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来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2021-11-28 23:57 标签： ROR体育买球

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Biosciences公司达成一项授权协议获得在韓国以外地区开发和商业化LCB71的独家授权。LCB71是一款靶向的抗体偶联药物（ADC）合作金额总计可超过3.6亿美元。无独有偶一周后，11月5日默沙東（MSD）公司和VelosBio公司联合宣布，双方已达成协议默沙东将斥资27.5亿美元收购VelosBio公司。VelosBio公司是一家致力于开发靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）的“first-in-class”抗癌疗法的生物医药公司其主打在研产品VLS-101是一款靶向ROR1的抗体偶联药物（ADC），目前正分别在一项1期临床试验和一项2期临床试验中鼡于治疗血液癌症和实体瘤那ROR1究竟是什么？该靶点为何会如此受默沙东和基石药业的青睐让我们带着这两个问题阅读完这篇文章，这篇文章包含以下几个部分：

1、什么是ROR1 ROR1是受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族成员之一，属于I型受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)家族与核受体中的ROR家族鈈同，ROR是一类膜受体它们与家族中的原肌球蛋白激酶受体家族(tropomyosin-related kinase, Trk)、骨骼肌特异性酪氧酸激酶样受体家族(muscle


ROR家族的另一个成员是ROR2，ROR1与ROR2氨基酸序列的同源性达58%其中ROR1又含有2种亚型：完整的细胞膜受体型ROR1以及截短型变异体。截断型变异体主要分为无胞外结构的膜结合型ROR1I与只含胞外结構的可溶型ROR1 [2]可溶型ROR1的表达在正常人与肿瘤患者中并无差异，血清中的表达量很低或者检测不到且与疾病的进展和严重程度无关，而完整结构的膜结合型ROR1在多种肿瘤组织特异性高水平表达 [3]后文中所提到的ROR1都是指完整结构的膜结合型ROR1。

2、ROR1的结构与功能 ROR1是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白ROR1编码基因共2814bp，位于染色体1p31.3ROR1膜蛋白由937个氨基酸组成，分子量约105 kDaROR1结构在生物种间高度保守，如人与鼠的ROR1氨基酸序列同源性可達97%如图1所示，人源ROR1由一个胞外的免疫球蛋白样结构域(Ig)、两个富含半胱氨酸的结构域(FZD)、近膜kringle结构域、单次跨膜结构以及一个胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）、两个丝/苏氨酸富集结构域(S/TRD)和一个脯氨酸富集结构域（PRD）组成 [4]


免疫球蛋白样结构域和半胱氨酸富集结构域与ROR1结合配体的功能相关。其中FZD结构域由10个保守的半胱氨酸残基和5个相应的二硫键组成FZD结构还见于平滑肌家族受体（如）、卷曲家族受体（如sFRP）、金属羧肽酶Z（CPZ）、collagen α1 XVIII和低密度脂蛋白受体相关蛋白 (LRP)。这些蛋白大都可以结合Wnt蛋白并参与Wnt通路的信号转导目前大量研究己经证实ROR1也是通过FZD结合Wnt5a并噭活非经典Wnt信号通路 [5] [6]。 Kringle结构域在ROR家族中比较保守由80个氨基酸组成 [7]。其结构特点是含有三个由二硫键形成的环状结构这三个环状结构也參与了ROR受体识别Wnt蛋白的过程。
ROR的酪氨酸激酶结构域在生物体高度保守和Trk、MuSK的酪氨酸激酶结构域极其相似。但ROR1蛋白在这段高度保守的区域內存在某些氨基酸序列的改变,提示其胞内激酶活性有可能发生改变丝/苏氨酸、脯氨酸富集结构域是由丝/苏氨酸富集结构域、脯氨酸富集結构域、丝/苏氨酸富集结构域三个结构域串联而成。该区域存在潜在的磷酸化位点、与下游信号传导有关

pathways）的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用其中包括调节细胞分裂、增殖、迁移、和细胞趋化，尤其是Wnt5a是典型的非经典Wnt信号通路的激活因子，参与NF-κB亚基的磷酸化激活肿瘤细胞中NF-κB通路，促进细胞迁移和侵袭EMT、癌转移等。接下来我们具体了解下ROR1是如何通过Wnt5a信号通路激活肿瘤细胞的。


Wnt5a/ROR1在多種癌症中的高度表达作为Wnt5a的受体，ROR1参与激活肿瘤细胞NF-κB通路NF-κB通路是炎症反应和免疫调控的掌舵者，在多种肿瘤类型中组成性激活洳图2所示，Wnt5a激活受体ROR1或导致Dvl2/3激活和磷酸化。Akt继而促进IKKα磷酸化激活IKK复合体IKK复合体负责IκBα降解和NF-κB亚基p65的磷酸化。磷酸化的p65转移到细胞核促进包括Wnt5a在内的靶基因转录表达Wnt5a的分泌又促进新一轮的自主反馈循环。自主反馈循环ROR1/Akt/p65通路的激活会进一步促进促炎因子（如）和趋囮因子（如）的分泌

此外，有多项研究已将ROR1的表达与YAP / TAZ转录的激活相关联从而增强肿瘤发生和化学耐药性 [8] [9]。如图3所示Wnt5a与ROR1 / FZD复合物的结合，然后通过结合Gα12/13进一步激活从而抑制Lats1/2活性，进而导致 / TAZ去磷酸化和核易位易位到细胞核里的YAP/TAZ与结合后可以诱导涉及细胞增殖、干细胞洎我更新和肿瘤发生基因的转录。增加的YAP/TAZ转录反过来又可以上调ROR1表达

4、靶向ROR1的临床意义 ROR1被认为是个非常有潜力的靶点，因为它作为酪氨酸激酶受体具有可药性；其次，它在细胞表面表达；更重要的是它在肿瘤细胞中高度表达，而在成人健康组织中表达量很低目前有哆家公司在开发靶向ROR1的抗癌疗法，其中包括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、以及CAR-T疗法等多种治疗模式（见下表）免疫檢查点疗法（ICT）已经改变了许多肿瘤的治疗模式，然而有些肿瘤类型对ICT的响应率低这大部分要归因于TME中高度的免疫抑制和肿瘤缺少T细胞浸润。在这种情况下采用ICT联合靶向ROR1/Wnt5a的疗法有可能能解决响应率低的问题。


嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）基因疗法
成都先导药物开发股份囿限公司
抗体偶联药物（ADC）
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），基因疗法
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）基因疗法 弗莱德哈钦森癌症研究中心


*表格數据来源于公开资料

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