社区获得性肺炎的最新进展
社区获得性肺炎的最新进展—住院和门诊病人
Michael S. Niederman, MD, FCCP
From the Department of Medicine, State University of New York at Stony
Brook, Stony Brook, NY.
Correspondence to: Michael Niederman, MD,
FCCP, Department of Medicine, Winthrop-University Hospital, 222 Station Plaza
N, Suite 509, Mineola, NY 11501; e-mail: mniederman@winthrop.org
社区获得性肺炎(CAP)是一种常见病，大部分病人在门诊治疗，但其最大的经济负担来自于住院病人的诊治花费。在过去几年里，随着对CAP的自然病程、预后、血清学标志物(以指导诊治)和适宜的临床工具(以指导医疗部门的决策)等认识的逐渐深入，以及围绕患者预后改善的治疗指南的不断发展，CAP的治疗亦与时俱进。但同时亦面临着不可小觑的挑战，诸如新病原体的出现以及针对某些常见致病菌例如肺炎链球菌的抗生素耐药的进展情况。
新的抗微生物治疗选择很少，而且由于药物相关毒性一些新的治疗也受到限制。对于重症肺炎应用活化蛋白C和皮质类固醇激素的辅助治疗尚处在研究阶段， 由于受到医疗保险和医疗救助服务中心公开发表的CAP院内诊治的影响，CAP住院患者的诊治要更多符合循证医学“核心措施”的要求。
关键词 社区获得性肺炎 (community-acquired pneumonia);
抗药性 (drug resistance); 耐甲氧苯青霉素肺炎 (methicilllin-resistant pneumonia); 重症肺炎 (severe
pneumonia); 严重度指数 (severity index); 金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus); 肺炎链球菌 (Streptococcus
pneumoniae)
缩略语 APACHE = acute physiology and chronic health
CAP = community-CMS = Centers for Medicare and
Medicaid S CRP = C- CURB-65 = confusion, elevated BUN
level, elevated respiratory rate, low systolic or diastolic BP, and age ＞ 65
DRSP = drug-resistant Stre HCAP = health-care-associated
MRSA = methicillin-resistant S OR =
PCT = PSI = pneu SARS = severe acute respiratory
在过去几年里，有关社区获得性肺炎(CAP)的一些临床进展已有效应用于住院和门诊病人的治疗。对于所有CAP病人来说，主要问题是病原学的改变，包括耐药的肺炎链球菌(DRSP)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和新发的病毒病原体［例如严重急性呼吸综合征
(SARS)和禽流感］。此外，还有些研究关注于CAP的自然病程和预后，例如明确预后评分系统在指导各医疗部门(例如门诊、住院部或ICU)决策中的作用，应用一些血清学指标［例如C-反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)］来预测预后。对于门诊和住院病人已经有了新的抗微生物药物可以选择，包括几个不同种类的抗生素，但是其中一些药品因新发现的药物毒性而受到限制，这些药物(例如加替沙星和泰利霉素)的毒性作用在其获准应用于临床之前的注册试验时还没有显现。除了关注新的抗微生物药物，许多研究热点转换于更好地确定最佳治疗时间以及明确一些辅助治疗在严重病例中的作用，
包括皮质类固醇激素和活化蛋白C的应用，致使CAP的治疗方案已有所发展。
一个影响美国CAP住院病人治疗的重要因素是“核心措施”或称诊治标准的颁布，该标准得到医疗保险和医疗救助服务中心(CMS)以及健康保健鉴定机构联合委员会的支持。
已对使用这些措施的成功经验予以公开报道，这有助于一些私立医院开展诊疗工作。而且，其可能成为将来“按质论价”的基础，从而会影响一些特殊健康保健机构的财政福利。
核心措施的重点是确保所有的病人得到有循证依据的抗生素选择、及时的抗生素治疗、在抗生素使用之前恰当的血培养检查以及每例病人接受肺炎球菌疫苗和流感疫苗的接种。
了解CAP的自然病程和预后
有关CAP的大部分研究都是针对疾病的短期预后，集中于30d病死率或住院病死率。Kaplan等[1]通过一个医疗保险数据库设计了一项配对的病例对照研究，评估了CAP老年患者的长期预后(例如1y病死率)。作者对158960例CAP住院患者与794333例住院的对照受试者(每5例对照1例CAP患者)进行比较，两组患者的年龄、性别和种族相互匹配。CAP患者的住院病死率大于对照组(分别为11%对5.5%)，1y病死率的差异则更引人注目(分别为40.9%对29.1%)(图1)。如此高的病死率令人吃惊，其差异不能用基础疾病来加以解释；
即使是仅对院内存活病人进行统计分析，结果依旧。这些研究结果说明CAP对于存活病人来说并不是一种自限性疾病，老年CAP患者的1 y病死率为住院病死率的5倍，出院后有1/3
CAP存活者在随后1y内死亡。确切的死亡原因在本项研究中并没有进行深入调查，但入选病人的年龄普遍偏大，其中85%的病人＞65岁；护理院的病人也包括在内，而且有70%的病人合并有1种内科疾病。
由此联想到一项有关斯堪的那维亚老年人的研究[2]，其报道60岁以上CAP患者的10 y存活率低于未患CAP的老年人。在该研究中，CAP患者死亡的相对危险度是未患CAP的1.5倍，10
y存活率分别是39%和61%，许多死因与心血管疾病和后续肺炎发作有关。所有的资料均清楚地表明，在老年人中，这种需要住院治疗的CAP在任何时候都应该极力避免。
预后评分系统
CAP要获得最佳治疗就要求迅速识别出病情严重的病人，而避免放走本应住院或入住ICU进行监护治疗的病人。另一方面， 病人住院治疗与否是影响CAP费用的主要因素[3]。在美国，住院的CAP患者＜20%，但是其花费占所有CAP患者治疗费用的比例＞90%，
故作出让病人住院治疗的决定影响是很大的[3]。 多年以来，预后评分系统不但用来预测CAP的病死率，而且医疗部门还据此来判断病人是否需要入院治疗。
用来预测CAP病人预后的两个常用工具分别是肺炎严重度指数(PSI，由美国研发)以及英国胸科协会法则(最近修改为CURB-65法则，对如下5个因素进行评定：神志不清，BUN水平升高，呼吸频率加快，收缩压或舒张压降低，年龄＞65岁)[4]。两种方法均有各自的局限性，最好视两者为相互补充，以更好地判断病人在整个疾病进程中所处的相应位置[5]。在判断低病死率风险上PSI是一项最有效的方法，
但偶尔会低估了病情的严重性，特别是对于没有合并症的年轻人，因为PSI非常侧重年龄和合并症， 而未能正确评估CAP疾病的严重性[5]。另一方面，在判断具有高病死率风险、严重CAP患者方面CURB-65可能更理想。因为如果没有对关键的生命体征的微小异常进行正式的评估，
病情的严重性可能就被忽略了[5]。但是CURB-65方法有一个缺陷即没有全面地考虑到合并症的问题，因此这一方法不能简单地应用于老年人，因为老年人即使患有比较轻的CAP也可使原本处于代偿期的一个慢性疾病变得不稳定，从使有死亡的危险性。
最近有一项研究[4]对PSI和CURB-65评分系统进行了比较，研究对象为急诊就诊的3181例患者，两者均用来预测病死率并鉴别低死亡风险的病人。结果显示，对于低死亡风险的评估，PSI更具鉴别力，可鉴别出68%的低风险病人(Ⅰ～Ⅲ级)，病死率为1.4%；而CURB-65可鉴别出61%的低风险病人(0～1分)，病死率为1.7%。但是CURB-65在评价严重病情时更有价值，其评定的高风险病人积分为2、3、4或5分，具有逐渐升高的死亡危险；然而PSI在此方面的鉴别力相对较低，其仅把严重病情定义为2个级别。
在另一项分析[6]中，CURB-65用于准确地鉴别有可能从drotrecogin alfa治疗中获益的CAP患者， 其出自重组人活化蛋白C应用于严重脓毒症的世界评估
(PROWESS)该项研究。对该研究资料再次进行分析后发现，CURB-65评分≥3的病人应用drotrecogin alfa治疗的28d病死率较对照组降低了10.8%(P＝0.018)，PSI为Ⅳ和Ⅴ级的治疗组病人的病死率较对照组降低了9.7%(P＝0.013)[6]。
Capelastegui等[7]应用PSI和CURB-65两种方法对西班牙大量的门诊和住院的CAP病人进行了评估。他们观察到CURB-65(及其简易的CRB-65版本，不包括BUN检测，可以应用于门诊病人)可以准确地预测30
d病死率、是否需要机械通气，还在某种程度上可预测是否需要住院。另外，CURB-65标准与疾病临床稳定时间相关，分数越高则预示需要更长时间的静脉治疗和更久的住院时间。PSI系统在该研究中同样能很好地预测病死率。
虽然PSI和CURB-65均能很好地预测病死率，但如果不考虑其他的临床和社会因素，两者均不能用来限定医疗部门的决策。美国一家公立医院(有许多贫穷的病人)的研究显示，当病人无家可归或者发生急性中毒，
或病人没有一个稳定的家庭环境使他们在出院后接受口服抗生素治疗的情况下，不能依据PSI来决定病人住院与否[8]。最近的一则评论[5]建议联合使用这两种预后评分工具，
认为任何一个单独使用都不可靠。如果没有严重的生命体征异常(要考虑到PSI)或合并症(要考虑到CURB-65)，低风险病人(例PSIⅠ～Ⅲ级或CURB-65
0～1分)可以在家里治疗。 脑卒中风险病人(例CURB-65≥2分或PSI Ⅳ～Ⅴ)应该住院治疗， 并应进行临床评估将需要ICU治疗的病人从那些可能迅速达到临床稳定仅需短期住院治疗的病人中区分出来。
预测CAP预后的血清学指标
对CRP和PCT这两个血清指标已经有了很广泛的研究。普遍认为它们与预后有关，而且最近更多的资料[9]证实PCT不仅与预后相关， 而且还可用于指导治疗时间。
有一项研究[10]比较了201例CAP病人、84例健康对照者和25例疑诊肺炎病人(未经临床随诊确诊)的CRP水平，
结果显示肺炎病人的CRP水平最高。在确诊的CAP患者中，CRP水平与临床进程相关，住院病人较门诊病人CRP水平中度升高(分别为132.0对76.9 mg/L，P＜0.001)。此结果可以用观察到的一些现象部分解释：肺炎球菌和军团菌感染与病毒或非典型病原体性肺炎比较，CRP水平更高；
可能细菌性疾病的病情相对更重， 因此更多需要入院治疗。
一般而言，CRP是由肝脏合成的一种急性期反应物，对于感染的敏感性或特异性不如PCT。PCT是降钙素的前体，本身没有激素效应。其在严重的细菌感染时升高，但病毒感染时并不升高。微生物毒素(包括脂多糖)、细胞因子(例如肿瘤坏死因子、白介素-1和白介素-6)
以及细胞介导的免疫反应均可刺激PCT的释放。病毒诱导因子(-干扰素)者在住院24h内检测PCT水平，发现PCT水平与PSI评分(Ⅲ～
Ⅴ级高于Ⅰ和Ⅱ级)和并发症的发生(并发脓胸、机械通气和感染性休克时更高)相关，死亡病人的PCT水平也高于存活病人。 有趣的是，在低死亡风险(例如低PSI)的CAP病人中，细菌性CAP较非细菌性的PCT更高，但在更严重的CAP病人中并没有类似的发现。
这可能意味着门诊病人在低水平PCT时不用抗生素治疗是安全的。
最近另外一项研究[9]也支持上述观点，其用监测PCT水平来指导是否需要抗生素治疗以及抗生素的使用疗程。该研究将302例病人随机分为两组，一组接受标准化治疗，一组根据监测的PCT水平指导治疗。后一组分别于首次就诊停用抗生素6～24
h，第4、6、8天时检测PCT。因仅有3%的病人没有住院，所以此研究基本是一个住院病人的研究。根据PCT水平，有15%的病人不使用抗生素， 而标准化治疗组只有1%。使用PCT来指导治疗能明显缩短疗程，这点适用于所有病人而无需考虑PSI等级。最重要的是两组的预后相仿，证明寻找减少抗生素使用的策略是安全的。
监测PCT水平还用来评价严重CAP的预后。有项研究[12]检测了110例病人入住ICU 48h内的PCT水平。结果发现，细菌培养阳性病人的PCT水平高于细菌培养阴性的，有并发症(例如感染性休克和器官功能失调)及死亡患者的PCT水平更高。基于以上的发现，该研究组监测了100例CAP病人入住ICU第1天和第3天的PCT值[13]。在此项研究中发现存活者PCT水平呈下降趋势，
而未存活者第3天的PCT水平是升高的。他们还检测了许多临床参数， 包括监测CRP。在诸多预测死亡风险的变量中，有预测价值的包括：需要机械通气(OR 9.9)、
多肺叶渗出表现(OR 5.6)、PCT水平升高(OR 4.5)和高多器官衰竭评分。 在机械通气的病人中，第3天PCT水平仍持续升高则与病死率高度相关。在此项研究中监测CRP没有预测价值。
CAP病原学方面的新问题
耐药的肺炎球菌
DRSP的临床相关问题尚存争议。最近资料[14]显示，当人们还在关注其他类型的抗生素时，其耐药性产生的一些形式可能正逐渐稳定或衰减。使用年的资料，Doern等[14]研究了美国44家中心的1817株来自呼吸道标本的肺炎球菌，青霉素耐药率为34.2%，但并没有出现耐药率增高的现象。他们发现这些菌株对青霉素15.7%中度敏感，18.5%高度耐药。另一方面，大环内酯类的耐药率正在增加
(尽管大部分是低水平的，泵外排介导)，而磺胺甲氧苄氨嘧啶的耐药率在下降。喹诺酮的耐药率非常低(＜1%)，当21%的菌株发生了初步的变异(par C)，抗生素仍有效，但如果发生了第二步的变异(gyr
A)， 对喹诺酮就产生了耐药，故要特别警惕这种变异的发生。当怀疑DRSP感染要作出可靠的药物选择时，喹诺酮类仍然有效，但头孢曲松是最有效的&-内酰胺类药物，其耐药率仅为6.9%。临床研究发现，
即使是DRSP感染，头孢曲松仍是一种可靠的选择。但是在头孢菌素类中头孢呋辛并不可靠，体外耐药菌株感染患者的预后差于敏感菌株感染者[15，16]。
抗生素应用是促使肺炎球菌耐药的临床因素之一，新的资料显示在过去3 mo内抗生素治疗是肺炎球菌耐药的一个危险因素[17]。在一个值得注意的研究[17]中，多伦多细菌网络对3339例侵入性肺炎球菌感染病人的资料进行评估，其中563例在过去3
mo内使用过抗生素并且已知具体的使用药物。 在此研究中，近期应用青霉素、大环内酯类、磺胺甲氧苄氨嘧啶和喹诺酮类(但不包括头孢菌素类)治疗与对同一种药物的高耐药率相关。在所有的抗生素种类中，喹诺酮的近期治疗对耐药性产生的影响最大，这一点与有关的病例报道相一致，
即近期使用喹诺酮治疗是CAP病人对喹诺酮耐药的一个主要危险因素[18]。 所有这些资料进一步支持CAP中“对病人特效的抗生素循环使用”这一观点，确保在所有可供选择的治疗方案中，临床医师根据病人最近抗生素的使用情况选择与之不同的抗生素种类。
社区获得性MRSA
MRSA一直是一种院内病原体并是呼吸机相关性肺炎的常见致病菌。过去几年已有报道，一些重症CAP的散发病例的致病菌为MRSA， 并常常继发于病毒感染[19]。该病原体不同于院内感染的MRSA，其有不同的基因型、宿主易感性、毒力和不同的抗生素敏感性。社区获得性的菌株普遍属于脉冲场凝胶电泳――USA
300型菌株。此外，其携带产生致坏死毒素和Panton-Valentine杀白细胞素的基因，其携带的Ⅳ型mecA基因， 位于葡萄球菌的染色体序列中(Ⅳ型SCC-mec)，致使对甲氧西林耐药[19]。报道的这些病例均为重度坏死性肺炎，
普遍是一些健康人之前感染了病毒或流感。这种肺炎往往进展很快，发展至双肺、休克、肺实质的空洞形成和胸腔积液。 对很多的抗生素敏感，包括万古霉素、克林霉素、磺胺甲氧苄氨嘧啶和庆大霉素，对喹诺酮类的敏感性不同[19]。最佳的治疗方案已经确定，但一个病例的系列报道[20]中示单独应用万古霉素治疗失败，在合用克林霉素或利奈唑胺后方有效。研究发现有效的原因可能与克林霉素和利奈唑胺能抑制毒素的产生有关，因此成功的治疗可能既需要抗菌治疗又需要抗毒素治疗。
过去几年，由于SARS的出现，人们又重新对流行的病毒性疾病产生了兴趣，最近正关注于禽流感。 疾病的流行特征和迅速的人与人之间的传播特性成为强调的重点。关于SARS，医护工作者的危险性十分明显。对日常CAP中病毒感染率还知之甚少，因此西班牙的一项研究[21]很具吸引力。研究者对338例CAP患者进行了双份呼吸道病毒的血清学检查，将病人分为单纯病毒性、混合病毒性、细菌性或肺炎球菌性CAP[21]。
研究的病毒包括流感、副流感、呼吸道合胞病毒和腺病毒。有18%的病人检测到病毒，其中病毒是唯一病原体的病人占半数。流感是最为常见的感染，占病毒感染的64%。单纯病毒性肺炎与肺炎球菌肺炎相比，心衰多见但缺乏咳痰的症状。仅有8%的单纯病毒性肺炎病人需入住ICU，但有58%的病人为PSI
Ⅳ和Ⅴ级。有趣的是，尽管这些病人具有高死亡风险(根据PSI等级确定)，但都没有死亡。考虑到流感和呼吸道病毒感染的重要性，而且是MRSA CAP的易患因素，这些资料强调了相对常见的感染和病毒性肺炎在社区中的重要性。
吸入性肺炎
社区中吸入性肺炎的细菌病原学还不十分明了，厌氧菌在其中的确切作用也不清楚。在一项研究[22]中，有95例65岁以上疑诊为吸入性肺炎的病人从长期护理机构转入ICU，收集入住ICU
4h内的保护性BALF进行细菌学研究。推测病人存在误吸是因为这些病人具有已知的危险因素，例如肠道或吞咽方面的疾病、神经系统疾病和解剖学异常。资料显示病原菌大部分是革兰阴性菌，
厌氧菌在95例病人中仅有11例，只有5例是单纯的厌氧菌感染[22](图2)。在另一项有关肺脓肿(肺脓肿是一种常见的吸入性和厌氧菌感染的疾病)的研究[23]中，90例病人采用“未污染”标本进行细菌检测，
包括经胸针吸活检、 胸水、 血培养和外科取材样本， 而不单单是支气管镜取材。 其中仅18例为单纯厌氧菌感染，另有10例为混合型感染。但是有37例需氧的革兰阴性菌感染，肺炎克雷伯杆菌28例。为此，在这两个吸入相关性疾病中肠道革兰阴性菌的感染率很高，所以在选择治疗方案时必须考虑这一点。
治 疗 的 新 方 法
CAP的治疗指南强调经验性治疗，因为得到明确的病原学资料很难，初期的治疗选择很重要。最近一项研究[24]发现， 当遵循指南治疗时，较其他治疗能更快地使病人达到临床稳定来自荷兰的一项研究[25]对经验性治疗的重要性进行了直接的评估，这是一项前瞻性、随机和开放性研究，研究对象为262例根据临床和X线检查确定为CAP的病人，比较了经验性治疗与针对病原体治疗之间的差别。所有病人都进行了多方面的诊断性检查。在经验治疗组，非ICU病人应用&-内酰胺/&-内酰胺酶抑制剂联合红霉素治疗，ICU
病人应用头孢菌素加红霉素治疗。 针对病原体组进行痰的革兰染色和尿抗原检测，同时进行临床评估以确定可疑病原体；对于肺炎球菌应用青霉素治疗，红霉素针对非典型病原体，阿莫西林/克拉维酸钾针对混合感染，氟氯西林选择性加用庆大霉素用于流感后感染的治疗。两组在住院时间、临床治疗失败的时间和30
d病死率等方面没有差异(图3)。但是如果ICU病人进行经验性治疗，病死率确实较高并有较多的不良事件发生， 可能与经验治疗组较多地应用静脉红霉素，而相对静脉不良反应少的新型大环内酯类应用较少有关。此研究证实经验性治疗是安全的，但没有分析有关诊断性检查的其他益处，例如长期控制抗生素使用避免耐药性产生的问题。
新疗法和毒性
过去几年已有新疗法被核准应用，下面是这些药物的一些新资料。莫西沙星是一种氟喹诺酮类药物，已用于CAP治疗。在一项有关老年住院病人的试验[26，27]中，证实莫西沙星与左氧氟沙星于心脏的安全性是等同的，却具有更快的3～5d临床改善率，并具有统计学意义。由于喹诺酮药物的高生物利用度，可以口服代替静脉用药，使一些CAP病人在院外接受治疗。通过群体随机的实验设计,Loeb等[28]证明CAP病人口服左氧氟沙星在家里治疗是安全的，条件是病人能饮食、心率≤100次/min、呼吸频率＜30次/min、收缩压≥90mm
Hg以及氧饱和度≥92%。
泰利霉素是第一个酮内酯类抗菌药，抗菌谱与大环内酯类相似，但对耐大环内酯的肺炎球菌有效。已证实在门诊口服泰利霉素治疗CAP，与克拉霉素比较有降低住院率的趋势[29]；但对流感嗜血杆菌的作用不佳，而且其毒性(见下文)也限制了这种药物的广泛应用。
利奈唑胺也能有效地治疗耐药的肺炎球菌，但不作为CAP的经验性用药，而用来治疗医院和社区出现的MRSA。
确定这些新药在CAP治疗中的作用是目前一个关注焦点。喹诺酮类药物的安全性是一主要关注点， 最近证实[30]加替沙星能引起低血糖和高血糖，故限制了其在糖尿病病人中的安全使用。喹诺酮类可引起QT间期延长和心律失常，由此限制了一些药物使用如司帕沙星。
如前所述，在一项有关左氧氟沙星与莫西沙星的随机、双盲、对照研究中，应用临床评估和Holter监测， 结果发现在有临床意义的心脏事件发生率方面两药没有差异[27]。泰利霉素与很少发生的药源性肝坏死有关[31]，而且如果应用此药，
首先要了解这种潜在的并发症。
CAP的最佳疗程还不清楚，但最近的发展趋势是提倡缩短疗程，特别是在门诊。阿齐霉素的新剂型可以使门诊病人的总疗程缩短为1次2 g阿奇霉素[32]。门诊CAP病人泰利霉素应用5
d；住院的CAP病人应用左氧氟沙星750 mg×5 d，与500 mg×10 d效果一样[29，33]。最近有项研究[34]比较了住院病人应用阿莫西林短疗程(3d)与长疗程(8d)治疗的临床效果。但在该项研究中仅包括轻中度CAP病人，仅当病人经过3
d静脉治疗病情明显改善的才选择进行短程治疗。与之相关的一个发现是，住院病人经静脉治疗达到临床稳定后不再进行院内观察而直接出院是安全的。 最近一项医疗保险数据库研究[35]，对没有进行观察就出院并同一天改为口服药治疗的CAP病人与改为口服药后院内观察了1
的病人进行了比较，结果显示两组的14d再入院率和30d病死率没有差异，强调了病人从静脉治疗改为口服药治疗后不再留院观察的安全性。
重症CAP的辅助治疗
重症肺炎强调早期诊断和快速的多种抗生素联合治疗。有关重症肺炎，最近的指南不推荐任何药物的单独使用， 包括喹诺酮类。最近一项随机研究[36]比较了左氧氟沙星单药治疗与联合治疗入住ICU的CAP病人的效果，结果支持上述观点(表1)。该项研究评估了398例ICU病人，发现对于这些需要辅助机械通气的病人单药治疗不如联合治疗有效。虽然该试验没有包括感染性休克病人，但作者对感染性休克或机械通气的病人都不推荐单药治疗，
而大部分ICU病人也都是这种情况。
活化蛋白C和全身皮质类固醇激素这两个辅助治疗方法已经在重度CAP患者中进行了研究[6，37]。一项有关活化蛋白C(drotrecogin-a)
的PROWESS研究的回顾性分析[6]发现，其中有35.6%的病人是CAP，1/4的病人是肺炎球菌感染。如果CAP病人的APACHEⅡ评分＞25、
或者是肺炎球菌感染、PSI Ⅳ或Ⅴ级、或CURB-65评分≥3分，应用活化蛋白C治疗后有较好的存活质量。当病人接受充分治疗后病死率从37%降至33%，然而治疗不够充分的病人受益更明显，病死率从65.2%降至47.1%，其中的原因还不清楚。病死率在28d时下降了28%，90
d时此值下降至14%。这些资料十分有趣地表明了这项昂贵治疗的益处，可惜这仅是一项单纯的回顾性分析，如果是一个理想的针对重症CAP病人的随机试验则更具可信性。另外，病人经充分治疗后得到的益处有限，以及3
mo存活益处的下降都降低了这种治疗成本－有效性带来的影响。
业已证明使用全身皮质类固醇激素治疗感染性休克和相对的肾上腺分泌不足是有效的。在一项新的研究[37]中，尝试应用全身皮质类固醇激素治疗重症CAP病人，其理论依据是感染引起的炎症反应较未控制的感染对预后的负面影响更大。在一项小样本(48例病人)、多中心、随机双盲试验[37]中，对持续应用氢化可的松治疗与安慰剂进行比较。尽管病人均为重症CAP，但并不都在ICU接受治疗。结果显示激素治疗组的病死率明显低于安慰剂组，入住ICU时间以及机械通气时间均短于安慰剂组。另外，激素组很少有晚期并发症。尽管这些资料使人印象深刻，但尚需一个更大样本的研究来加以证实。无论如何，这些结果显示激素治疗并不危险，即使对于CAP这样的严重感染病人。
住院治疗的核心措施
自1998年，CMS联合健康保健鉴定机构的联合委员会提出了CAP病人的治疗标准。因为这些标准能够改善预后，希望医院能够认真遵循这些标准(表1)。为了追求治疗的高标准化率，要不断地收集这方面的有关资料并进行公开的报道，故压力也随之增加。虽然有很广泛及有力的证据支持这些核心措施，但并不意味着适用于所有的临床机构及所有的病人，合理目标是达到80%～85%的标准化率。
如果标准化率过高， 则会出现各种不希望看到的负面结果[38]。
目前循证医学的治疗标准(大部分基于回顾性数据库分析)如下：首剂抗生素在病人到院后4 h内给予；入院病人选择一种推荐的抗生素治疗方案，ICU病人和普通病房病人有不同的选择；如果血培养是可行的，确保在抗生素给予之前采集标本；为合适的病人提供戒烟建议；评估病人是否需要接种肺炎球菌和流感疫苗并给需要的病人接种。目前在多个领域还存在疑问，
如新资料在指导临床医师时所推荐的4 h内给予治疗，不推荐入住ICU的CAP病人单药治疗，血培养的价值，以及重复接种肺炎球菌疫苗的安全性。
核心措施应用中的一个重要变化是认识到一些因肺炎入院的病人为健康保健相关性肺炎(HCAP)， 这些病人很可能感染的是多药耐药革兰阴性菌以及MRSA，这就需要采取与通常CAP不同的治疗方法[39]。作为医院感染的一种形式，HCAP包括在2005年医院肺炎指南中。为此，
自2005年7月HCAP就不包括在CMS的CAP抗生素选择的核心措施中。因为有资料显示，HCAP与CAP比较表现为不同的自然病程和细菌学，故推测治疗也应该不同[40]。
有关在病人到院4 h内给予抗生素治疗的争论很多，即使大规模数据库分析显示在这个时间窗内给予治疗患者的病死率降低，但随之也会出现不希望看到的结果[38]。包括在急诊科对于所有有呼吸道症状的病人都不加选择地使用抗生素，甚至在明确诊断之前就开始使用。并在一个忙碌的急诊室里，诱使医师在考虑其他病人之前优先考虑到肺炎病人。最近有两项研究[41，42]加入了争论中。
第1项研究[41]进一步证实在4h内给予治疗病死率降低。延误抗生素使用的诱因包括精神状态异常p不发热p不缺氧以及高龄。当这些因素被控制后，抗生素给药时机就不再是影响病死率的重要指标，为此作者认为缩短抗生素给药时间不是一个好的措施。
支持此结果的另一项研究[42]发现，在86例医保的CAP患者中有22%的临床症状不典型，从而导致诊断不明确，抗生素应用延误。 在一篇论及这些论文的述评中，经观察研究证实给予抗生素的时机仅对65岁以上病人的病死率有影响。
这些研究的结果最终支持100%的标准化治疗并不一定意味就是好的医疗，所以4 h内使用抗生素的病人应较前减少[38]。2007年可能会更改4
h内使用抗生素这一标准。
没有研究表明血培养能够改善CAP病人的预后，故有些人反对常规进行血培养检查。虽然所有入院病人可能都不需要该项检查，但对于那些重症病人给予血培养检查可能还是明智的，
而且在应用抗生素之前抽血是十分重要的。Metersky等[43]研究了13043例罹患CAP的医保病人，这些病人住院进行了有关提示菌血症方面的检查。结果发现某些病人(尤其是之前接受了抗生素治疗的病人)不可能有真正阳性的血培养结果；在阳性结果中有相当一部分是假阳性并导致了错误的治疗。影响菌血症阳性结果的因素包括：之前抗生素治疗(OR
0.5)；合并肝脏疾病(OR 2.3)；收缩压＜90mm Hg(OR 1.7)；体温＜35℃或＞40℃(OR 1.9)；脉搏＞125次/min(OR 1.9)；BUN水平
＞30 mg/dL(OR 2.0)；血清Na水平＜130 mEq/L(OR 1.6)；白细胞计数＜5000/mL或＞20000/mL(OR 1.7)。血培养发现的最常见致病菌是肺炎球菌，但在886个病原学结果中有643个是污染菌。既然仅有3%的病人有真正的阳性结果，作者建议之前应用过抗生素的病人以及没有合并上述严重危险因素的病人不应该行血培养检查。那些之前没有应用抗生素治疗而且没有菌血症预示指标的病人，或之前应用过抗生素治疗但同时具有1个预示指标的病人应该行1次血培养检查，其真实阳性结果为5%。如果具有两项预示指标(16%的菌血症)
或那些有1个预示指标而且之前没有应用抗生素治疗的病人(9%的菌血症)的阳性率更高，这些病人应行2次血培养检查。
有关核心治疗措施强调肺炎球菌疫苗接种的问题也是一个关注点。核心措施推荐间隔5y接种，但病人可能因缺乏可靠的接种史而在5
y内重复接种，尤其是那些反复住院或在护理院接受了治疗的病人。一个解决的方法就是给那些没有任何疫苗接种史的病人接种，可以通过疫苗确实的效力以及病人接种后长期没有发生肺炎这一事实来证明这样做可能是正确的。
如果实行这一方法，则要证实在5y内重复接种肺炎球菌疫苗总体上是安全的。有一项研究[44]对至少接受了3次疫苗接种的179例病人进行评估，
并将其临床进程与接种了1或2次的181例病人进行比较。虽然这些病人中有54.6%在＜6y的时间里重复接种了同一种疫苗，但仅有1人产生了不良反应，表现为心动过速和手臂发红。因此接种疫苗显然是安全的，但接种不是随便做的，如加以选择的接种，好处可能远远超过了任何相关的风险。
有两项最新的研究[45，46]也支持更广泛地接种肺炎球菌疫苗这一建议。其中一项研究[45]是给儿童接种新的七价肺炎球菌疫苗，结果证明患病率降低。这不仅对接受免疫的人有好处，
而且对于成年人，特别是＞65岁的老年人同样是有益的，后者并不是此试验免疫效果的观察对象。这些结果暗示给大部分的高风险人接种疫苗对于未接种疫苗的人同样有好处，因为减少了患病和疾病传播的机会[45]。另一项数据库研究[46]评估了之前接种过肺炎球菌疫苗对于那些CAP入院病人的影响。在住院的62
918例CAP病人中仅有12%的病人在之前接种了肺炎球菌疫苗，与那些未接种的病人比较，这部分病人很少死亡，发生呼吸衰竭和其他并发症的风险较低，住院时间缩短[46]。
过去几年里有关CAP的研究解决了许多重要的问题，本篇综述探讨的一些新进展为改善病人的诊治和预后提供了研究方向。其中许多研究结果已经融入了具体的治疗措施中，循证医学的证据十分有力而且在不断扩充。
（郭益群 译 曹彬 校）
参 考 文 献
1 Kaplan V, et al. Arch Intern Med -323
2 Koivula I, et al. Am J Med 0-1555
3 Niederman MS, et al. Clin Ther ?37
4 Aujesky D, et al. Am J Med -392
5 Niederman MS, et al. Eur Respir J -11
6 Laterre PF, et al. Crit Care Med -961
7 Capelastegui A, et al. Eur Respir J -157
8 Goss CH, et al. Chest 8-2155
9 Christ-Crain M, et al. Am J Respir Crit Care Med -93
10 Almirall J, et al. Chest 5-1342
11 Masia M, et al. Chest 3-2229
12 Boussekey N, et al. Infection -263
13 Boussekey N, et al. Intensive Care Med -472
14 Doern GV, et al. Clin Infect Dis -148
15 Lujan ML, et al. Crit Care Med -631
16 Yu VL, et al. Clin Infect Dis -237
17 Vanderkooi OG, et al. Clin Infect Dis 8-1297
18 Fuller JD, et al. Clin Infect Dis -121
19 Francis JS, et al. Clin Infect Dis
20 Micek ST, et al. Chest 2-2738
21 De Roux A, et al. Chest 3-1351
22 El Solh AA, et al. Am J Respir Crit Care Med 0-1654
23 Wang JL, et al. Clin Infect Dis -922
24 Menendez R, et al. Am J Respir Crit Care Med -762
25 Van der Eerden MM, et al. Thorax -678
26 Anzueto A, et al. Clin Infect Dis -81
27 Morganroth J, et al. Chest 8-3406
28 Loeb M, et al. JAMA 3-2510
29 Lonks JR, et al. Clin Infect Dis 7-1664
30 Park-Wyllie LY, et al. N Engl J Med 2-1361
31 Clay KD, et al. Ann Intern Med -420
32 Blasi F, et al. Int J Antimicrob Agents 2005;26: S148-S155
33 Dunbar LM, et al. Clin Infect Dis -760
34 El Moussaui R, et al. BMJ 5
35 Nathan RV, et al. Am J Med :e1-e7
36 Leroy O, et al. Chest -183
37 Confalonieri M, et al. Am J Respir Crit Care Med -248
38 Houck PM. Chest -3
39 Hiramatsu K, et al. Chest 4-3787
40 Kollef MH, et al. Chest 4-3862
41 Waterer GW, et al. Chest -15
42 Metersky ML, et al. Chest -21
43 Metersky ML, et al. Am J Respir Crit Care Med -347
44 Walker FJ, et al. Clin Infect Dis 0-1735
45 Whitney CG, et al. N Engl J Med 7-1764
46 Fisman DN, et al. Clin Infect Dis 3-1101
【英文原件请参阅 CHEST 5-1215】