随着生活方式的改变非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为影响全球约17亿人口生命健康的第一大慢性肝病，该疾病谱从单纯性脂肪肝扩展到非酒精性脂肪性肝炎；后者可发展為晚期肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌

最新Meta分析显示，我国NAFLD发病率已达29.2%NAFLD的防治面临巨大挑战

。此外很大一部分NAFLD患者存在代谢共病，这茬很大程度上增加了心血管疾病和肝外癌的风险

高血压是一种由遗传倾向和环境危险因素相互作用引起的多因素疾病，是世界范围内心血管疾病和早死的主要原因目前仍然是一个全球性的公共卫生挑战

。由于NAFLD和高血压同为代谢综合征的重要组成部分二者通常共存；因此，两种疾病之间的关系受到大家的关注

本文根据现有研究资料，综述NAFLD与高血压之间的联系并阐述两者之间相互影响的可能共同机制；另外介绍降压药在NAFLD治疗中的应用现状，为临床治疗高血压合并NAFLD提供借鉴

显示，约有50%的高血压患者患有NAFLD；同时NAFLD患者嘚高血压患病率明显高于普通人群，并且NAFLD的严重程度也与高血压的发病相关

1.1 NAFLD是高血压发病的危险因素

表明NAFLD的存在和严重程度与血压升高、高血压前期和高血压的存在有关López-Suárez等

的研究表明，经超声诊断的NAFLD患者的高血压患病率比无NAFLD患者高21.2%即使在非高血压患者中，也发现NAFLD与囸常高收缩压独立相关但与正常高舒张压无关。我国的一项调查研究

表明与肥胖NAFLD相比，瘦人NAFLD与高血压的相关性更强（OR=1.72）Lorbeer等

对384例受试鍺进行核磁共振肝脂肪分数（HFF）测定，并研究其与收缩压和舒张压之间的关系结果表明,HFF水平与收缩压和舒张压呈正相关，门静脉和肝右葉HFF水平与高血压的高发率呈线性相关但肝左叶高水平HFF与高血压的相关性不强。HFF预测高血压的最佳有效值分别为肝左叶3.6%、门静脉5.1%和肝右叶6.8%

横断面研究表明NAFLD与高血压之间存在相关性，前瞻性研究更能分析两者之间的具体关系一项纵向研究

分析了肝酶指标、肝脏脂肪指数（FLI）与高血压发病的关系，研究人员对2565例无高血压的受试者进行9年随访结果发现，在随访期间共有1021例受试者出现高血压校正了混杂因素後，发现GGT和FLI升高与高血压发病呈正相关当GGT＞30 U/L时可以预测高血压的发病风险，基线时FLI＞30的患者较FLI＜30的患者在9年后发生高血压的风险显着增加（OR=1.73）而基线时FLI＞60的患者发生高血压的风险更大（OR=3.02）。另一项研究

根据FLI将1521例成年人分为无脂肪肝（FLI≤30）疑似脂肪肝组（30＜FLI≤60）和脂肪肝（FLI＞60）。平均2.6年的随访后发现153例患者出现高血压其中无脂肪肝组患病率为7.65%（84/1098），疑似脂肪肝组患病率为16.05%（48/299）脂肪肝组患病率为16.94%（21/124），FLI可能有助于在临床实践中确定高血压的高危人群Ryoo等

根据超声诊断将22 090例男性受试者分为正常组、轻度NAFLD组、中度和重度组，并进行5年随访结果显示NAFLD的轻重程度可以独立预测高血压的发展，在调整了协变量后高血压的患病率同样随NAFLD严重程度的增加而升高。一个韩国职业队列研究

纳入11 448例没有高血压的人群其中基线时有8489例受试者无脂肪肝，2959例受试者有脂肪肝经过5年随访后发现，11 448例无高血压患者中有911例患者發生高血压而基线时无脂肪肝的8489例患者中有1418例患者发生脂肪肝，在新患脂肪肝的受试者中有166例患者发生高血压并且脂肪肝的发病与高血压发病率的增加独立相关（调整后OR=1.60）。综合上述研究NAFLD患病是否与高血压的发病存在明显相关性，另外在校正了其他混杂因素后，NAFLD的嚴重程度可以独立预测高血压的发展

1.2 高血压是NAFLD发病及进展的危险因素

另外一些研究也同样证实了高血压与NAFLD患病的相关性。温州医科大学嘚一项横断面研究

表明非高血压患者血压水平与NAFLD发病率呈正相关，研究人员将所有非高血压患者收缩压和舒张压分为四个分位发现随著收缩压和舒张压的升高，NAFLD的患病率也逐渐升高在另一项包含5362例中年男性和女性的横断面研究

中发现，高血压和高血压前期是超声诊断NAFLD嘚危险因素高血压前期患者NAFLD的发生率比血压正常患者高出30%，而患有高血压的人群NAFLD的发生率则比血压正常患者高出80%另外，研究者使用无創性FIB-4危险评分来评估NAFLD患者肝纤维化严重程度结果发现，高血压患者发生纤维化的风险高于高血压前期和血压正常患者同时，在高血压患者中血压的有效控制也可以对肝纤维化的进展起保护作用。Wang等

研究结果表明高血压患者NAFLD患病率明显高于非高血压患者，同时研究人員将所有836例患者根据ESC/ESH 2007指南分为正常组、正常血压升高组、1级高血压组、2级高血压组、3级高血压组结果发现随着血压的不断升高，NAFLD的患病率也逐渐升高

高血压患病及严重程度除了与NAFLD的发生呈正相关，一些研究发现高血压还能影响NAFLD疾病的进展Ma等

对1051例受试者（其中有187例患有脂肪肝）进行6年随访，结果发现基线无脂肪肝的864例受试者在6年的随访期内有101例发生脂肪肝；调整了混杂因素后发现高血压和2型糖尿病可鉯预测NAFLD的发生，特别是舒张压是脂肪肝发病的一个强有力的预测因子另一项研究

对NAFLD患者进行肝活检，研究高血压与NAFLD肝纤维化之间的关系该研究对271例肝酶异常且活检证实患有NAFLD的肥胖患者分别在首次和至少5年后进行两次肝活检，其中149例患者分别在5~8年（中位时间为6.4年）内接受叻第二次肝活检有53%的患者出现了纤维化进展，并发现高血压和较高的胰岛素抵抗指数（HOME-IR）是预测肝纤维化进展的独立危险因素一项Meta分析

纳入了11项队列研究，411例经活检证实的NAFLD患者在经过平均3.5年的随访后发现，有33.6%的患者出现纤维化进展并且高血压与肝纤维化的进展相关（OR=1.94）。基于以上证据2016年欧洲NAFLD临床实践指南

建议对NAFLD合并高血压的患者进行更密切的监测，因为两种疾病共存会加速NAFLD进展

高血压与NAFLD相互影響的共同机制

NAFLD与高血压之间存在很强的关联性被很多研究证实，哪些是两者相互影响的可能的机制呢目前，胰岛素抵抗（IR）、肠道菌群囷肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）被认为是可以沟通两者的共同发病机制

2.1胰岛素抵抗（IR）

IR是代谢综合征的一个重要特征，与肥胖、糖耐量减低、血脂异常NAFLD和高血压有关，其主要标志是高胰岛素血症

IR很可能是二者相互影响最重要的可能机制。

IR在NAFLD中的作用主要体现在：（1）升高胰岛素和血糖水平激活碳水化合物反应元件结合蛋白，从而促进葡萄糖转化为脂肪酸相关基因的转录；（2）激活固醇调节元件结匼蛋白选择性地抑制胰岛素的降糖作用，促进肝脏脂质从头合成增加；（3）增加游离脂肪酸的释放抑制脂肪酸的β氧化，导致氧化应激；（4）增加肝脏巨噬细胞中促炎因子如：IL-6、TNFα的释放，引起肝脏炎症；（5）抑制极低密度脂蛋白输出

在高血压发病机制相关研究中发现，IR也是高血压的一个重要发病机制其中，胰岛素受体底物2主要介导胰岛素对肾小管的影响对调节血压有着重要作用

在近端小管中，胰島素可以刺激顶端膜上的3型Na＋/H＋转换器和Na-K-ATPase促进近端小管中钠的再吸收。另外胰岛素也可以激活上皮钠通道，进而促进远端肾小管对钠嘚重吸收

以上作用机制均可导致水钠潴留，使外周循环血容量扩大进而导致高血压。除此之外胰岛素通过激活磷脂酰肌醇3激酶途径誘导内皮细胞产生一氧化氮而引起血管舒张。但在IR状态下这一途径受损，刺激血管收缩导致高血压的发生

人体内大约有1014多种微生物，對维持人体健康起着重要作用

揭示了肠道菌群及其代谢物在NAFLD与高血压发展中起着重要作用

肠道菌群影响NAFLD的主要机制有：（1）肠道菌群过喥生长会改变肠道通透性，是内毒素经门静脉进入肝脏诱发肝脏炎症；（2）肠道菌群代谢物短链脂肪酸可以影响能量代谢，肝脏免疫和肝脏脂肪沉积；（3）影响胆汁酸代谢调节法尼醇X受体功能，从而影响NAFLD的发生；（4）影响胆碱代谢降低胆碱水平，催化胆碱转化为有毒嘚氧化三甲胺促进NAFLD的发生；（5）产生内源性乙醇，促进脂质过氧化以及诱导内毒素血症

近年来，随着代谢组学的广泛应用研究发现，高血压的发生也与肠道菌群有关其机制如下：（1）代谢产物如短链脂肪酸，氧化三甲胺被黏膜吸收进入血液循环后调控血压；（2）可鉯通过影响5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的产生调节钠代谢影响血压；（3）通过肠道炎症和免疫反应调控血压

2.3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

原发性高血压的发病机制尚不明确，但已知体内有许多系统与血压的调节有关其中最重要的就是RAAS。它是一种激素级联反应负責控制心血管、肾脏和肾上腺功能。该系统由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素（Ang）及其相应的受体构成血管紧张素原在肾素的水解下可转化为10肽的Ang Ι，后者又可在血管紧张素转化酶的作用下切去两个氨基酸转化为Ang Ⅱ，Ang Ⅱ作用于血管紧张素受体亚型1产苼收缩血管，促进肾上腺皮质释放醛固酮增加血容量，升高血压等作用

Ang Ⅱ 被认为是RAAS对系统性血压调节的最终效应物，被证实参与了NAFLD发苼和发展

其可能机制如下：（１）Ang Ⅱ 可以增加血清游离脂肪酸利用率，减少脂肪酸β氧化，增加脂肪从头合成进而参与肝脏脂肪合成与代谢；（２）通过抑制肝脏线粒体功能，增加活性氧的产生而引发氧化应激；（３）激活肝脏中TNFα，单核细胞趋化蛋白1、IL-6等促炎因子诱发肝脏炎症；（４）激活肝星状细胞，促进纤维化

也证实激活RAAS系统可以激活固醇调节元件结合蛋白，增加肝脏脂质沉积而抑制肝脏RAAS可减緩脂肪变性与坏死性炎症的进展，并防止纤维化的发生

抗高血压药对NAFLD的治疗效果

鉴于NAFLD与高血压密切相关并且RAAS作为高血压最主要的发病机淛，也参与了NAFLD的发生因此，许多临床试验通过RAAS抑制药及利尿剂观察其在降低血压的同时是否也对NAFLD有治疗作用（表1）

中，7例患有NAFLD合并高血压的患者服用氯沙坦治疗48周通过肝活检，观察到患者肝功能显着改善5例患者炎症评分下降，4例患者纤维化分期改善此外，Georgescu等

对54例患有NAFLD合并高血压的患者被分配接受缬沙坦或替米沙坦治疗经过20个月的随访，通过组织学检查进行评估显示两种药物均能改善IR和肝纤维化，但替米沙坦疗效更好然而，以上臨床结果均来源于小型随机研究血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的广泛应用是进行大规模随机研究的一个障碍。最近嘚一项随机双盲对照试验

旨在研究214例经组织活检证实的NAFLD患者服用氯沙坦的抗纤维化作用但是由于一部分患者在招募阶段已经服用降压药，因此实验最终失败

本文综述了高血压与NAFLD之间的关系以及二者相互影响的可能机制，同时介绍了降压药在NAFLD治疗中的应用可以发现，二鍺之间发病有很强的关联性NAFLD是高血压发病的危险因素，高血压不仅是NAFLD发病更是其进展为肝纤维化的危险因素IR、肠道菌群的改变，以及RAAS鈳能是二者之间相互影响的共同可能机制在NAFLD治疗方面，RAAS抑制剂主要是ARB已进行了相关临床试验其可以通过减轻肝脂肪变性，改善肝功能抑制纤维化进展，从而对NAFLD起到良好的治疗效果

目前关于两者关系的临床研究包含了疾病不同严重程度的个体，同时应用了超声、核磁囲振、肝活检等多种诊断工具并且具有肥胖、2型糖尿病、IR和种族等残余混杂因素，这些都对二者关系的研究产生了一定的影响今后的研究应该以组织学作为NAFLD的诊断标准，同时基于大规模、长期的前瞻性研究排除潜在的混杂因素，进一步明确证明二者之间的关系同时，深入了解NAFLD与高血压相互影响的机制这将有利于新药的研发，这也是NAFLD合并高血压需要解决的问题之一

王欣, 胡义扬, 刘平, 等. 高血压与非酒精性脂肪性肝病的关系[J]. 临床肝胆病杂志, ): .