本发明涉及药物技术领域特别涉及一种缬沙坦的合成方法。
缬沙坦(Valsartan)是一种临床上使用广泛的抗高血压药具有副作用小，耐受性好的优势同时可以用于糖尿病、肾病患者的高血压症治疗。缬沙坦分子中的药效基团为联苯四氮唑在商业化产品的生产中，该四氮唑环最普遍的构建策略就是采用氰基联苯囮物与叠氮化物高温下合成此类缬沙坦通用的商业化生产路线表示如下：
在上述缬沙坦的合成路线中，四氮唑成环的工序中最适用的溶劑是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；这是因为DMF具有优良的溶解性及相对较高的沸点且DMF作为溶剂时，反应底物缬沙坦氰基化物转化率最高、反应底物中的掱心分子高温条件下在DMF溶剂中最稳定且不易消旋化产生异构体杂质同时在商业化生产中，为保证缬沙坦氰基化物中间体在反应过程中充汾转化反应中使用叠氮化钠、叠氮化钾或TMSN3等叠氮化物反应物都是过量的；反应结束后，若不对叠氮化物进行淬灭后续工序中将会产生囿毒的叠氮酸；同时含叠氮化物的物料在转移过程中与含铜或其它过渡金属材质的材料接触时，很容易发生爆炸；因此为保证操作的安全性必须对工艺中残存的叠氮化合物进行淬灭处理，方法就是用亚硝酸盐在酸性条件下对残留的叠氮化物进行破坏
本申请的发明人在缬沙坦合成工艺开发过程中发现，当采用DMF作为溶剂时在高温反应过程中DMF容易分解产生二甲胺，在叠氮化物淬灭处理的过程中二甲胺会与亞硝酸盐反应产生毒性很强的N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质，若是不先把缬沙坦工艺中的缬沙坦甲酯化物中间体分离出来产生的N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质即会残留在缬沙坦原料药中，NDMA的产生过程如下：
另外专利文献CNA中也指出，用亚硝酸盐在酸性条件下对叠氮化物进行淬灭的过程中缬沙坦甲酯化物中间体中的少量脱戊酰基的杂质会与亚硝酸反应产生一个N-亚硝基化合物，接着在后续的工艺中会转化成缬沙坦杂质K产生过程洳下：
在该专利文献中，其改进的策略是用次氯酸钠替代亚硝酸钠淬灭叠氮化物；但本申请的发明人进一步研究后发现该专利文献的技術方案虽然可以避免杂质K的产生，但同时也可能会产生另外一个高毒的缬沙坦N-氯代物杂质其结构式如下：
本申请的发明人对缬沙坦合成笁艺通过进一步地深入研究后发现，在对叠氮化物进行淬灭之前先把缬沙坦甲酯化物中间体分离出来，可以从工艺源头上避免将高毒的N-亞硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物等杂质带入缬沙坦原料药中的可能性；进一步地通过优化其它操作条件，例如控制结晶时溶劑中水分含量、结晶温度等制备出高纯度(不含上述杂质)的缬沙坦产品；本发明基于上述发现得以完成。
本发明的目的在于提供一种的高純度缬沙坦合成方法以合成出不含有高毒的N-亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物等杂质的缬沙坦，所述方法包括以下步骤：
(1)合成纈沙坦甲酯化物中间体从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；
在本发明的一些具体实施方式中，所述步骤(1)包括：将缬沙坦氰基化物中间体溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中接着加入叠氮化物及第一酸，加热搅拌进行四氮唑成环反应合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而嘚到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；
(2)将反应混合物用盐水或水稀释并加入第一提取溶剂，加热后提取缬沙坦甲酯化物中间体；静置分层分出水层后得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第一有机层；将第一有机层至少用盐水或水洗涤一次，分出水层得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层；
在本发明的一些具体实施方式中，可以将步骤(2)所分出的水层合并用淬灭剂在酸性条件下对所分出水層中的叠氮化物进行淬灭处理；
(3)向含缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层中加入碱溶液，搅拌进行水解静置分层，分出有机层后将水層用第二酸调节pH至酸性，然后向该水层中加入第二提取溶剂提取缬沙坦化合物静置分层，得到含有缬沙坦化合物的第三有机层；通过加叺干燥剂或用蒸馏除水方式控制第三有机层中的水分含量低于目标值；当第三有机层中的溶剂被部分浓缩或蒸干第三有机层中的溶剂，洅加入新溶剂后结晶，过滤即可得到缬沙坦粗品；
在本发明的一些具体实施方式中，所述目标值为质量分数2％优选为1％，更优选为0.5％最优选为0.35％；
(4)将缬沙坦粗品加入到结晶溶剂中，加热至溶解冷却后保温结晶，过滤滤饼再用结晶溶剂洗涤、干燥，得到缬沙坦成品
在本发明中提到的缬沙坦(Valsartan)，其结构式如下：
在本发明中提到的N-亚硝基二甲胺(NDMA)其结构式如下：
在本发明中提到的缬沙坦杂质K，其结构式如下：
在本发明中提到的缬沙坦N-氯代物其结构式如下：
在本发明中，缬沙坦氰基化物中间体结构式如I所示：
在本发明中缬沙坦甲酯囮物中间体结构式如II所示：
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(1)中的叠氮化物选自叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化锂、叠氮化铯及三甲基矽叠氮(TMSN3)等中一种或其任意组合；优选地选自叠氮化钠、叠氮化钾或三甲基硅叠氮(TMSN3)。
在本发明的一些具体实施方式中步骤(1)中的第一酸为Lewis酸；优选地，所述第一酸选自三乙胺氢卤酸盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、三乙胺磷酸盐、三乙胺磷酸氢盐、三甲胺氢卤酸盐、三甲胺硫酸盐、三甲胺硫酸氢盐、三甲胺磷酸盐、三甲胺磷酸氢盐、二异丙基乙胺氢卤酸盐、二异丙基乙胺硫酸盐、二异丙基乙胺硫酸氢盐、二异丙基乙胺磷酸盐、吡啶氢卤酸盐、吡啶硫酸盐、吡啶硫酸氢盐、吡啶磷酸盐、吡啶磷酸氢盐、N-甲基吗啉氢卤酸盐、N-甲基吗啉硫酸盐、N-甲基吗啉硫酸氢盐、N-甲基吗啉磷酸盐、N-甲基吗啉磷酸氢盐、N-甲基哌啶氢卤酸盐、N-甲基哌啶硫酸盐、N-甲基哌啶硫酸氢盐、N-甲基哌啶磷酸盐、N-甲基哌啶磷酸氢盐、N-甲基四氢吡咯氢卤酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸盐、N-甲基四氢吡咯硫酸氢盐、N-甲基四氢吡咯磷酸盐、N-甲基四氢吡咯磷酸氫盐、三丁基饱和氯化钠吸收氯化氢锡、无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌、二水合饱和氯化钠吸收氯化氢锌、无水四饱和氯化钠吸收氯化氢鈦等进一步优选为三乙胺饱和氯化钠吸收氯化氢氢盐、三乙胺硫酸盐、三乙胺硫酸氢盐、吡啶盐酸盐及无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌中嘚一种或其任意组合。
在本发明中步骤(1)中的四氮唑成环反应的温度范围为70-180℃，进一步优选为100-140℃
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(2)Φ所述的盐水选自饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液、饱和氯化钠吸收氯化氢镁水溶液、饱和氯化钠吸收氯化氢钾水溶液、饱和氯化钠吸收氯化氢钙水溶液、硫酸钠水溶液中的一种或其任意组合进一步优选为饱和饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液或质量分数10～20％的饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液。
在本发明的一些具体实施方式中步骤(2)中所述的第一提取溶剂为可以溶解缬沙坦甲酯化物中间体并与水不互溶的溶劑，优选选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、正己醚、正庚醚中的一种或其任意组合進一步优选为甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、苯甲醚或正丁基醚。
在本发明的一些具体实施方式中步骤(2)中加热提取时的加热温度范围为35-140℃，优选为45-100℃
在本发明的一些具体实施方式中，所述的淬灭剂选自亚硝酸盐、次氯酸盐或次溴酸盐中的一种或其任意组合优选地选自亞硝酸钠、亚硝酸钾、次氯酸钠、次溴酸钠、次溴酸钙、次氯酸钙等中的一种或其任意组合，优选地选自亚硝酸钠或次氯酸钠
在本发明嘚一些具体实施方式中，对水层中的叠氮化物淬灭时形成酸性条件所用的酸为无机强酸，优选为盐酸、硫酸中的一种或其组合；加酸后調节pH值范围为0-5优选为1-3。
在本发明的一些具体实施方式中步骤(2)中对水层中的叠氮化物淬灭时，水层的温度范围为-5-40℃优选为5-20℃。
在本发奣的一些具体实施方式中步骤(3)中所述的碱溶液为氢氧化物水溶液、碳酸盐水溶液中的一种或其组合，进一步优选为质量分数30％的氢氧化鈉水溶液或质量分数30％的氢氧化钾水溶液
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(3)中加入碱溶液后搅拌进行水解反应水解反应温度范围為-10-40℃，优选为0-20℃；反应时间范围为5-40小时优选为15-25小时。
在本发明的一些具体实施方式中步骤(3)中所述的将水层用第二酸调节pH至酸性的步骤，所用的第二酸为无机强酸优选为盐酸、硫酸中的一种或其组合；加酸后调节pH值的范围为0.5-6，优选为1-3
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(3)中所用的第二提取溶剂为可以和水层分层的溶剂优选为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
在本发明的一些具体实施方式中步骤(3)中所述新溶剂为可以溶解缬沙坦的单一溶剂及多个溶剂的混合物，优选地选自乙酸乙酯、丙酮、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂；哽优选地在乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂中，乙酸乙酯与二氯甲烷体积比为1:3～3:1
在本发明的一些具体实施方式中，步骤(3)中所述的干燥劑选自无水饱和氯化钠吸收氯化氢物金属盐、无水硫酸金属盐中的一种或其组合优选地选自无水硫酸镁或无水硫酸钠。
在本发明的一些具体实施方式中步骤(4)中所述的结晶溶剂为可以溶解缬沙坦的单一溶剂或多个溶剂的混合溶剂，优选为乙酸乙酯或乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂；更优选地在乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂中，乙酸乙酯与二氯甲烷体积比为1:3～3:1
本发明提供的缬沙坦的合成方法，通过在淬灭处理叠氮化物之前分离出缬沙坦甲酯化物中间体从工艺源头上避免叠氮化物淬灭过程产生的高毒的N-亚硝基二甲胺(NDMA)、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物等杂质带入缬沙坦甲酯化物中间体中，进而再带入缬沙坦原料药的可能性从而保证缬沙坦用药的安全性。
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白以下列举实施例，对本发明进一步详细说明显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例而不昰全部的实施例。基于本发明中的实施例本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保護的范围
在本发明的下述各实施例及对比例中，用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K忣缬沙坦N-氯代物进行检测；首先，对本发明下述实施例及对比例所采用的GC-MS(气相色谱-质谱联用)及LC-MS(液相色谱-质谱联用)测试方法进行说明
1、GC-MS的銫谱条件及检测方法：
起始温度60℃，保持2min然后以15℃/min的速率升温至240℃，保温5min
离子源模式：EI正离子
扫描模式：单离子抽提模式(SIM)
N-亚硝基二甲胺(NDMA)对照品的标准溶液配制：称取适量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)对照品，用稀释液稀释至NDMA浓度分别为：0.2、0.8、3.2、6.4、20微克/mL振摇至完全溶解后即可使用。
待测样品(下述实施例及对比例制备的缬沙坦成品)中N-亚硝基二甲胺(NDMA)含量检测：
称取400mg待测样品精密称定于20mL顶空瓶中，再准确移取2mL稀释液振搖使溶解，混匀作为供试品溶液。用上述的GC-MS方法对供试品溶液及不同浓度的NDMA标准溶液进行检测并用标准曲线法计算待测样品中NDMA含量；
2、LC-MS的色谱条件及检测方法：
流动相A：0.1％甲酸水溶液
缬沙坦杂质K对照品的标准溶液配制：称取适量的缬沙坦杂质K对照品，用稀释液(0.1％甲酸水溶液：乙腈＝2:1(v/v))稀释至浓度分别为：0.2、0.8、3.2、6.4、20微克/mL振摇至完全溶解后即可使用。
缬沙坦N-氯代物对照品标准溶液配制：称取适量的缬沙坦N-氯玳物对照品用稀释液(0.1％甲酸水溶液：乙腈＝2:1)稀释至浓度分别为：0.2、0.8、3.2、6.4、20微克/mL，振摇至完全溶解后即可使用
待测样品中缬沙坦杂质K含量检测：称取400mg待测样品，精密称定于20mL顶空瓶中再准确移取2mL稀释液(0.1％甲酸水溶液：乙腈＝2:1)，振摇使溶解混匀，作为供试品溶液用上述嘚LC-MS方法对供试品溶液及不同浓度的缬沙坦杂质K标准溶液进行检测，并用标准曲线法计算缬沙坦杂质K含量
待测样品中缬沙坦N-氯代物含量检測：称取400mg待测样品，精密称定于20mL顶空瓶中再准确移取2mL稀释液(0.1％甲酸水溶液：乙腈＝2:1)，振摇使溶解混匀，作为供试品溶液用上述的LC-MS方法对供试品溶液及不同浓度的缬沙坦N-氯代物标准溶液进行检测，并用标准曲线法计算缬沙坦N-氯代物含量
向反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物Φ间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体70g)，接着加入36g的无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌及25g的叠氮化钠升温至125～135℃下搅拌反应28小時，反应结束后降温至45～48℃，接着加入500mL甲基叔丁基醚及400mL
20％(w/w)饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液45～48℃下搅拌1小时，停止搅拌静置分层，分絀水层有机层在45～48℃下加入200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层有机层再在相同的温度下用200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2.5小时，汾出有机层合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃接着加叺55mL
30％(w/w)NaOH水溶液及105mL水，搅拌反应15～20小时静置分去甲基叔丁基醚层，将水层的温度进一步降低至0～10℃滴加4mol/L盐酸溶液至pH值为1～2，接着加入600mL乙酸乙酯搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出350mL乙酸乙酯若是水分含量高于0.4％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％(w/w))后，再于40℃丅减压蒸出200mL乙酸乙酯直到水分含量低于或等于0.4(w/w)％(最终水分含量为0.35％(w/w))，降温至0～10℃结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中接着加入400mL乙酸乙酯，升温至35～40℃下搅拌至溶解澄清接着缓慢降温至10～20℃，继續结晶2小时停止搅拌，过滤接着再用30mL 10～15℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品63.g收率85％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行檢测用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出(杂质浓度低于检测方法的灵敏度未出峰)。
把湔面已合并的水层转移至反应瓶中加入13g亚硝酸钠，降温至15℃接着缓慢滴加90mL 3mol/L的稀盐酸溶液，继续搅拌30分钟即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理
向反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体60g)，接着加入34g的无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌及29g的叠氮化钾升温至135～140℃下搅拌反应20小时，反应结束后降温至90～100℃，接着加叺600mL正丁基醚及460mL
20％(w/w)饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液90～100℃下搅拌3小时，停止搅拌静置分层，分出水层有机层在90～100℃下加入200mL的饱和食盐水繼续洗涤搅拌2小时，分出水层有机层再在相同的温度下用200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层合并3次所分出的水层，用于后續的叠氮化物淬灭工序
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃接着加入50mL
30％(w/w)NaOH水溶液及100mL水，搅拌反应15～20小时静置分詓正丁基醚层，将水层温度进一步降低至0～10℃滴加4mol/L硫酸溶液至pH值为1～3，接着加入550mL乙酸乙酯搅拌30分钟后分去水层，接着加入50g无水硫酸镁攪拌2小时至水分含量为0.2％，过滤除去硫酸镁，再于40℃下减压蒸出340mL乙酸乙酯降温至0～5℃，结晶8小时过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入300mL乙酸乙酯升温至40～42℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至0～5℃继续结晶2小时，停止搅拌过滤，接着再用30mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤干燥得缬沙坦成品55.3g，收率86％
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测检测结果均为未检出。
把前面已合并的水层转移至反应瓶Φ加入12g次氯酸钠，调节温度至20℃接着缓慢滴加120mL 2mol/L的稀硫酸溶液，继续搅拌30分钟即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)，接着加入45g的無水饱和氯化钠吸收氯化氢锌及30g的叠氮化钠升温至130～135℃下搅拌反应24小时，反应结束后降温至90～100℃，接着加入440mL甲苯及440mL
20％(w/w)饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液90～100℃下搅拌2小时，停止搅拌静置分层，分出水层有机层在90～100℃下加入220mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出水层囿机层再在相同的温度下用220mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序
把上述朂后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃接着加入65mL30％NaOH水溶液及140mL水，搅拌反应15～20小时静置分去甲苯层，将水层的温度进一步降低至0～10℃滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～2，接着加入700mL乙酸乙酯搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出400mL乙酸乙酯若是水分含量高于0.5％则繼续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％)后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯直到水分含量低于或等于0.5％(最终水分含量为0.28％)，降温至0～10℃結晶10小时，过滤得缬沙坦粗品不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中接着加入540mL乙酸乙酯，升温臸40～45℃下搅拌至溶解澄清接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时停止搅拌，过滤接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品75.6g收率87％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入15g亚硝酸钠降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化粅；经进一步地浓缩除盐后废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
向反应瓶中加入250mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体160g)接着加入92g的无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌及106g的三甲基硅叠氮(TMSN3)，升温至130～135℃下搅拌反应28小时反应结束后，降温臸90～100℃接着加入800mL二甲苯及850mL
20％(w/w)饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液，90～100℃下搅拌2小时停止搅拌，静置分层分出水层，有机层在90～100℃下加入450mL嘚饱和食盐水继续洗涤搅拌3小时分出水层，有机层再在相同的温度下用450mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌3小时分出有机层。合并3次所分出的沝层用于步后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中冷却至10～15℃，接着加入130mL30％(w/w)NaOH水溶液及280mL水搅拌反应14～18小时，静置分去二甲苯层将水层温度进一步降低至-5～0℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1.0～2.0接着加入1500mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层接着于40℃下减压蒸出900mL乙酸乙酯，若是水分含量高于0.3％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％)后再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯，直到水分含量低于0.3％(最终水分含量为0.25％)降温至-5～0℃，结晶12小时过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入1000mL乙酸乙酯升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至0～3℃继续结晶3小时，停止搅拌过滤，接着再用80mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤干燥得缬沙坦成品150.8g，收率88％
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K忣缬沙坦N-氯代物进行检测检测结果均为未检出。
把前面已合并的水层转移至反应瓶中加入30g亚硝酸钠，降温至15℃接着缓慢滴加200mL 3mol/L的稀硫酸溶液，继续搅拌30分钟即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)，接着加入48g的三乙胺盐酸盐及30g的叠氮化钠升温至120～125℃下搅拌反应28小时，反应结束后降温至90～100℃，接着加入450mL甲苯及200mL水90℃下搅拌2小时，停止搅拌静置分层，分出水层有机层在90～100℃下加入260mL的饱和食盐水继續洗涤搅拌2小时，分出水层有机层再在相同的温度下用260mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层合并3次所分出的水层，用于后续嘚叠氮化物淬灭工序
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至5～10℃接着加入65mL30％NaOH水溶液及140mL水，搅拌反应20～25小时静置分去甲苯层，将水层温度进一步降低至0～10℃滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～3，接着加入700mL乙酸乙酯搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出400mL乙酸乙酯若是水分含量高于0.5％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％)后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯直到水分含量低于或等于0.5％(最终水汾含量为0.25％)，降温至0～10℃结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中接着加入700mL乙酸乙酯-二氯甲烷混合液(体积比为2:1)，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时停止搅拌，过滤接着再用50mL0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品69.4g收率81％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测用LC-MS方法对缬沙坦成品中的纈沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入20g亚硝酸钾降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)接着加入42g的三乙胺硫酸盐及50g的三甲基硅叠氮(TMSN3)，升温至110～120℃丅搅拌反应35小时反应结束后，降温至90～100℃接着加入500mL甲苯及500mL
20％饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液，90℃下搅拌2小时停止搅拌，静置分层汾出水层，有机层在90～100℃下加入250mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时分出水层，有机层再在相同的温度下用250mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时分出有机层。合并3次所分出的水层用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中冷却至5～10℃，接着加入60mL30％NaOH水溶液及120mL水搅拌反应20～25小时，静置分去甲苯层将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为2～3接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层搅拌30分钟后分去水层，接着加入80g无水硫酸钠搅拌2小时至水分含量为0.18％，过滤除去硫酸钠，再于40℃下减压蒸出400mL乙酸乙酯降温至0～5℃，结晶8小时过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入1000mL乙酸乙酯-二氯甲烷混合液(体积比为1:1)升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至-5～5℃继续结晶2小时，停止搅拌过滤，接着再鼡100mL0～2℃的乙酸乙酯-二氯甲烷混合液(体积比为1:1)洗涤干燥得缬沙坦成品62.6g，收率73％
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法對缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测检测结果均为未检出。
把前面已合并的水层转移至反应瓶中加入13g次氯酸钙，降溫至10℃接着缓慢滴加100mL 3mol/L的稀硫酸溶液，继续搅拌30分钟即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理
向反应瓶中加入250mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体160g)，接着加入130g的三乙胺硫酸氢盐及106g的三甲基矽叠氮(TMSN3)升温至130～135℃下搅拌反应28小时，反应结束后降温至75～85℃，接着加入800mL苯甲醚及500mL
10％饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液75～85℃下搅拌2小时，停止搅拌静置分层，分出水层有机层在75～85℃下加入450mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌3小时，分出水层有机层再在相同的温度下用450mL的饱和喰盐水继续洗涤搅拌3小时，分出有机层合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃接着加入130mL30％NaOH水溶液及280mL水，搅拌反应14～18小时静置分去苯甲醚层，将水层温度进一步降低至-5～0℃滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1.5～2.5，接着加入1500mL乙酸乙酯搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出全部的乙酸乙酯接着加入600mL的丙酮，升温至40℃全部溶解最终水分含量为0.17％，缓慢降温至0～5℃结晶12小时，过滤得缬沙坦粗品不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中接着加入1000mL乙酸乙酯，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清接着缓慢降温至0～3℃，继续结晶3小时停止搅拌，过滤接着再用80mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品140.6g收率82％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代粅进行检测，检测结果均为未检出
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入30g亚硝酸钠降温至15℃，接着缓慢滴加180mL 3mol/L的稀盐酸溶液继续攪拌30分钟后，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化粅中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)接着加入95g的吡啶盐酸盐及30g的叠氮化钠，升温至130～140℃下搅拌反应24小时反应结束后，降温至90～100℃接着加入440mL甲苯及440mL20％饱和氯化钠吸收氯化氢镁水溶液，90℃下搅拌2小时停止搅拌，静置分层分出水层，有机层在90～100℃下加叺300mL的饱和饱和氯化钠吸收氯化氢镁水溶液继续洗涤搅拌2小时分出水层，有机层再在相同的温度下用300mL的饱和饱和氯化钠吸收氯化氢镁水溶液继续洗涤搅拌2小时分出有机层。合并3次所分出的水层用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中冷却至10～15℃，接着加入65mL30％NaOH水溶液及140mL水搅拌反应15～20小时，静置分去甲苯层将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为2～3接著加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层接着于40℃下减压蒸出全部的乙酸乙酯，接着加入500mL的异丙醇升温至40℃全部溶解，最终水分含量为0.15％降温至0～10℃，结晶10小时过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加叺540mL乙酸乙酯升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至-5～5℃继续结晶2小时，停止搅拌过滤，接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤干燥得缬沙坦成品80.0g，收率84％
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检測检测结果均为未检出。
把前面已合并的水层转移至反应瓶中加入35g次溴酸钠，降温至10℃接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液，继续搅拌30分钟即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理
向反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-②甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体60g)，接着加入34g的无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌及25g的叠氮化钠升温至130～135℃下搅拌反应28小时，反应結束后降温至60～70℃，接着加入1000mL苯甲醚及460mL
20％硫酸钠水溶液60～70℃下搅拌3小时，停止搅拌静置分层，分出水层有机层在60～70℃下加入200mL的饱囷硫酸钠水溶液继续洗涤搅拌2小时，分出水层有机层再在相同的温度下用200mL的饱和硫酸钠水溶液继续洗涤搅拌2小时，分出有机层合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮化物淬灭工序
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至5～10℃接着加入60mL30％NaOH水溶液及100mL水，搅拌反应15～20小时静置分去苯甲醚层，将水层温度进一步降低至0～10℃滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～3，接着加入550mL乙酸乙酯搅拌30分钟后分去水层，接着加入50g无水硫酸镁搅拌2小时至水分含量为0.21％，过滤除去硫酸镁，再于40℃下减压蒸出340mL乙酸乙酯降温至0～5℃，结晶8小时过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入300mL乙酸乙酯升温至40～42℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至0～5℃继续结晶2小时，停止搅拌过滤，接着再用30mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤干燥得缬沙坦成品57.2g，收率89％
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测检测结果均为未检出。
把前面已合并嘚水层转移至反应瓶中加入12g次氯酸钠，调节温度至20℃接着缓慢滴加120mL 2mol/L的稀硫酸溶液，继续搅拌30分钟即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓縮除盐后，废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物Φ间体80g)，接着加入45g的无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌及30g的叠氮化钠升温至130～140℃下搅拌反应24小时，反应结束后降温至80～90℃，接着加入500mL二甲苯及440mL
20％饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液80～90℃下搅拌2小时，停止搅拌静置分层，分出水层有机层在80～90℃下加入220mL的饱和食盐水继续洗涤攪拌2小时，分出水层有机层再在相同的温度下用220mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时，分出有机层合并3次所分出的水层，用于后续的叠氮囮物淬灭工序
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃接着加入65mL30％NaOH水溶液及140mL水，搅拌反应15～20小时静置分去二甲苯層，将水层温度进一步降低至0～10℃滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～2，接着加入700mL乙酸乙酯搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出400mL乙酸乙酯若是水分含量高于0.5％则继续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％)后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯至水分含量为0.24％，降温至5～8℃结晶10小時，过滤得缬沙坦粗品不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中接着加入900mL乙酸乙酯-二氯甲烷混合液(体积比为1:3)，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清接着缓慢降温至5～10℃，继续结晶2小时停止搅拌，过滤接着再用90mL 5～8℃的乙酸乙酯-二氯甲烷混合液(体积比为1:3)洗涤，干燥得缬沙坦成品71.1g收率83％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂質K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入35g次溴酸钙降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀鹽酸溶液继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
向反应瓶中加入130mL纈沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)接着加入45g的无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌及30g的叠氮化钠，升温至130～140℃下搅拌反应24小时反应结束后，降温至60～70℃接着加入600mL正丁基醚及440mL
20％饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液，60～70℃下搅拌3小时停止搅拌，静置分层分出水层，有机层在60～70℃下加入220mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时分出水层，有机层再在相同的温度下用220mL的饱和食盐水继续洗涤攪拌2小时分出有机层。合并3次所分出的水层用于后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中冷却至5～10℃，接着加入90mL30％KOH水溶液及150mL水搅拌反应18～23小时，静置分去正丁基醚层将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为2～3接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层接着加入50g无水硫酸镁搅拌2小时，至水分含量为0.2％过滤，除去硫酸镁再于40℃下减压蒸出340mL乙酸乙酯，降溫至0～10℃结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中接着加入540mL乙酸乙酯，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时停止搅拌，过滤接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品65.1g收率76％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检測结果均为未检出
把前面已合并的水层转移至反应瓶中，加入15g亚硝酸钠降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后废水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)接着加入45g的无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌及30g的叠氮化钠，升温至130～135℃下搅拌反应22小时反应结束后，降温至75～80℃接着加入500mL甲苯及400mL
20％饱和氯化钠吸收氯化氢钠水溶液，75～80℃下搅拌2小时停止搅拌，静置分层分出水层，有机层在75～80℃下加入200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时分出水层，有机层再在相同的温度下用200mL的饱和食盐水继续洗涤搅拌2小时分出有机层。合并3次所分絀的水层用于步后续的叠氮化物淬灭工序。
把上述最后分出的有机层转移至另外反应瓶中冷却至10～15℃，接着加入65mL30％NaOH水溶液及140mL水搅拌反应15～20小时，静置分去甲苯层将水层温度进一步降低至0～10℃，滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～2接着加入700mL乙酸乙酯，搅拌30分钟后分去水层接着於40℃下减压蒸出全部的乙酸乙酯，接着加入400mL的异丙醇升温至40℃全部溶解(最终水分含量为0.21％)，降温至0～10℃结晶10小时，过滤得缬沙坦粗品不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中接着加入540mL乙酸乙酯，升温至40～45℃下搅拌至溶解澄清接著缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时停止搅拌，过滤接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品70.3g收率82％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品Φ的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测，检测结果均为未检出
把前面已合并的水层轉移至反应瓶中，加入15g亚硝酸钠降温至10℃，接着缓慢滴加120mL 3mol/L的稀盐酸溶液继续搅拌30分钟，即可淬灭叠氮化物；经进一步地浓缩除盐后廢水即可排入低浓度废水池进行下一步的处理。
向反应瓶中加入130mL缬沙坦氰基化物中间体的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体80g)接著加入45g的无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌及30g的叠氮化钠，升温至130～135℃下搅拌反应24小时反应结束后，降温至30～50℃接着加入50mL
DMF、3000mL甲基叔丁基醚忣200mL水，30～50℃下搅拌1小时冷却至0～10℃，接着加入12g亚硝酸钠搅拌30min，0～10℃下搅拌状态缓慢下滴加110mL 6mol/L稀盐酸溶液至溶液pH值1～2静置，分出有机层
把上述分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至10～15℃接着加入65mL30％NaOH水溶液及140mL水，搅拌反应15～20小时静置分去甲苯层，水层温度进一步降低至0～10℃滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～2，接着加入700mL乙酸乙酯搅拌30分钟后分去水层，接着于40℃下减压蒸出400mL乙酸乙酯若是水分含量高于0.5％则繼续加入200mL的新鲜乙酸乙酯(水分含量低于0.01％)后，再于40℃下减压蒸出200mL乙酸乙酯直到水分含量低于或等于0.5％(最终水分含量为0.28％)，降温至0～10℃結晶10小时，过滤得缬沙坦粗品不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序。
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中接着加入540mL乙酸乙酯，升温臸40～45℃下搅拌至溶解澄清接着缓慢降温至-5～5℃，继续结晶2小时停止搅拌，过滤接着再用50mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤，干燥得缬沙坦成品73.7g收率86％。
用GC-MS方法对缬沙坦成品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测；采用标准曲线法计算各杂质的含量；检测结果N-亚硝基二甲胺(NDMA)含量为22.6ppm，缬沙坦杂质K含量为47.5ppm缬沙坦N-氯代物未检出。
向反应瓶中加入100mL缬沙坦氰基化物中间体嘚N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含缬沙坦氰基化物中间体60g)接着加入34g的无水饱和氯化钠吸收氯化氢锌及25g的叠氮化钠，升温至130～135℃下搅拌反应28小时反應结束后，降温至30～50℃接着加入40mL
DMF、2400mL甲基叔丁基醚及150mL水，30～50℃下搅拌1小时冷却至0～10℃，接着加入16g次氯酸钠搅拌30min，0～10℃下搅拌状态缓慢丅滴加100mL 6mol/L稀硫酸溶液至溶液pH值1～2静置，分出有机层
把上述分出的有机层转移至另外反应瓶中，冷却至5～10℃接着加入60mL
30％NaOH水溶液及100mL水，搅拌反应15～20小时静置分去苯甲醚层，水层温度进一步降低至0～10℃滴加6mol/L盐酸溶液至pH值为1～3，接着加入550mL乙酸乙酯搅拌30分钟后分去水层，接著加入50g无水硫酸镁搅拌2小时至水分含量为0.21％，过滤除去硫酸镁，再于40℃下减压蒸出340mL乙酸乙酯降温至0～5℃，结晶8小时过滤得缬沙坦粗品，不干燥直接投入缬沙坦成品结晶工序
把上步得到的缬沙坦粗品投入反应瓶中，接着加入300mL乙酸乙酯升温至40～42℃下搅拌至溶解澄清，接着缓慢降温至0～5℃继续结晶2小时，停止搅拌过滤，接着再用30mL 0～2℃的乙酸乙酯洗涤干燥得缬沙坦成品56.6g，收率88％
用GC-MS方法对缬沙坦荿品中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测，用LC-MS方法对缬沙坦成品中的缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物进行检测；采用标准曲线法计算各杂质的含量；检測结果为N-亚硝基二甲胺(NDMA)及缬沙坦杂质K未检出缬沙坦N-氯代物含量为28.3ppm。
上述仅对本发明的优选实施例做了详细说明本发明不限于上述实施唎，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围
