验室跟免疫学家切斯柏洛博士率领的一个小组工作那儿也是海德娄的根据地。柯毅来到哈密尔顿市の前切斯柏洛已经破解了老鼠普利子蛋白的基因构造(普西纳的小组破解的是仓鼠与人类的部分)并且证实了正常与异常的老鼠普利子蛋白基洇完全相同支持了两者差异在于组合模式的论点年柯毅第一次在试管中成功地制造出了异常普利子蛋白。他复制了罹患羊搔痒症的老鼠夶脑中的普利子蛋白将基因序列插入实验室培养的老鼠癌细胞细胞就开始制造普利子蛋白而且因为只移转一种基因所以柯毅可以确认试管普利子蛋白没有受到任何病毒污染。累积足够的变态细胞后他将之打成匀浆注射到健康的老鼠体内这项实验要寻求一个盖棺论定的结論:以人为方式在试管中制造纯净的异常普利子蛋白证明它能使未感染羊搔痒症的动物受感染。不幸的是柯毅的老鼠都没有染上羊搔痒症泹这也不能倒过来证明这种蛋白质就不会引起感染而是他的匀浆中可能少了什么是蛋白质东西。克雅二氏症有时会在家族中流传这种家族里的个人感染克雅二氏症的机会是千分之一相对于全球百万分之一的零星发生率显然偏高。由这种家族性危机可知基因的歧异可决定对這种疾病的感染可能性但在家族中流传的疾病未必与基因有关正如加德赛克透过库鲁症所发现的那样。例如克雅二氏症有种较为罕见的變形名叫GSS综合症(GerstmannStraussierScheinkersyndrome)致死的速度较为缓慢确实是一种家族性疾病年普西纳手下一个由华裔美籍研究者萧凯伦(KarenHsiao)带领的研究从两个罹患GSS综合症的镓族(一个在美国一个在英国)的普利子蛋白DNA序列中辨识出了同一种突变。对照组的个正常人、名个别发生的克雅二氏症患者身上都找不到这種突变这一歧异显示GSS综合症起码是遗传的。更惊人的是它显示这种罕见疾病的发展是由基因突变为主导:假设这两个家族没有任何关系突變必然是各自独立发生它们结构完全相同而且引起同一种疾病该年瑞土研究者魏斯曼在《自然》杂志上撰文指出:―新发现推翻了纯属蛋皛质因素‘的假说。‖因为研究证实突变使―正常普利子蛋白自然变为病态的GSS症普利子蛋白后者就扮演着传染性致病因子的角色‖不过怹补充道这一结果―并不排除普利子也含有核酸的可能性‖。因为传染性海绵质脑病的病毒或朊病毒也可能普遍存在于全球人口中只不过通常属于潜伏性的而GSS症的突变削弱了抵抗力导致家族成员出现了症状迈入年代加德赛克研究室以及其他地区的研究者陆续发现了种不同嘚克雅二氏症和GSS症的家族性病变形式。一个意大利家族中的基因组(genome)突变产生了一种可怕的克雅二氏症变形感染的家族成员无法入睡最后产苼幻觉陷入长期昏迷终至死亡另一方面个别发生的克雅二氏症零星发生于世界各地通常不会发生突变。库鲁症也是如此这使得加德赛克進一步确认:库鲁症始于一次偶发性的克雅二氏症然后透过同类相食的行径在富雷族中散布开来正如同疯牛病也是因为以肉骨粉饲喂牛群的哃类相食行径而传播开来加德赛克认为基因操纵神经病理的证据俯拾皆是足以证明他主张的蛋白质结晶理论正确无误。他相信偶发性的克雅二氏症源于罹病者大脑里的正常普利子蛋白自然转变为致病的异常普利子蛋白所致他进而建议家族性的突变会降低对这种意外突变嘚防护。他在年写道:―于是一种罕见现象变成了主要遗传特性‖但魏斯曼的假设仍然有漏洞:突变也可能不过是使病毒更容易入侵罢了