Sorted by:
Citation Count
"... Abstract—In this paper we present an efficient heuristic algorithm for the post-layout layer assignment and via minimization ? problem of multilayer gridless integrated circuit (IC), printed ¤ circuit board (PCB), and multichip module (MCM) layouts. We formulate the multilayer layer assignment probl ..."
Abstract—In this paper we present an efficient heuristic algorithm for the post-layout layer assignment and via minimization ? problem of multilayer gridless integrated circuit (IC), printed ¤ circuit board (PCB), and multichip module (MCM) layouts. We formulate the multilayer layer assignment problem by introduc-ing the notion of the extended conflict-continuation (ECC) graph. When the formulated ECC graph of a layer assignment problem is a tree, we show that the problem can be solved by an algorithm § which is both linear time and optimal. When the formulated ECC ¨graph is not a tree, we present an algorithm which constructs (C) a sequence of maximal induced subtrees from the ECC graph, then applies our linear time optimal algorithm to each of the induced subtrees to refine the layer assignment. Our experiments
"... In this thesis, we explore three problems arising during the logic syn-thesis and physical design stages of VLSI circuit design. We rst present a new formulation for the retiming of single-phase clocked circuits containing latches. Then, we discuss crosstalk optimization in channel-based routings, a ..."
In this thesis, we explore three problems arising during the logic syn-thesis and physical design stages of VLSI circuit design. We rst present a new formulation for the retiming of single-phase clocked circuits containing latches. Then, we discuss crosstalk optimization in channel-based routings, and nally present a new performance-driven algorithm for the layer assign-ment of critical global nets. Although single-phase clocked circuits containing latches are in widespread use, there is no existing practical formulation for such circuits that allows retiming-based optimizations. We present anovel, ILP-based formulation for the retiming of such circuits. This formulation can be used to optimize any linearizable objective function. As examples, we discuss the optimiza-tion of the clock period and the area of such circuits. Our experiments demonstrate that our approach ise cient and generates ILPs that are easy to solve. We address the increased importance of crosstalk avoidance in deep sub-
"... With the advent of DSM technologies, interconnect delays increasingly overshadow the transistor delays. Furthermore, since the electrical characteristics of di erentlayers in multilayer routing technologies vary widely, the assignment of the interconnect tree edges to speci c routing layers has a la ..."
With the advent of DSM technologies, interconnect delays increasingly overshadow the transistor delays. Furthermore, since the electrical characteristics of di erentlayers in multilayer routing technologies vary widely, the assignment of the interconnect tree edges to speci c routing layers has a large impact on the interconnect delays. Traditionally, critical global interconnect trees were routed greedily, one at a time. This caused the \good & layers to be used up largely for the rst few trees, yielding poor routings for the remaining trees. Multiple passes with di erent tree orderings were usually used to remedy the situation, although with limited success. We propose the use of dynamically adjusted area quotas to prevent the rst few trees from monopolizing the \good& layers. Our approach is independent of the routing model or the router employed, and reduces the maximum tree delays by around 15 % as compared to traditional algorithms. 1
"... Abstract — In this paper we consider the multi-layer constrained via minimization problem which arises in the design of integrated circuits and printed circuit boards. That problem has been shown to be NP-complete even for two layers when the maximum junction degree is ≥ 4. We show that, for any max ..."
Abstract — In this paper we consider the multi-layer constrained via minimization problem which arises in the design of integrated circuits and printed circuit boards. That problem has been shown to be NP-complete even for two layers when the maximum junction degree is ≥ 4. We show that, for any maximum junction degree, for a given k, k ≥ 2, the problem can be reduced to the k-partite induced subgraph problem. We discuss integer programming formulations for that problem when k = 2 and k ≥ 3. Using this, we describe cutting plane algorithms for both cases, and present some experimental results. We also discuss some practical considerations such as the overlap case and show how these can be taken into account by our model. Index Terms — Multi-layer constrained via minimization, junction degree, overlap, k-partite induced subgraph, Branch-and-http://dx.doi.org/10.-00006
ATUALIZA&C&AO
Sexo cerebral: um caminho
que come&a a ser percorrido
Brain sex: just beginning to pave the way
Durval DamianiI; Daniel DamianiII;
Ta&sa M. RibeiroII; Nuvarte SetianI
IUnidade de Endocrinologia Pedi&trica
, Instituto da Crian&a, Hospital das Cl&nicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de S&o Paulo – USP
IIUniversidade de Santo Amaro – UNISA , S&o Paulo, SP
Fica cada vez mais claro que ocorre um dimorfismo
sexual no c&rebro de homens e mulheres, e experi&ncias em animais
t&m mostrado que circuitos espec&ficos se desenvolvem de acordo
com o sexo do animal. Desde os trabalhos iniciais de Gorski em ratos, que descreviam
o n&cleo sexualmente dim&rfico na &rea pr&-&ptica
(SDN-POA), tem sido aceito que, por a&&o do estradiol, convertido
localmente pela aromatase a partir de testosterona, faz-se o imprint
para sexo masculino, inibindo-se a apoptose das c&lulas do SDN-POA e,
portanto, levando a um n&cleo anatomicamente maior em machos quando comparado
ao de f&meas. Outras regi&es t&m mostrado dimorfismo sexual
e necessitamos de um marcador para que tais estruturas sejam diferenciadas e
possam ser avaliadas na pr&tica cl&nica. Este dado ser&
de grande valia na atribui&&o de g&nero a pacientes portadores
de anomalias da diferencia&&o sexual, que nascem com ambig&idade
genital. T&m havido muitas d&vidas na atribui&&o
do g&nero a alguns desses pacientes e n&o t&m sido infreq&entes
inadequa&&es sexuais, com mudan&as de op&&es
sexuais em &poca puberal, com grandes traumas tanto para o paciente como
para seus familiares. A evolu&&o dos conhecimentos nessa &rea
poder& nos trazer elementos muito importantes para nos auxiliar na atribui&&o
do sexo de cria&&o em v&rios estados intersexuais e &
um caminho que, apesar de estar ainda no seu in&cio, merece ser percorrido.
Descritores: D Genit&lia
amb& I S S Sistema nervoso central
It has become clear that a sexual brain dimorphism
exists between males and females and animal studies have shown specific circuits
developing depending on the sex. Since the first studies by Gorski, in rats,
characterizing a sexually dimorphic nucleus in the pre optic area (SDN-POA)
it has been accepted that the male sex imprint is done by estradiol, locally
converted from testosterone through the action of a local aromatase. The presence
of estradiol inhibits the apoptosis of the cells of SDN, making it bigger in
the male sex. Other CNS regions have shown sexual dimorphism and we need a marker
to allow us to identify these structures and, eventually, apply this information
to clinical practice. In intersex patients, it may be of value to know which
the brain sex of the patient is, since we have had many doubts in choosing the
sex of rearing in many of these patients. It has not been uncommon that sexual
inadequacies have occurred in some patients, causing a lot of discomfort and
suffering for the patient himself as well as to his family. The progression
of the knowledge in the field of brain sex may bring us another tool to deal
with difficult cases of sex assignment in intersex patients.
Keywords: A B
Ce I S Social sex
NAS &ULTIMAS D&ECADAS, muito se tem
aprendido com rela&&o aos mecanismos de determina&&o
gonadal (entendida como a fase de desenvolvimento desde uma g&nada
indiferenciada, bipotencial, at& um test&culo ou um ov&rio)
e de diferencia&&o sexual (os mecanismos a partir de uma
g&nada j& definida que levam o indiv&duo ao seu sexo final,
masculino ou feminino). Particularmente, a partir da d&cada de 80, com
o advento de t&cnicas de Biologia Molecular, muitos genes t&m sido
incorporados a uma verdadeira "cascata de determina&&o gonadal",
receptores hormonais t&m sido caracterizados, defeitos em horm&nios,
receptores e em a&&es p&s-receptor t&m sido descritos
e nos ajudam a compreender as causas de muitos casos de anomalias da diferencia&&o
O campo de estudo das anomalias da diferencia&&o
sexual sempre tem procurado subs&dios nas exce&&es: desde
uma proposta inicial em que a presen&a de um cromossomo Y era necess&ria
e suficiente para o desenvolvimento de um indiv&duo para o sexo masculino
e sua aus&ncia justificava o desenvolvimento para o sexo feminino, casos
que n&o se enquadravam no modelo, tais como homem XX, mulher XY, hermafroditas
verdadeiros XX obrigaram a procura de mecanismos mais finos para justificar
tais ocorr&ncias. Dessa forma, surgiu a fase do ant&geno HY que,
se presente em um indiv&duo que n&o tivesse cromossomo Y justificava
o desenvolvimento para sexo masculino. Logo, no entanto, verificou-se que est&vamos
com o "candidato errado" e, a partir dos primeiros trabalhos com t&cnicas
de biologia molecular, surge o ZFY (1,2) e, logo ap&s, o SRY (Sex-determining
Region of the
chromosome) (3), hoje o sinalizador reconhecido como TDF (Testis Determining
Factor), localizado no bra&o curto do cromossomo Y. Muitos outros
genes t&m sido acrescentados a esse circuito e a lista cresce a cada dia
Quando se analisa, na escala zool&gica,
a diferencia&&o sexual, v&rios aspectos s&o chamativos
e trazem grandes questionamentos quando se procura compreender que mecanismo
est& por tr&s de uma determinada modifica&&o. Apenas
a t&tulo de exemplifica&&o, interessante notar que em alguns
peixes (sheepshead, um peixe da Calif&rnia), a diferencia&&o
sexual segue um est&mulo visual! Esses peixes vivem em cardumes de cerca
de 20 f&meas, comandadas por um macho, distinto das f&meas fenotipicamente
(cor, aspecto f&sico, tipos de nadadeiras, &rg&os sexuais,
g&nadas). Quando este macho & retirado do cardume, uma f&mea,
para manter o equil&brio da esp&cie, em alguns dias sofre todas
as transforma&&es para sexo masculino e passa a comandar o cardume.
Estes achados nos dizem claramente que h& situa&&es, na
escala zool&gica, em que n&o & o patrim&nio gen&tico
ou o ambiente hormonal que comandam a diferencia&&o sexual, mas
a necessidade de manuten&&o da esp&cie, percebida pela
aus&ncia do l&der macho no grupo (5).
Do ponto de vista pr&tico, a op&&o
quanto ao sexo de cria&&o tem se baseado no tamanho do falo e
no posicionamento do meato uretral e n&o tem sido infreq&ente a
op&&o feminina em pseudo-hermafroditas masculinos, com cari&tipo
46,XY e test&culos. A evolu&&o desses pacientes, que muitas
vezes assumem o sexo psicol&gico masculino em &poca puberal, tem
feito com que se reconsiderem os crit&rios de indica&&o
do sexo de cria&&o (6-9).
Se, por um lado, evolui o conhecimento de mecanismos
que levam uma g&nada indiferenciada a test&culo ou a ov&rio,
bem como mecanismos envolvidos na constru&&o de um fen&tipo
n&o amb&guo, por outro ficamos sem saber o que acontece no aspecto
cognitivo, cerebral e a quest&o que fica &: h& diferen&a
entre o c&rebro masculino e o feminino? Ou seja, o c&rebro &
um &rg&o sexualmente dim&rfico? N&o se tem avan&ado
muito neste aspecto e isto & compreens&vel, dadas as dificuldades
de explora&&o de uma estrutura da complexidade do c&rebro,
mas uma s&rie de evid&ncias t&m se acumulado e tornam, hoje,
imperioso o enfrentamento deste desafio que, a bem da verdade, tem sido feito
h& algumas d&cadas, como iniciativas isoladas. H& indica&&es
de que tanto estruturas neurais e n&o neurais XX e XY diferenciam-se
antes mesmo de serem influenciadas por horm&nios (10).
Se a resposta & quest&o da diferen&a
entre um c&rebro masculino e feminino for afirmativa, como realmente
parece ser, uma s&rie de outras perguntas se seguem:
Por que e como diferem os sistemas nervosos de
machos e f&meas?
Em que fase ocorre tal diferencia&&o?
Ela pode ser revers&vel?
Quem comanda a diferencia&&o cerebral?
Horm&nios? Fatores gen&ticos? Fatores ambientais?
Quais as implica&&es pr&ticas
do conhecimento do dimorfismo sexual cerebral?
Neste artigo, reunimos trabalhos que t&m
abordado o assunto e percebemos que este caminho, que come&a a ser percorrido,
pode nos trazer informa&&es de grande valia, n&o somente
no sentido acad&mico, mas tamb&m no campo da aplicabilidade cl&nica.
Por que e como diferem os sistemas nervosos
de machos e f&meas?
H& uma enorme complexidade quando estudamos
os sistemas envolvidos no comportamento sexual dos animais, desde comportamentos
expressivos para atra&&o do parceiro at& a amamenta&&o
de filhotes. Uma vez que o comportamento depende da estrutura e da fun&&o
do sistema nervoso, podemos imaginar e elaborar teorias de que o sistema nervoso
de machos e f&meas n&o & igual, tanto na forma anat&mica
como tamb&m nas atividades fisiol&gicas. Isto fica ainda mais
claro quando imaginamos que estruturas corporais exclusivas de machos ou f&meas
possuem mecanismos de regula&&o cerebral distintos, pr&prios
de cada um dos sexos (11).
Nos c&rebros humanos os dimorfismos s&o
pequenos, sutis, dif&ceis
n&cleos hipotal&micos
variam em seus volumes m&dios quando comparamos homens e mulheres, mas
as varia&&es s&o tais que n&o conseguimos ainda
determinar um perfil a ser seguido. J& nos roedores, pesquisadores conseguem
dizer se o c&rebro pertence a um macho ou a uma f&mea baseando-se
apenas no volume hipotal&mico, com pequena probabilidade de erro. Em algumas
esp&cies de aves canoras, apenas os machos cantam e, analisando seus
c&rebros, verificamos uma &rea para o canto muito mais desenvolvida
do que em f&meas (12). Para dificultar ainda mais nosso estudo, as varia&&es
nos comportamentos sexuais dos animais s&o c&clicas, variando
ao longo do tempo. V&rios neur&nios na &rea pr&-&ptica
medial de macacos rhesus machos aumentam muito sua atividade durante
fases espec&ficas do comportamento sexual, incluindo a excita&&o
e a c&pula.
O c&rebro & um &rg&o
sexualmente dim&rfico?
Uma das melhores evid&ncias de que o c&rebro
& um &rg&o sexualmente dim&rfico vem de trabalhos
experimentais de Gorski, realizados em 1963, que mostravam altera&&es
do comportamento sexual em ratas expostas & testosterona intra-&tero
(13). Suas primeiras observa&&es mostravam que a castra&&o
de ratos em per&odo neonatal produzia um macho que exibia comportamento
feminino (postura lord&tica). Por outro lado, a administra&&o
de testosterona a f&meas aumentava a incid&ncia de comportamento
masculino. A partir desses achados, Gorski passou a observar altera&&es
no sistema nervoso central que poderiam estar correlacionadas a esses comportamentos,
chegando ao achado de um grupo de neur&nios localizados no hipot&lamo,
numa &rea acima do quiasma &ptico. Este n&cleo foi chamado
de "n&cleo sexualmente dim&rfico, situado na &rea
pr&-&ptica (SDN-POA)", tamb&m conhecido como "n&cleo
intersticial do hipot&lamo anterior". O volume desse n&cleo
& quatro a cinco vezes maior em machos comparados a f&meas. Est&mulo
funcional dessa &rea, com eletrodos implantados, aumentava a agressividade
sexual masculina, ao passo que les&es ablativas n&o produziam
altera&&es de comportamento em ratos sexualmente maduros, nem
evitava a matura&&o sexual em ratos em per&odo neonatal.
Alguns estudos mostram que a abla&&o ou mesmo les&o na
&rea pr&-&ptica interrompe o ciclo estral em f&meas
e, em machos, reduz a freq&&ncia de c&pulas.
H& v&rios grupos de neur&nios
chamados de n&cleos intersticiais do hipot&lamo anterior
(INAH): o grupo chamado de INAH-1 parece ser o an&logo humano do SDN-POA
de ratos. J& os grupos INAH-2 e INAH-3 s&o evidentemente maiores
(cerca de duas a tr&s vezes) em homens do que em mulheres.
Na estria terminalis, em sua por&&o
que se cora em negro, encontramos o n&cleo BNST (Bed Nucleus of the
Stria Terminalis). Nas mulheres, o componente central do BNST e da &rea
m&dio sagital da comissura anterior est&o aumentados, o espl&nio
do corpo caloso & mais bulboso, o istmo do corpo caloso & maior
e a massa interm&dia est& freq&entemente ausente quando comparados
aos homens. As mulheres mostram um corpo caloso diminu&do em rela&&o
aos homens, mas a comissura anterior & 12% maior em mulheres e em homens
homossexuais do que em homens heterossexuais. No entanto, quando a massa interm&dia
est& presente nas mulheres, ela mostra-se maior do que nos homens. Quando
se estudam transexuais avaliando-se a quantidade de neur&nios do BNST
que expressam receptores de somatostatina, nota-se que, a despeito da orienta&&o
sexual, os homens apresentam o dobro de neur&nios expressando somatostatina.
Nos transexuais masculinos que optam pelo sexo feminino, o n&mero &
semelhante ao das mulheres, ao passo que nos transexuais femininos que optam
pelo sexo masculino, o n&mero & igual ao de homens. Estes achados
apontam que, no caso dos transexuais, a diferencia&&o sexual cerebral
pode caminhar em sentido oposto & diferencia&&o genital
At& o momento, n&o temos uma no&&o
clara do significado funcional de tais dimorfismos, mas sabemos que algumas
dessas estruturas neurais, como o BNST, encontram-se na &rea de regula&&o
do comportamento reprodutivo. Estudos realizados em pacientes que sofreram acidente
vascular cerebral com les&o num &nico hemisf&rio mostraram
que as fun&&es do enc&falo feminino podem ser menos lateralizadas
(menos dependentes da conex&o inter-hemisf&rica) (13).
A conclus&o que podemos tirar & que
as estruturas dim&rficas nos c&rebros humanos s&o previsivelmente
poucas, j& que h& grande semelhan&a no comportamento sexual
das mulheres e dos homens.
Em que fase ocorre a diferencia&&o
cerebral para masculina ou feminina?
No atual est&gio de entendimento, acreditamos
que o "programa" inicial de desenvolvimento tanto do c&rebro
quanto do corpo & feminino. Ambos os sexos apresentam os prim&rdios
(anlagen) para &rg&os sexuais internos masculinos ou femininos
e, ao menos em parte, a influ&ncia hormonal dirige a diferencia&&o:
testosterona e seu metab&lito reduzido, dihidrotestosterona, promovem
a diferencia&&o de ductos internos e da genit&lia externa,
respectivamente, para o sexo masculino, enquanto que, em aus&ncia desses
horm&nios, expressa-se o "programa" inicial para sexo feminino.
Em animais de laborat&rio, a manipula&&o
do ambiente hormonal durante o desenvolvimento perinatal altera permanentemente
tanto a estrutura quanto a fun&&o do SNC: expor f&meas a
horm&nio masculino viriliza componentes do SNC, enquanto a castra&&o
qu&mica ou cir&rgica do macho permite o desenvolvimento de um
SNC do tipo feminino. H& evid&ncias de que a aromatiza&&o
local da testosterona a estr&geno & a respons&vel pela
masculiniza&&o das estruturas cerebrais, ou seja, a testosterona
atravessa a barreira h&mato-liqu&rica e, nas c&lulas cerebrais
do n&cleo sexualmente dim&rfico, & convertida a estradiol,
inibindo a apoptose dessas c&lulas. J& nas f&meas, como
o estr&geno circula perifericamente ligado & alfa-feto-prote&na,
sua passagem ao SNC fica dificultada, n&o podendo exercer sua a&&o
de inibi&&o de apoptose em n&cleos pr&-&pticos
Parece haver um "per&odo cr&tico"
para a diferencia&&o sexual, e este per&odo & pr&prio
para cada esp&cie. Dados experimentais em ratos apontam que o per&odo
cr&tico segue-se & diferencia&&o das c&lulas
de Leydig e o in&cio da produ&&o de testosterona (16).
No ser humano, a partir de 7-8 semanas de vida intra-uterina inicia-se a produ&&o
de testosterona e, de 14 a 18 semanas, as c&lulas de Leydig ocupam metade
do volume do test&culo fetal, involuindo progressivamente at&
o termo. O pico de produ&&o de testosterona ocorre entre 14 e
16 semanas de vida intra-uterina, atingindo valores encontrados em homens adultos.
Ap&s o nascimento, a produ&&o de testosterona &
elevada nos 2 primeiros dias de vida, cai em seguida, voltando a subir com 2
semanas, mantendo-se elevada at& 4-6 meses, sendo aos 2 o pico m&ximo
de produ&&o () (5). Em analogia ao
que ocorre em outras esp&cies, podemos supor que esses picos de produ&&o
de testosterona tenham significado especial no desenvolvimento sexual na dire&&o
do sexo masculino.
Se o c&rebro & um &rg&o
sexual, quem comanda a diferencia&&o cerebral? Horm&nios?
Fatores gen&ticos? Fatores ambientais?
A primeira suspeita do que levaria o c&rebro
ao sexo masculino ou feminino estaria nos horm&nios ester&ides,
diferencialmente produzidos em ambos os sexos: testosterona no sexo masculino,
estradiol no feminino. Tem havido crescente evid&ncia de que as flutua&&es
nos n&veis hormonais nos adultos estejam relacionadas a diferen&as
anat&micas das estruturas cerebrais em ambos os sexos. Como esses horm&nios
s&o ester&ides, atuam no interior das c&lulas, tendo livre
passagem atrav&s da membrana celular gra&as & sua solubilidade
em l&pides. O complexo horm&nio-receptor citos&lico dirige-se
ao n&cleo onde atua sobre o DNA induzindo ou reprimindo a transcri&&o
de fatores que resultam num efeito final, espec&fico para cada tecido.
A id&ia inicial & a de que a aus&ncia de testosterona durante
per&odos cr&ticos de desenvolvimento do sistema nervoso central
levaria & forma&&o de circuitos neurais diferentes no c&rebro
feminino, comparado ao masculino. Meyer-Bahlburg e cols. estudaram o efeito
de um estr&geno sint&tico (Dietilstilbestrol-DES) que foi utilizado
em gesta&&es de risco at& 1971, quando sua associa&&o
com adenocarcinoma de c&lulas claras da vagina e da c&rvix uterina
apressaram sua retirada do mercado. As compara&&es entre as meninas
expostas ao DES pr&-natal com suas irm&s indicavam que a exposi&&o
ao DES pode aumentar o desenvolvimento de um comportamento bissexual ou homossexual
nessas mulheres. Tr&s mecanismos s&o aventados: 1) a&&o
do DES atrav&s da estimula&&o da produ&&o
de andr& 2) efeitos t&xicos do DES sobre o c&rebro
em diferencia&&o; 3) uma a&&o do DES semelhante
& do estradiol na diferencia&&o sexual do sistema nervoso
central (17).
Talvez o modelo mais "simples" para a
compreens&o de como os horm&nios ester&ides orquestram a
diferencia&&o de circuitos neurais esteja no n&cleo espinhal
bulbocavernoso em mam&feros (SNB), adjacente & base do p&nis.
Trata-se de uma pequena popula&&o de neur&nios motores localizados
na medula lombar que inerva a musculatura peniana em machos e & reduzido
em tamanho nas f&meas. Esses m&sculos t&m um papel na ere&&o
peniana e auxiliam na mic&&o. Homens e mulheres possuem um m&sculo
bulbocavernoso. Nas mulheres, ele circunda a abertura da vagina e serve para
constringi-la levemente. O grupo de neur&nios motores que controlam os
m&sculos bulbocavernosos em humanos & chamado de n&cleo
de Onuf e est& localizado na regi&o sacral da medula espinhal.
O n&cleo de Onuf & moderadamente dim&rfico (h& mais
neur&nios motores em homens do que em mulheres) j& que o m&sculo
bulbocavernoso nos homens & maior em rela&&o ao das mulheres.
Nos ratos, as diferen&as no n&mero de neur&nios do SNB ocorrem
em per&odo p&s-natal. A partir de um n&mero de neur&nios
igual em machos e f&meas, ocorre degenera&&o dos neur&nios
motores desse n&cleo, juntamente com a atrofia da musculatura peniana
nas f&meas. J& nos machos, os n&veis androg&nicos
circulantes que ocorrem logo ap&s o parto s&o respons&veis
pela inibi&&o da apoptose desses neur&nios. Se as f&meas
forem tratadas precocemente com andr&genos, resgata-se a fun&&o
dos neur&nios motores do SNB (17).
Manfred Gahr, um neurocientista na Free University
of Amsterdam na Holanda, criou seu pr&prio "p&ssaro confuso
sexualmente" (18,19). Antes do desenvolvimento gonadal, a regi&o
cerebral que comanda o comportamento sexual adulto foi alterada cirurgicamente.
Se o conceito prevalente de que o c&rebro sofre a a&&o
dos horm&nios gonadais fosse correto, o p&ssaro com o c&rebro
trocado n&o teria altera&&es, desde que as g&nadas
s&o preservadas. O que ocorreu, no entanto, & que as f&meas
que receberam o c&rebro masculino comportavam-se como f&meas mas
os machos que receberam c&rebros femininos n&o se comportavam
como machos. Os seus test&culos tamb&m n&o se desenvolveram
normalmente, indicando que, pelo menos nesta esp&cie, um c&rebro
geneticamente masculino & requerido para completar o desenvolvimento
gonadal (20).
Dewing e cols. estudaram, com a t&cnica
de microarray, 12.000 genes ativos no c&rebro em ratos machos
e f&meas, encontrando 51 com n&veis diferentes de express&o
em embri&es, antes que as g&nadas se tivessem formado. O gene que
mostrava a maior express&o diferencial era o Xist, localizado no cromossomo
X, que se expressava 18,5 vezes mais em f&meas. O pept&deo DEAD
Box (Dby) e o fator de inicia&&o da tradu&&o 2,Y
(Eif2s3Y), ambos no cromossomo Y, apresentavam a maior express&o diferencial
em machos (10 e 8,8 vezes mais expressos nos machos, respectivamente). Isto
sugere que, em mam&feros, os c&rebros masculino e feminino iniciam
as vias cerebrais de diferencia&&o sexual antes mesmo da forma&&o
gonadal (21). Tentando explorar a hip&tese de que os genes atuam diretamente
na diferencia&&o sexual cerebral e no comportamento sexual, de
Vries e cols. compararam ratos XX e XY com ov&rios com ratos XX e XY
com test&culos. Apesar de a maioria dos fen&tipos correlacionar-se
com a presen&a de ov&rios ou test&culos e, portanto, serem
influenciados pelo ambiente hormonal, tanto os ratos machos e f&meas com
complemento cromoss&mico XY eram mais masculinos que os ratos XX na densidade
de fibras imunorreativas a vasopressina no septo lateral, concluindo-se que
os genes nos cromossomos sexuais contribuem diretamente com o desenvolvimento
de diferen&as sexuais no c&rebro (22).
Na esp&cie humana, temos a situa&&o
das insensibilidades completas a andr&genos em que, devido a uma muta&&o
do receptor androg&nico, um indiv&duo 46,XY, com test&culos
e produ&&o adequada de testosterona e de dihidrotestosterona,
n&o consegue virilizar sua genit&lia interna e externa, apresentando-se
fenotipicamente como sexo feminino. Esses indiv&duos apresentam uma adequada
adapta&&o ao sexo feminino, sentindo-se como mulheres. Isto sugere
um papel dos horm&nios gonadais no dimorfismo cerebral humano, mediado
por receptor androg&nico, apesar de n&o haver, at& o momento,
estudo nos c&rebros de tais pacientes (7,13,23).
Mesmo sem dimorfismos sexuais n&tidos, os
circuitos neuronais mostram-se diferentes, justificando diferen&as nos
comportamentos masculino e feminino. Os horm&nios sexuais determinam a
identidade sexual do sistema nervoso durante o desenvolvimento inicial. A diferencia&&o
sexual do sistema nervoso depende dos andr&genos produzidos pelos test&culos
desencadeando a "masculiniza&&o" do sistema nervoso
central ao regular a express&o de uma variedade de genes relacionados
ao sexo. Na aus&ncia dos andr&genos, o sistema nervoso em desenvolvimento
passa a ter diferentes caracter&sticas. Parece tamb&m haver uma
discreta "feminiza&&o", o que significa que o c&rebro
das f&meas n&o & simplesmente um sistema que deixou de sofrer
a a&&o dos andr&genos.
Os ester&ides podem influenciar os neur&nios
de duas formas gerais: 1) eles podem atuar rapidamente para alterar a excitabilidade
da membrana, a sensibilidade aos neurotransmissores ou mesmo a libera&&o
dos mesmos. Os ester&ides fazem isso, em geral, ao se ligarem diretamente
e por modularem as fun&&es de v&rias enzimas, canais e
receptores. Certos metab&litos da progesterona ligam-se ao receptor GABA&rgico
do tipo A e potencializam a quantidade de corrente de cloreto ativada pelo GABA.
S&o efeitos muito parecidos aos ocasionados pelo uso de sedativos benzodiazep&nicos
e barbit&ricos. 2) Os ester&ides podem se difundir atrav&s
da membrana e se ligar a tipos espec&ficos de receptores para ester&ides
no citoplasma e no n&cleo. Os receptores podem tanto inibir como promover
a transcri&&o g&nica espec&fica para cada tipo de
horm&nio sexual (24).
Estudos em roedores mostram que a testosterona
n&o possui efeito "masculinizante" no sistema nervoso central,
sendo rapidamente transformada em estradiol pela a&&o da aromatase,
e esse estradiol possui efeito "virilizante" no desenvolvimento do
sistema nervoso dos machos. Uma vez que o pico estrog&nico n&o
ocorra, na presen&a das g&nadas femininas, o c&rebro das
f&meas escapam da transforma&&o observada nos machos e,
al&m disso, a liga&&o do estr&geno a alfa-feto-prote&na
dificulta sua passagem ao SNC (15).
Uma vez que horm&nios, e n&o cromossomos,
determinam diretamente as caracter&sticas sexuais do sistema nervoso,
& poss&vel existirem animais genotipicamente femininos com enc&falos
masculinos e genotipicamente masculinos com enc&falos femininos. O tratamento
com testosterona no in&cio do desenvolvimento de alguma forma afeta a
plenitude do comportamento feminino a longo prazo, o que pode ser bem observado
em indiv&duos com hiperplasia adrenal cong&nita que mostram, ao
longo do desenvolvimento, um comportamento mais agressivo por parte das mulheres
Pesquisadores da universidade de Rockefeller descrevem
um efeito fascinante dos ester&ides: eles contaram as ramifica&&es
dendr&ticas nos neur&nios do hipocampo de ratas e descobriram que
o n&mero de ramifica&&es mudava intensamente durante o
ciclo estral de cinco dias. A densidade de ramifica&&es e os n&veis
de estradiol aumentavam paralelamente. Nos animais em que a produ&&o
pr&pria de estradiol era mantida baixa, a inje&&o deste
horm&nio causava aumento do n&mero de ramifica&&es.
Tendo em vista que as ramifica&&es dendr&ticas s&o
locais de sinapse no sistema nervoso, esses dados nos sugerem uma poss&vel
explica&&o para o fato de que a excitabilidade hipocampal tamb&m
pare&a acompanhar o ciclo estral. O hipocampo de animais estudados experimentalmente
pode ser mais facilmente superexcitado, isto &, desempenhar atividade
epileptiforme, quando os n&veis de estr&geno aumentam. Woolley
e McEwen demonstram que & verdadeiramente o estradiol que desencadeia
um aumento no n&mero de ramifica&&es dendr&ticas
e que, & medida que os neur&nios hipocampais desenvolvem mais ramifica&&es,
eles tamb&m passam a ter mais sinapses excitat&rias. Mais ainda,
as novas ramifica&&es parecem ter mais receptores n-metil d-aspartato
(NMDA) para o glutamato. Isto pode explicar, tamb&m, porque o estradiol
aumenta a plasticidade sin&ptica de longo prazo no hipocampo. Estudos
recentes mostram que a a&&o do estr&geno no hipocampo serve
para diminuir a inibi&&o sin&ptica. Os receptores para
estradiol no hipocampo est&o principalmente em interneur&nios inibit&rios,
os quais, paradoxalmente, n&o s&o as c&lulas que desenvolvem
mais ramifica&&es. Contudo, o estradiol faz com que as c&lulas
inibit&rias produzam menos GABA, tornando sua inibi&&o
menos eficiente. Mulheres com atividade epileptiforme relatam que a freq&&ncia
e a gravidade de suas crises variam com os ciclos menstruais. Em geral, uma
baixa quantidade de progesterona pode contribuir para a susceptibilidade &s
crises. Sendo o hipocampo uma estrutura extremamente relevante na habilidade
de navega&&o e mem&ria espacial, Woolley notou que o pico
do n&mero de ramifica&&es dendr&ticas hipocampais
coincide com o pico de fertilidade no rato. Durante esse per&odo, as
f&meas procuram ativamente os parceiros, o que pode requerer uma maior
habilidade para localiza&&o espacial que adv&m de um hipocampo
mais excit&vel e repleto de receptores do tipo NMDA (26,27).
Quais as implica&&es pr&ticas
do conhecimento do dimorfismo sexual cerebral?
Estudos recentes dos INAH sugerem que haja diferen&as
entre os c&rebros de homo e heterossexuais que poderiam estar relacionadas
com a orienta&&o sexual. LeVay mostra diferen&as estruturais
no hipot&lamo de homossexuais quando comparados aos heterossexuais, confirmando
os dados de Laura Allen, da UCLA, de que o INAH-3 & cerca de duas vezes
maior em homens do que em mulheres. Avaliando o c&rebro de homossexuais,
observa-se tamb&m uma acentuada diminui&&o da regi&o
INAH-3 em homens homossexuais, com tamanho compar&vel ao de mulheres
heterossexuais. Apesar dessa diferen&a anat&mica e conseq&entemente
fisiol&gica, & dif&cil avaliarmos o complexo comportamento
sexual e o correlacionarmos com essa altera&&o. A les&o
do n&cleo hom&logo ao INAH-3 em ratos pouco interfere no comportamento
sexual (28).
Quest&es de lateralidade tamb&m t&m
sido avaliadas comparando-se homo e heterossexuais. Diferentes padr&es
de assimetria funcional cerebral s&o observados em homossexuais masculinos
ou femininos, comparados a heterossexuais (29).
Dan Hamer e cols. acreditam haver um gene correlacionado
com o dimorfismo sexual cerebral. Seu trabalho mostra uma maior probabilidade
de um homem heterossexual vir a ser homossexual se houver na fam&lia
algum indiv&duo homossexual. Essa maior probabilidade estava mais diretamente
relacionada a indiv&duos homossexuais por parte materna do que paterna.
Esse achado sugeriu que poderia haver alguma rela&&o entre o cromossomo
X e a orienta&&o sexual. No estudo de Hamer e Bocklandt, o DNA
do cromossomo X foi analisado em 40 pares de irm&os, n&o g&meos,
que fossem ambos homossexuais. Como sabemos que qualquer segmento espec&fico
de DNA, paterno ou materno, seria o mesmo para os dois irm&os somente
50% das vezes, passou-se a verificar se essa propor&&o era mantida
nesses irm&os estudados. Constatou-se que isso era verdade para a maior
parte dos segmentos de DNA, exceto para uma por&&o na extremidade
do cromossomo X que era muito mais prov&vel de ser a mesma em irm&os
homossexuais. A implica&&o para isso era de que essa parte do
DNA, localizada na por&&o terminal bra&o longo do cromossomo
X (Xq28), poderia codificar prote&nas que de alguma forma fariam os enc&falos
mais propensos a "funcionar" de uma forma homossexual (30).
Muitas quest&es t&m sido levantadas
com rela&&o a crian&as com anomalias da diferencia&&o
sexual, que nascem com graus variados de ambig&idade genital. Esses casos
t&m sido encarados como verdadeiras "emerg&ncias m&dicas"
e procura-se chegar a um diagn&stico etiol&gico precocemente,
para que se possa atribuir um sexo de cria&&o a estas crian&as.
Se em algumas situa&&es as op&&es s&o claras,
como por exemplo, nas meninas virilizadas por hiperplasia cong&nita de
supra renais, onde a op&&o & pelo sexo feminino (s&o
crian&as com cari&tipo 46,XX, estruturas internas e g&nadas
femininas, com potencial de fertilidade), em outras situa&&es
temos grandes d&vidas quanto & atribui&&o do g&nero.
&E o caso, por exemplo, das insensibilidades androg&nicas onde tenha
ocorrido um pequeno grau de viriliza&&o da genit&lia externa,
denotando uma grande resist&ncia do receptor androg&nico. Nesses
casos, questiona-se se o uso de testosterona ex&gena ser& capaz
de vencer o bloqueio do receptor a ponto de permitir uma adequada fun&&o
no sexo masculino. Mais desconfort&vel & a situa&&o
em que ocorre uma defici&ncia de 5a-redutase
tipo 2, em que a testosterona n&o & convertida a dihidrotestosterona,
o horm&nio respons&vel pela virliza&&o da genit&lia
externa. Esses pacientes, mesmo quando criados no sexo feminino, tendem a assumir
o papel masculino na &poca da adolesc&ncia, mostrando que havia
uma "marca" hipotal&mica j& previamente estabelecida para o sexo
masculino. As d&vidas chegam a tal ponto que h& autores preconizando
que se deixe a crian&a sem ter seu sexo definido, e se aguarde que ela
pr&pria, mais tarde, decida qual seu sexo. Convenhamos que & uma
conduta complicada, levando-se em conta que essas crian&as ser&o
obrigadas a viver em uma sociedade em que a defini&&o sexual j&
deve estar estabelecida cedo. Em alguns pa&ses como a Rep&blica
Dominicana, Nova Guin&, onde h& alta incid&ncia de defici&ncia
de 5a-redutase tipo 2, aceita-se um "terceiro sexo",
tempor&rio, e essas crian&as s&o mantidas nesse est&gio
de espera at& que, na puberdade, ocorra a defini&&o para
o sexo masculino. Mesmo assim, as crian&as passam por grande sofrimento
em vista de serem proibidas de participarem de algumas atividades pr&prias
do sexo masculino.
Se dispusermos de m&todos que avaliem a
caracter&stica cerebral de pacientes com anomalias da diferencia&&o
sexual teremos a& um elemento importante para a atribui&&o
do g&nero e poderemos, talvez, evitar que mudan&as de sexo em idades
posteriores ocorram, com grande dose de sofrimento para os pacientes e para
seus familiares. Em um estudo de 27 crian&as com HCSR comparadas a 47
controles pareados por sexo e idade, foram avaliados por resson&ncia nuclear
magn&tica os volumes do c&rebro, ventr&culos, lobo temporal,
hipocampo e am&gdala, demonstrando-se redu&&o no tamanho
da am&gdala, estrutura com grande implica&&o funcional
que merece explora&&o posterior (31). Este "mapeamento cerebral"
em busca da caracter&stica sexual presente num determinado indiv&duo
merece ser perseguido e novos m&todos de imagem devem ser desenvolvidos
para tentarmos a caracteriza&&o do padr&o anat&mico
e funcional do c&rebro como definidor do sexo de cria&&o
do indiv&duo.
CONCLUS&OES
Um longo caminho est& por ser percorrido
para que se desvendem os mist&rios da caracteriza&&o sexual
do c&rebro humano. O conhecimento de estruturas espec&ficas de
cada sexo tem mostrado, ao menos em animais de experimenta&&o,
que o dimorfismo sexual do c&rebro existe e tem sua contrapartida na
esp&cie humana. A possibilidade de identificarmos essa marca cerebral
do sexo em muito pode nos auxiliar na dif&cil tarefa de atribui&&o
do sexo de cria&&o em pacientes com anomalias da diferencia&&o
sexual. Ainda nos dias de hoje, o desenvolvimento psicossexual, a atribui&&o
de g&nero e o tratamento cir&rgico em pacientes com anomalias da
diferencia&&o sexual continuam t&picos controversos na
literatura m&dica (15). Se h& um comprometimento das estruturas
cerebrais para um determinado sexo e se tivermos como avali&-lo, teremos
em m&os uma eficiente e poderosa arma no aux&lio das decis&es
sobre o sexo de cria&&o desses pacientes, talvez acarretando menos
situa&&es de inadequa&&o sexual na vida adulta.
REFER&ENCIAS
1. Page DC, Mosher R, Simpson EM, Fisher EMC,
Mardon G, Polack J, et al. The sex-determining region of the human Y chromosome
encodes a finger protein. Cell 1987;51:.&&&&&&&&[  ]2. Damiani D, Billerbeck AEC, Goldberg ACK,
Setian N, Fellous M, Kalil J. Investigation of the ZFY gene in XX true hermaphroditism
and Swyer syndrome. Hum Genet 1990;85:85-8.&&&&&&&&[  ]3. Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins
JR, Griffiths BL, Smith MJ, et al. A gene from the human sex-determining region
encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature
1990;346:240-4.&&&&&&&&[  ]4. MacLaughln DT, Donahoe PK. Mechanisms of
disease: sex determination and differentiation. N Engl J Med 2004;350:367-78.&&&&&&&&[  ]5. Damiani D. Anomalias da Diferencia&&o
Sexual. In: Setian N, editora. Endocrinologia Pedi&trica – Aspectos
f&sicos e metab&licos do rec&m-nascido ao adolescente.
S&o Paulo:S 2002.p.425-72.&&&&&&&&[  ]6. Mendon&a BB, In&cio M, Costa
EM, Arnhold IJ, Silva FA, Nicolau W, et al. Male pseudohermaphroditism due to
steroid 5alpha-reductase 2 deficiency. Diagnosis, psychological evaluation,
and management. Medicine (Baltimore) 1996;75:64-76.&&&&&&&&[  ]7. Zucker KJ. Intersexuality and gender identity
differentiation. Ann Rev Sex Res 1999;10:1-69.&&&&&&&&[  ]8. Phornphutkul C, Fausto-Sterling A, Fruppuso
PA. Gender self-reassignment in an XY adolescent female born with ambiguous
genitalia. Pediatrics 2000;106:135-7.&&&&&&&&[  ]9. Ocal G, Adiyaman P, Berberoglu M, Cetinkaya
E, Akar N, Uysal A, et al. Mutations of the 5alpha-steroid reductase type 2
gene in six Turkish patients from unrelated families and a large pedigree of
an isolated Turkish village. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15:411-21.&&&&&&&&[  ]10. Arnold AP, Xu J, Grisham W, Chen X, Kim
Y, Itoh Y. Minireview: Sex chromosomes and brain sexual differentiation. Endocrinology
2004;145:1057-62.&&&&&&&&[  ]11. Dennis C. The most important sexual organ.
Nature 2004;427:390-3.&&&&&&&&[  ]12. Kirn J, Lombroso PJ. Development of the
cerebral cortex: XI. Sexual dimorphism in the brain. J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry 1998;37:1228-30.&&&&&&&&[  ]13. Gorski RA. Development of the cerebral cortex:
XV. Sexual differentiation of the central nervous system. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry 1999;38:344-6.&&&&&&&&[  ]14. Kruijver FPM, Zhou J, Pool CW, Hofman MA,
Gooren LJG, Swaab DF. Male-to-female transsexuals have female neuron numbers
in a limbic nucleus. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2034-41.&&&&&&&&[  ]15. Hrabovszky Z, Hutson JM. Androgen imprinting
of the brain in animal models and humans with intersex disorders: review and
recommendations. J Urol 2002;168:2142-8.&&&&&&&&[  ]16. Weisz J, Ward IL. Plasma testosterone and
progesterone titers of pregnant rats, their male and female fetuses and neonatal
offspring. Endocrinology 1980;106:306-16.&&&&&&&&[  ]17. Meyer-Bahlburg HFL, Ehrhardt AA, Rosen LR,
Gruen RS. Prenatal estrogens and the development of homosexual orientation.
Dev Psychol 1995;31:12-21.&&&&&&&&[  ]18. Gahr M, Leitner S, Fusani L, Rybak F. What
is the adaptive role of neurogenesis in adult birds? Prog Brain Res 2003;138:233-54.&&&&&&&&[  ]19. Gahr M. Male Japanese quails with female
brains do not show male sexual behaviors. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:7959-64.&&&&&&&&[  ]20. Kirn JR, de Voogd TJ. Genesis and death
of vocal control neurons during sexual differentiation in the zebra finch. J
Neurosci 1989;9:3176-87.&&&&&&&&[  ]21. Dewing P, Shi T, Horvath S, Vilain E. Sexually
dimorphic gene expression in mouse brain precedes gonadal differentiation. Mol
Brain Res 2003;118:82-90.&&&&&&&&[  ]22. De Vries GJ, Rissman EF, Simerly RB, Yang
L, Scordalakes EM, Auger CJ, et al. A model system for study of sex chromosome
effects on sexually dimorphic neural and behavioral traits. J Neurosci 2002;22:9005-14.&&&&&&&&[  ]23. Wilson JD. Androgens, androgen receptors,
and male gender role behavior. Horm Behav 2001;40:358-66.&&&&&&&&[  ]24. Moshe SL. Sex and the substantia nigra:
administration, teaching, patient care, and research. J Clin Neurophysiol
1997;14:484-94.&&&&&&&&[  ]25. Zucker KJ, Bradley SJ, Oliver G, Blake J,
Fleming S, Hood J. Self-reported sexual arousability in women with congenital
adrenal hyperplasia. J Sex Mar Ther 2003, in press.&&&&&&&&[  ]26. Woolley CS, McEwen BS. Estradiol regulates
hippocampal dendritic spine density via a methyl-D-aspartate receptor-dependent
mechanism. J Neurosci 1994;14: 7680-7.&&&&&&&&[  ]27. Woolley CS, Weiland NG, McEwen BS, Schwartzkroin
PA. Estradiol increases the sensitivity of hippocampal CA1 pyramidal cells to
NMDA receptor-mediated synaptic input: correlation with dendritic spine density.
J Neurosci 1997;17:1848-54.&&&&&&&&[  ]28. LeVay S. A difference in hypothalamic structure
between heterosexual and homosexual men. Science 1991;253:1034-7.&&&&&&&&[  ]29. McCormick CM, Witelson SF. Functional cerebral
asymmetry and sexual orientation in men and women. Behav Neurosci 1994;108:525-31.&&&&&&&&[  ]30. Hamer DH, Bocklandt S. Beyond hormones:
a novel hypothesis for the biological basis of male sexual orientation. J
Endocrinol Invest 2003;26(Suppl):8-12.&&&&&&&&[  ]31. Merke DP, Fields JD, Keil MF, Vaituzis AC,
Chrousos GP, Giedd JN. Children with classic congenital adrenal hyperplasia
have decreased amygdala volume: potential prenatal and postnatal hormonal effects.
J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1760-5.&&&&&&&&[  ]&
Endere&o para correspond&ncia
Durval Damiani
Rua Bela Cintra 2117, apto 9
S&o Paulo, SP
Recebido em 08/10/04
Aceito em 30/10/04
All the contents of this journal, except where otherwise noted, is licensed under a