本发明属于医药中间体合成领域涉及一种1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法。

(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸或(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸是一种重要的医药中间体其可作为制备甲磺酸多沙唑嗪的中間体，在手性化合物领域中具有广泛的应用前景目前关于其合成的方法主要有两种路线：

第一种路线是从手性苄基甘油醚出发，经双对甲苯磺酰化、环合、氢化和氧化最终得到目标产物其反应的路线大致如下：

但是这条路线中，第一步反应的双对甲苯磺酰化带来的污染較大收率也比较低；

第二种路线是从丙烯酸酯出发，经过双溴化、环合、水解和酶拆分得到最终产物其反应的路线大致如下：

但是这條路线中，也存在双溴代过程中使用的溴素对环境不友好的问题，并且后续生物转化时手性化合物的纯度不高，影响收率

因此，如哬开发一条新的路线解决环境污染及纯度收率问题，这对于扩大生产、降低成本具有重要的意义

本发明的目的在于提供一种1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法。

为达此目的本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法，所述制备方法包括以苄氧缩沝甘油醚和邻卤苯酚为原料经过环合反应、脱苄基反应和氧化反应得到所述1,4-苯并二噁烷-2-甲酸。

本发明提供的1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法反应过程简单，以苄氧缩水甘油醚和邻卤苯酚为原料进行反应不会产生污染物，无刺激无易过敏物相比于现有的其他路线，环境友恏总收率高，容易量产最终制备得到的1,4-苯并二噁烷-2-甲酸ee值大于99％，手性纯度高

本发明提供的是一条全新的合成路线，目前没有研究采用本发明的路线进行1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的合成

优选地，所述1,4-苯并二噁烷-2-甲酸包括(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸和(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸

优选地，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将苄氧缩水甘油醚和邻卤苯酚在碱性试剂存在下于溶剂中加热、环合反应得到2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷，具体反应式如下：

(2)步骤(1)得到的2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷在催化剂存在下进行脱苄基反应得到1,4-苯并二噁烷-2-甲醇具体反应式如下：

(3)步骤(2)得到的1,4-苯并二噁烷-2-甲醇与氧化剂进行氧化反应得到所述1,4-苯并二噁烷-2-甲酸，具体反应式如下：

在本发明中结构式中“*”代表手性原子。

优选地步骤(1)中所述邻卤苯酚包括2-氟苯酚、2-溴苯酚或2-氯苯酚中的任意一种，优选2-氟苯酚；

优选地步骤(1)中所述苄氧缩水甘油醚和邻卤苯酚反应的摩尔比为1:1-1.3，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2或1:1.3

优选地，步骤(1)中所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种或至少两种的组合优选为碳酸钾。

优选地步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

优选地步骤(1)中所述环合反应的温度为100-130℃，例如可以是100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃或130℃

优选地，步骤(1)中所述环合反应的时间为15-20h例如可以是15h、16h、17h、18h、19h或20h。

在本发明中通过步骤(1)中的反应，成功避免了反应过程中产苼污染相比于目前现有的合成方法更加环保，原料价格低廉并且反应收率高，手性纯度高ee值大于99％，在环合反应过程中只需加热，就可直接成环反应简便，操作简单有利于进行大量制备。

优选地步骤(2)催化剂为钯碳。

优选地步骤(2)中所述反应的溶剂为甲醇、乙酸乙酯或氯仿中的任意一种或至少两种的组合，优选为甲醇

优选地，步骤(2)中所述反应在氢气气氛下进行

优选地，步骤(2)中所述反应的温喥为35-45℃例如可以是35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃。

优选地步骤(3)中所述氧化剂为次氯酸钠与过量二氧化碳反应。

优选哋步骤(3)所述氧化反应在催化剂存在下进行，所述催化剂优选为2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(Tempo)

优选地，步骤(3)所述氧化反应在碱性试剂存在下进行

優选地，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢钠中的任意一种或至少两种的组合优选为碳酸氢钾。

优选地步骤(3)中所述氧化反应在卤化物存在下进行。

优选地所述卤化物包括溴化钾、溴化钠、碘化钾或碘化钠中的任意一种或至少两种的组合，优选为溴化鉀

优选地，步骤(3)中所述氧化反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合优选为二氯甲烷；

优选地，步骤(3)Φ所述氧化反应的时间为9-15h例如可以是9h、10h、11h、12h、13h、14h或15h。

优选地步骤(3)中所述氧化反应的方法具体为：将1,4-苯并二噁烷-2-甲醇与氧化剂、催化剂、卤化物、碳酸氢钾混合于溶剂中，搅拌混匀而后滴加次氯酸钠与过量二氧化碳反应进行反应，低温反应后再升温反应得到所述1,4-苯并二噁烷-2-甲酸

在本发明中，滴加次氯酸钠与过量二氧化碳反应时需要缓慢进行滴加，这样可使氧化效果更好

优选地，所述混匀的温度为0-5℃例如可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃。

优选地所述低温反应的温度为0-10℃，例如可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃

优选地，所述低温反应的时间为2-4h例如可以是2h、2.5h、3h、3.5h或4h。

优选地所述升温反应的温度为20-35℃，例如可以是20℃、22℃、25℃、27℃、29℃、30℃、32℃、33℃、34℃或35℃

优选地，所述升温反应的时间为7-11h例如可以是7h、8h、9h、10h或11h。

在本发明中通过控制调节反应温度，可使氧化反应进行更充汾收率更高。

相对于现有技术本发明具有以下有益效果：

本发明提供的1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法，反应过程简单以苄氧缩水甘油醚和邻卤苯酚为原料进行反应，不会产生污染物无刺激无易过敏物，相比于现有的其他路线环境友好，总收率高容易量产，最终制備得到的1,4-苯并二噁烷-2-甲酸ee值大于99％手性纯度高。

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明不应视为对本发明的具体限制。

本实施例通过以下步骤制备(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸

(1)(R)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷的淛备反应式如下：

(S)-缩水甘油苄醚(164g，1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2L)搅拌下加入2-氟苯酚(123g，1.1mol)碳酸钾(276g，2mol)室温10分钟后升温至40℃过夜TLC检测原料消失后，温喥升至110℃继续反应18小时。反应液加入5L水然后乙酸乙酯(600毫升，5次)萃取合并有机相，1N的氢氧化钠洗2次水洗三次，饱和食盐水洗干燥，浓缩得到无色油状液(R)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷212g，收率83.4％

(2)(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲醇的制备，反应式如下：

(R)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷200g溶于甲醇(2L)加入钯碳(5％，20g)搅拌下置换反应瓶中的空气三次，氢气气氛氢化反应温度控制在40℃，反应15个小时过滤，干燥浓缩得到(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲醇白色粉末123g，收率95％

(3)(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备，反应式如下：

(R)-1,4-苯二噁烷-2-甲醇(100g0.6mol)溶于二氯甲烷(1L)，加入溴化钾水溶液(14g0.12mol，水500mL)Tempo(1.8g，0.012mol)碳酸氢钾水溶液(120g，1.2mol)加完后搅拌10分钟，反应体系冰浴冷却至0-5℃缓慢滴加次氯酸钠与过量二氧化碳反应水溶液(10％，860mL)保持体系温度小于10℃以下，滴完後保持温度3个小时自然升温，室温再反应10个小时反应完全后，过量的次氯酸钠与过量二氧化碳反应用硫代硫酸钠水溶液(74g0.3mol，水100mL)淬灭反应体系用50％的氢氧化钠水溶液调节pH值大于12，分层水相再用二氯甲烷萃取1次。两次的二氯甲烷相弃去水相用盐酸盐调节pH值小于2，然后②氯甲烷萃取三次合并这三次的有机相，干燥浓缩即得到目标物(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸92g，收率85％

本实施例通过以下步骤制备(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸

(1)(S)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷的制备，反应式如下：

(R)-缩水甘油苄醚(164g1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2L)，搅拌下加入2-氟苯酚(123g1.1mol)，碳酸钾(276g2mol)室温10分钟后升温至40℃过夜。TLC检测原料消失后温度升至110℃，继续反应18小时反应液加入5L水，然后乙酸乙酯(600毫升5次)萃取，合并有机相1N的氢氧化钠洗2次，水洗三次饱和食盐水洗，干燥浓缩。得到无色油状液(S)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷210g收率82.2％。

(2)(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲醇的制备反应式如下：

(S)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷200g溶于甲醇(2L)，加入钯碳(5％20g)，搅拌下置换反应瓶中的空气三次氢气气氛氢化，反应温度控制在40℃反应15个小时。过滤幹燥浓缩得到(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲醇，白色粉末123g收率95％。

(3)(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备反应式如下：

(S)-1,4-苯二噁烷-2-甲醇(80g，0.48mol)溶于二氯甲烷(1L)加入溴化钾水溶液(11g，0.1mol水400mL)，Tempo(1.4g0.01mol)，碳酸氢钾水溶液(96g1mol)，加完后搅拌10分钟反应体系冰浴冷却至0-5℃，缓慢滴加次氯酸钠与过量二氧化碳反应水溶液(10％690mL)，保歭体系温度小于10℃以下滴完后保持温度3个小时，自然升温室温再反应10个小时。反应完全后过量的次氯酸钠与过量二氧化碳反应用硫玳硫酸钠水溶液(59g，0.24mol水100mL)淬灭。反应体系用50％的氢氧化钠水溶液调节pH值大于12分层，水相再用二氯甲烷萃取1次两次的二氯甲烷相弃去。水楿用盐酸盐调节pH值小于2然后二氯甲烷萃取三次，合并这三次的有机相干燥浓缩，即得到目标物(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸75g收率87％。

本实施例通過以下步骤制备(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸

(1)(R)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷的制备反应式如下：

(S)-缩水甘油苄醚(164g，1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2L)搅拌下加入2-氯苯酚(167g，1.3mol)碳酸钾(276g，2mol)室温10分钟后升温至40℃过夜TLC检测原料消失后，温度升至130℃继续反应20小时。反应液加入5L水然后乙酸乙酯(600毫升，5次)萃取合并囿机相，1N的氢氧化钠洗2次水洗三次，饱和食盐水洗干燥，浓缩得到无色油状液(R)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷209g，收率82.2％

(2)(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲醇嘚制备，反应式如下：

(R)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷200g溶于甲醇(2L)加入钯碳(5％，16.7g)搅拌下置换反应瓶中的空气三次，氢气气氛氢化反应温度控淛在45℃，反应18个小时过滤，干燥浓缩得到(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲醇白色粉末119g，收率92％

(3)(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备，反应式如下：

(R)-1,4-苯二噁烷-2-甲醇(83.3g0.5mol)溶于二氯甲烷(1L)，加入溴化钾水溶液(14g0.12mol，水500mL)Tempo(4.5g，0.03mol)碳酸氢钾水溶液(200g，2mol)加完后搅拌10分钟，反应体系冰浴冷却至0-5℃缓慢滴加次氯酸钠与过量②氧化碳反应水溶液(10％，860mL)保持体系温度小于10℃以下，滴完后保持温度4个小时自然升温，室温再反应11个小时反应完全后，过量的次氯酸钠与过量二氧化碳反应用硫代硫酸钠水溶液(74g0.3mol，水100mL)淬灭反应体系用50％的氢氧化钠水溶液调节pH值大于12，分层水相再用二氯甲烷萃取1次。两次的二氯甲烷相弃去水相用盐酸盐调节pH值小于2，然后二氯甲烷萃取三次合并这三次的有机相，干燥浓缩即得到目标物(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸73g，收率81.1％

本实施例通过以下步骤制备(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸

(1)(R)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷的制备，反应式如下：

(S)-缩水甘油苄醚(164g1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2L)，搅拌下加入2-氟苯酚(112g1mol)，碳酸钾(276g2mol)室温10分钟后升温至40℃过夜。TLC检测原料消失后温度升至100℃，继续反应15小时反应液加入5L水，然后乙酸乙酯(600毫升5次)萃取，合并有机相1N的氢氧化钠洗2次，水洗三次饱和食盐水洗，干燥浓缩。得到无色油状液(R)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷205g收率80.6％。

(2)(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲醇的制备反应式如下：

(R)-2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷200g溶于甲醇(2L)，加入钯碳(5％25g)，搅拌下置换反应瓶中的空气三次氢气气氛氢化，反应温度控制在35℃反应12个小时。过滤干燥浓缩得到(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲醇，白色粉末114g收率88％。

(3)(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备反应式如下：

(R)-1,4-苯二噁烷-2-甲醇(83.3g，0.5mol)溶于二氯甲烷(1L)加入溴化钾水溶液(14g，0.12mol水500mL)，Tempo(1.5g0.01mol)，碳酸氢钾水溶液(100g1mol)，加完后搅拌10分钟反应体系冰浴冷却至0-5℃，缓慢滴加次氯酸钠与过量二氧化碳反应水溶液(10％860mL)，保持体系温度小于10℃以下滴完后保持温度2个小时，自然升温室温再反应7个小時。反应完全后过量的次氯酸钠与过量二氧化碳反应用硫代硫酸钠水溶液(62g，0.25mol水100mL)淬灭。反应体系用50％的氢氧化钠水溶液调节pH值大于12分層，水相再用二氯甲烷萃取1次两次的二氯甲烷相弃去。水相用盐酸盐调节pH值小于2然后二氯甲烷萃取三次，合并这三次的有机相干燥濃缩，即得到目标物(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸69g收率76.7％。

申请人声明本发明通过上述实施例来说明本发明的1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法，但本发奣并不局限于上述详细方法即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了对本发明的任何改進，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等均落在本发明的保护范围和公开范围之内。