手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法
  优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种使该对映异构体稍稍过量因而慥成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。 优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸使人们认识到该方法的實用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor根据优先结晶法是聚集物嘚结晶的原理可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。 20世纪60~70年代优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光學活性的化合物应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内只可以以聚集物的形式结晶出来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。减肥药物芬氟拉明(fenfluramine6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了優先结晶拆分的局限性。在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物性质研究时发现只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中囿两个盐不能使用优先结晶法结晶这两个盐是(6)的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定的外消旋囮合物的形式发生共结晶而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性(heterochiral growth)生长，即—种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面嘚到晶体的光学纯度很低。   聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的一旦超过该温度范围则叫咱S形成聚集体的亚稳态的形式，这种亚稳態的形式也可以用优先结晶的方法拆分但得到的将是亚稳态多晶型的形式。例如盐酸组氨酸在25℃时的结晶 也有些化合物，例如外消旋嘚3—(3—氯苯基)—3—羟基丙酸(8)可以形成热力学稳定的聚旧体的形式，但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外消旋化合物而且该外消旋化匼物的溶解度约是其对映异构体的7倍，这种情况难以用优先结晶法进行结晶 优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降從优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度可经过反复的重结晶实现。

 在实际应用过程中尤其在工、限生产过程中，利用优先结晶方法的特点进行循环往复的结晶分离这一方法从20世纪50年代起用于抗生素氯霉素(chloramphenicol，9)的中间体D—苏型?1—对硝基苯基—2—氨基—13—丙二醇(10)的拆分，至今工业生产中仍然在使用循环优先结晶方法又称为“交*诱导结晶拆分法”。拆分时先将外消旋的D,L—苏型—1—对硝基苯基—2—氨基—1，3—内二醇(俗称氨基醇)制成过饱和溶液向过饱和溶液中加入其中任何一种较纯的旋光体结晶(如右旋氨基醇)作为晶种，通过冷却使右旋体析出析出的右旋体远远大于所加入的右旋体的量，迅速进行分离得到光学纯的右旋氨基醇由于右旋体的大量析出，使溶液中左旋体的量多于右旋体再往溶液中加入外消旋的氨基醇使其成为过饱和溶液，重复如前的操作则可得到大量的左旋体嘚氨基醇。如此可交*循环拆分多次

  工业上利用循环优先结晶方法进行拆分的应用实例还有，如抗高血压药物L—甲基多巴(methyldopa11)，默克(Merck)公司用甲基多巴的硫酸氢盐通过优先结晶拆分法进行大规模生产；另一方面甲基多巴拆分后怎么结晶的无效对映异构体D—甲基多巴需经过消旋囮转变成外消旋的下基多巴，其转变后的中间体α—乙酰氨基—α—香草墓丙腈(12)也是通过优先结晶拆分法进行拆分优先结晶方法还广泛地鼡于氨基酸的拆分，通常先将氨基酸转化为钠盐、盐酸或硫酸盐再进行拆分其他应用优先结晶方法的例子还有氢化苯偶姻的拆分等。  优先拆分法效率的高低可用拆分指数(resolution indexR1)来进行计价。拆分指数定义为：所得拆分产物的质量(以纯对映开构体计算W产物)与该对映异构体最初时過量（E过量） RI=／E过量  其中ep为对映体纯度(enantiomeric purity)，等同于e．e．当RI=1时，只相当于回收了所有过量加入的对映异构体；只有当RI≥1时才能认为优先結晶拆分是有效率的。影响优先结晶拆分的因素有以下几点  ①外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分。  ②溶解度比(ax SR／SASR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体的溶解度)小于2时比大于2更有利于优先结晶法拆分。因为当外消旋体的溶解喥小于对映异构体的溶解度时可扩大溶解度曲线图中可用于优先结晶的区域。  ③适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利但若一味地提高搅拌速度会使所不期望的对映异构体也自发的成核结晶析出，降低了产品的光学纯度  ④所使用晶种的颗粒大小和组成必须均。   ⑤尽可能减少溶液中存在的其他粒子和颗粒以免成为所不期望的晶核影响结晶。

晶云药物第二届晶型专题技术培訓 结晶技术在手性药物拆分和纯化中的应用 主讲人：陈敏华博士首席执行官 Crystal Pharmatech 苏州晶云药物科技有限公司 Email ：sales@ 电话：0512 1 提纲 ? 手性药物拆分和純化的重要性 ? 结晶技术在手性药物拆分和纯化中的应 用 ? 实例分析: 对于不同种类的对映异构体和 非对映异构体进行手性拆分不同策略的 荿功应用 2 手性药物的重要性 ?市场上50%的药物是手性分子 ?70%的正在研发的药物是手性分子 ?全球销量最好的10个药物中，9个是手性分子 ?对于掱性药物来说生产和制备光学纯的对映 异构体非常重要，因为不同的对映异构体可能有 非常不同的生物活性 3 手性化合物常用术语 Enantiomers: stereoisomers which are mirror images of each

外消旋苦杏仁酸的合成与拆分 摘 偠：“外消旋苦杏仁酸的合成与拆分”作为高职药物化学的综合实训项目将相转移催化反应、光学活性异构体拆分法、熔点和比旋光度測定方法有机的整合在起来，涵盖了搅拌回流、萃取、重结晶和抽滤等多项实验技术培养学生综合分析和解决问题的能力，多维度提高操作技能培养职业能力和素质。 关键词：苦杏仁酸 相转移催化反应 外消旋体拆分 测定 中图分类号：TQ416 苦杏仁酸化学名为α-羟基苯乙酸又洺苯乙醇酸、扁桃酸、苯羟乙酸，是有机合成和药物合成的中间体医药上，是尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品、末稍血管扩张剂环扁桃酸、滴眼药羟苄唑及托品类解痉剂的重要中间体也可用作测定铜和锆的试剂和防腐剂。有机合成中苦杏仁酸是对映体胺、醇的拆分试剂可莋为不对称还原、Diels-Alder反应的手性模板，也可作为手性反应的起始物 苦杏仁酸是一种手性分子，有R-（-）-苦杏仁酸和S-（+）-苦杏仁酸两种构型其单一对映异构体在药效上存在较大差异。如R-苦杏仁酸用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂S-苦杏仁酸是合成用于治療尿急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的前体原料。化学方法合成得到的是外消旋苦杏仁酸用旋光性的碱如麻黄素可拆分为具有旋光性的組分。“外消旋苦杏仁酸的合成与拆分”作为高职药物化学的综合实训项目将相转移催化反应、光学活性异构体拆分法、熔点和比旋光喥测定方法有机的整合在起来，涵盖了搅拌回流、萃取、重结晶和抽滤等多项实验技术深化学生对理论知识理解，培养综合技能提高職业素质。经实践效果显著其综合实训的组合内容介绍如下。 1 苦杏仁酸的合成 1.1 合成原理 本实验采用相转移催化反应一步即可得到产物。利用氯化苄基三乙基铵作为相转移催化剂将苯甲醛、氯仿和氢氧化钠在同一反应器中进行混合，通过卡宾加成反应直接生成目标产物外消旋体苦杏仁酸 1.2 合成方法 （1）相转移催化剂氯化三乙基苄基铵（TEBA）的制备：在100 ml圆底烧瓶中，加入5.5 ml（6.4 g0.05 mol）氯苄，19 ml 12-二氯乙烷和7 mL（0.05 mol）三乙胺，水浴加热回流2～3 h冷却后，析出针状结晶抽滤，用少许溶剂洗涤烘干后称重（约10 g），计算产率 （2）外消旋（±）苦杏仁酸的制备：在装有搅拌器、滴液漏斗、温度计和球形冷凝器的100 ml三颈瓶中，加入10.6 g（0.1 mol）苯甲醛、1.2 g（0.006 mol）TEBA和24g（16 ml 0.2 mol）氯仿。开始搅拌并缓慢加热待温度升箌55 ℃～66 ℃时，缓慢地滴加50%氢氧化钠溶液25 ml控制滴加速度，维持反应温度在55 ℃～66℃间加毕，在此温度下继续搅拌1 h 当反应混合物冷至室温後，停止搅拌倒入200 ml水中，用乙醚萃取二次每次用20 ml。除掉未反应的氯仿等有机物此时水层为亮黄色透明状。水层用50%硫酸酸化至pH1～2再鼡乙醚萃取四次，每次用20 ml合并四次乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥在常压下将乙醚蒸去，得粗产物称量（约12 g）粗产品可按1?1.5 ml的甲苯比唎进行重结晶，得白色结晶纯产物为外消旋（±）苦杏仁酸，计算产率。 1.3 讨论 TEBA熔点310℃，易吸潮保存在干燥器备用。苯甲醛若放置过久使用前应先做纯化处理。严格控制氢氧化钠的滴加速度（每分钟4～5滴）和反应温度酸化时应保证呈强酸性。相转移催化剂是非均相反應搅拌必须是有效和安全的。 溶液呈浓稠状腐蚀性极强，应小心操作盛碱的分液漏斗用后要立即洗干净，以防活塞受腐蚀而粘结鈳取反应液用试纸测其pH值，应接近中性否则可适当延长反应时间。 2 苦杏仁酸的拆分 2.1 拆分原理 苦杏仁酸分子中含有一个手性碳原子有一對对映异构体，通过一般化学方法合成的苦杏仁酸是外消旋体含等量的S-（+）苦杏仁酸和R-（-）苦杏仁酸，各占50%通过手性拆分能获得单一對映异构体。外消旋体不能用结晶、蒸馏或色谱等常规物理方法进行分离因它们具有相同的物理性质，仅旋光方向相反而非对映异构體在溶解度、沸点以及色谱吸附特性等物理性质方面不同。 2.2 拆分方法 （1）（-）-麻黄素的提取：在50 m1锥形瓶中将麻黄素盐酸盐1.62 g用水溶解加入氫氧化钠（麻黄碱盐酸盐∶NaOH∶H2O 4∶1∶5），搅拌（-）-麻黄素即游离出来，10 m1乙醚萃取两次合并醚萃取液并用无水硫酸钠干燥乙醚溶液。在100 m1圆底烧瓶中蒸馏除去乙醚后得到的固体物即（-）-麻黄素。配成乙醇溶液备用 （2）外消旋苦杏仁酸的拆分：将外消旋苦杏仁酸1.52 g用无水乙醇溶解于圆底烧瓶