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3秒自动关闭窗口多孔聚合物膜的程序可控组装与肾小球滤过膜修复研究--《华南理工大学》2014年博士论文
多孔聚合物膜的程序可控组装与肾小球滤过膜修复研究
【摘要】：自组装(Self-assembly)因其在创造新物质、产生新功能材料、医学诊断及治疗等领域的巨大潜力和优势而受到科学家们的广泛关注和重视，是二十一世纪亟待解决的25个重大科学问题之一。目前，生物分子自组装体已经广泛用于细胞、组织乃至生物体的检测和治疗。
慢性肾病发病率高，致残致死率高，治疗费用昂贵，是当前重要的“全球公共健康问题”。蛋白尿是衡量慢性肾病的重要指标，也是导致肾脏病变的主要因素。因此，如何减少或消除尿蛋白的漏出，是治疗肾病的关键。蛋白尿的发生与肾小球滤过膜功能异常密切相关。肾小球滤过屏障的任一层如有基因性或获得性缺陷，都能导致肾小球滤过膜的损害，最终导致蛋白尿的形成和肾病的发生。
目前对肾病的治疗方法有很多，如用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)和血管紧张素II受体阻断剂(ARB)来抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)；膜状肾病可用免疫调节剂如糖皮质激素，钙调磷酸酶抑制剂(如环孢霉素A)和细胞毒性药物(如环磷酰胺)进行治疗。这些治疗主要是通过控制全身的辅助因子，多数是延缓病情的进一步恶化。但它不是根本病因或首要介导者，病情容易出现反复。因此，找到肾小球滤过屏障修复的方法，从根本上治疗慢性肾病是本论文的关键和目标。
本论文基于分子自组装的原理，在液相中通过改变组装体系的组装基元(聚乳酸)的浓度、溶剂四氢呋喃和甘油的体积比和搅拌速度等参数，实现组装体尺寸和形貌的程序可控自组装，制备出模拟肾滤过屏障的多孔聚合物自组装膜(PPM)；然后，选择肾小球滤过屏障特有的Nephrin抗体，并将它耦合到上述多孔聚合物组装体的表面，得到具有肾小球滤过膜靶向性的多孔聚合物组装体(PPM-anti-Nephrin)；最后，建立多个肾小球疾病病模型，研究多孔聚合物膜组装体对肾小球滤过屏障的修复作用。本论文取得的主要研究成果如下：
1．用化学法制备带负电的聚乳酸基元，通过改变四氢呋喃和甘油的体积比，制备出开孔纤维球、类蜂窝纤与多孔膜不同形貌的聚合物膜组装体。其中，多孔聚合物膜具有与肾小球滤过膜相似的结构。我们的研究发现，组装基元的浓度、搅拌速率和聚乳酸的聚合度等条件因素对多孔聚合物膜的尺寸和孔径具有非常重要的影响，通过控制上述参数，可以实现多孔聚合物膜组装体的尺寸和孔径程序可控自组装。
2．用EDAC(1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐)与Sulfo-NHS(1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐)偶联法将anti-Nephrin修饰到多孔聚合物组装膜(PPM-anti-Nephrin)，并用于足细胞培养，进行体外细胞实验。体外靶向实验表明，PPM-anti-Nephrin对肾小球滤过膜足细胞具有很好的靶向作用；细胞毒性实验表明，组装得到的多孔聚合物膜具有良好的生物相容性，且其具有很宽的浓度范围(0.01mg/mL到10mg/mL)。
3．建立白蛋白负荷和氨基甘嘌呤霉素(PAN)肾病大鼠模型，用于模拟膜性肾病和微小病变肾病，并通过尾静脉注射将PPM-anti-Nephrin注射到肾病大鼠的血液里，通过血液循环和抗原抗体的相互作用特异性识别到肾小球滤过膜表面。我们的研究结果表明，PPM-anti-Nephrin对尿蛋白和足细胞的损伤有很好的治疗效果。蛋白尿的检测结果表明，制备的多孔聚合物膜组装体能够使修复肾病大鼠的蛋白尿大大降低。Podocin染色、肾组织HE染色和肾滤过膜细微结构表征表明，用PPM-anti-Nephrin干预后，肾小球滤过膜得到明显的改善。
4．建立阿霉素小鼠模型以模拟局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)，并通过尾静脉注射将PPM-anti-Nephrin注射到肾病大鼠的血液里，通过血液循环和抗原抗体的相互作用特异性识别到肾小球滤过膜表面。我们的研究结果进一步表明，用PPM-anti-Nephrin干预后，病变小鼠的尿蛋白大大降低，两周后血肌酐值显著下降，肾小球滤过膜的滤过率恢复至正常值；Podocin染色、肾组织的HE染色和肾滤过膜细微结构表征表明，肾小球滤过膜足细胞得到有效的修复。
本论文针对肾小球滤过屏障损坏的根本病因或首要介导者，通过类物理屏障的补丁法用多孔聚合物自组装膜成功地修复了损坏的肾小球滤过膜，并达到肾病大鼠治疗的效果。这些研究成果为治疗人类肾病提出了新的思路，有望在肾病治疗中发挥巨大的作用。
【关键词】：
【学位授予单位】：华南理工大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2014【分类号】：O631【目录】：
摘要5-7Abstract7-14第一章 绪论14-54 1.1 自组装概述14-37
1.1.1 自组装的起源及重要性14-15
1.1.2 自组装的相互作用力15-23
1.1.2.1 范德华力15-16
1.1.2.2 氢键作用16-17
1.1.2.3 疏水作用17-19
1.1.2.4 静电作用力19-20
1.1.2.5 空间和排空力20-23
1.1.3 自组装方法23-31
1.1.3.1 模板法自组装23
1.1.3.2 熵焓相互作用自组装23-25
1.1.3.3 场诱导自组装25-29
1.1.3.4 静电自组装29-30
1.1.3.5 氢键自组装30-31
1.1.4 自组装在生物医学中的应用31-37
1.1.4.1 生物传感器32-34
1.1.4.2 光热治疗34-35
1.1.4.3 组织再生与修复35-36
1.1.4.4 药物抗癌和治癌36-37 1.2 肾脏病及其治疗的概述37-50
1.2.1 肾的概述37-44
1.2.1.1 肾的结构与功能38-41
1.2.1.2 肾小球滤过膜的结构与功能41-44
1.2.2 肾病分类44-45
1.2.4 治疗方法45-50
1.2.4.1 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统治疗46-47
1.2.4.2 他汀类治疗47-48
1.2.4.3 血压控制48
1.2.4.4 糖皮质激素48-49
1.2.4.5 酸碱治疗49-50
1.2.4.6 控制维生素 D 缺乏50 1.3 本论文的研究内容50-54第二章 多孔聚合物膜的程序可控自组装54-64 2.1 引言54-55 2.2 实验部分55-56
2.2.1 实验试剂55
2.2.2 实验仪器55
2.2.3 实验方法55-56
2.2.3.1 自组装基元的制备55
2.2.3.2 多孔聚合物膜的可控自组装55-56
2.2.4 多孔聚合物膜及基元的结构和形貌的表征56 2.3 结果与讨论56-63
2.3.1 多孔聚合物膜自组装基元的合成56-58
2.3.2 多孔聚合物膜(PPM)的程序可控自组装58-63
2.3.2.1 溶剂体积比对组装体孔膜形貌的影响59-60
2.3.2.2 组装基元的浓度对多孔膜组装形貌的影响60-61
2.3.2.3 搅拌速度对组装体多孔膜形貌的影响61-62
2.3.2.4 聚合物聚合度对组装体多孔膜形貌的影响62-63
2.3.3 多孔聚合物膜的 zeta 电荷63 2.4 本章小结63-64第三章 自组装膜的细胞毒性及肾靶向研究64-74 3.1 前言64 3.2 实验部分64-68
3.2.1 实验试剂64-65
3.2.2 实验仪器65-66
3.2.3 实验方法66-68
3.2.3.1 荧光素 FITC 的链接66
3.2.3.2 多孔薄膜修饰 anti-Nephrin66
3.2.3.3 足细胞的复苏与传代66-67
3.2.3.4 肾小管上皮细胞的复苏与传代67
3.2.3.5 CCK-8 法测定足细胞活力值67
3.2.3.6 CCK-8 法测定肾小管上皮细胞活力值67-68
3.2.3.7 足细胞免疫荧光(immunofluorescent staining, IF)成像68 3.3 结果与讨论68-73
3.3.1 荧光素 FITC-PPM 的表征68-69
3.3.2 PPM-anti-Nephrin 靶向性研究69-70
3.3.3 PPM-anti-Nephrin 体外细胞毒性性研究70-73 3.4 本章小结73-74第四章 PPM-anti-Nephrin 对白蛋白肾病大鼠的影响研究74-93 4.1 引言74-75 4.2 实验部分75-83
4.2.1 实验动物75
4.2.2 实验试剂与配制75-77
4.2.3 实验仪器77
4.2.4 实验方法77-83
4.2.4.1 白蛋白负荷肾病模型制备77-78
4.2.4.2 血尿标本采集78
4.2.4.3 组织采集78-80
4.2.4.4 24 h 尿蛋白定量80
4.2.4.5 心脏、肝、肺、肾组织的病理评估80-81
4.2.4.6 免疫荧光染色检测肾小球 Podocin 的蛋白水平表达81-82
4.2.4.7 肾组织透射电镜(TEM)染色82
4.2.4.8 统计分析82-83 4.3 结果与讨论83-91
4.3.1 PPM-anti-Nephrin 对白蛋白模型大鼠 24 h 尿蛋白影响的研究83-84
4.3.2 PPM-anti-Nephrin 对白蛋白模型大鼠肾功能指标影响的研究84-85
4.3.3 PPM-anti-Nephrin 对白蛋白模型大鼠重要器官组织影响的研究85-86
4.3.4 PPM-anti-Nephrin 对白蛋白肾病大鼠肾组织病理影响的研究86-89
4.3.5 PPM-anti-Nephrin 对白蛋白肾病大鼠肾小球足细胞病理的影响的研究89-90
4.3.6 PPM-anti-Nephrin 对白蛋白大鼠肾小球 Podocin 的蛋白表达影响的研究90-91 4.4 本章小结91-93第五章 非靶向性 PPM 对白蛋白肾病大鼠的影响研究93-106 5.1 引言93 5.2 实验部分93-101
5.2.1 实验动物93
5.2.2 实验试剂与配制93-95
5.2.3 实验仪器95
5.2.4 实验方法95-101
5.2.4.1 白蛋白负荷肾病模型制备95-96
5.2.4.2 血尿标本采集96
5.2.4.3 组织采集96-98
5.2.4.4 24 h 尿蛋白定量98-99
5.2.4.5 心脏、肝、肺、肾组织的病理评估99
5.2.4.6 免疫荧光染色检测肾小球 Podocin 的蛋白水平表达99-100
5.2.4.7 肾组织透射电镜(TEM)染色100-101
5.2.4.8 统计分析101 5.3 结果与讨论101-105
5.3.1 PPM 对白蛋白肾病大鼠 24 h 尿蛋白影响的研究101-103
5.3.2 PPM 对白蛋白肾病大鼠重要器官组织病理影响的研究103
5.3.3 PPM 对白蛋白肾病大鼠肾组织病理影响的研究103-104
5.3.4 PPM 对白蛋白肾病大鼠肾小球足细胞病理影响影响的研究104-105 5.4 本章小结105-106第六章 PPM-anti-Nephrin 对 PAN 肾病大鼠的影响研究106-118 6.1 前言106 6.2 实验部分106-113
6.2.1 实验动物106-107
6.2.2 实验试剂与配制107-108
6.2.3 实验仪器108-109
6.2.4 实验方法109-113
6.2.4.1 PAN 肾病模型制备109
6.2.4.2 尿标本采集109
6.2.4.3 肾组织采集109
6.2.4.4 24 h 尿蛋白定量109-110
6.2.4.5 心脏、肝、肺、肾组织的病理评估110
6.2.4.6 免疫荧光染色检测肾小球 Podocin 的蛋白水平表达110-111
6.2.4.7 肾组织透射电镜(TEM)染色111-112
6.2.4.8 统计分析112-113 6.3 结果与讨论113-116
6.3.1 PPM-anti-Nephrin 对 PAN 肾病大鼠 24 h 尿蛋白影响的研究113-114
6.3.2 PPM-anti-Nephrin 对 PAN 肾病大鼠肾组织病理影响的研究114
6.3.3 PPM-anti-Nephrin 对 PAN 肾病大鼠肾小球足细胞病理的影响的研究114-115
6.3.4 PPM-anti-Nephrin 对 PAN 肾病大鼠肾小球 Podocin 的蛋白表达影响的研究115-116 6.4 本章小结116-118第七章 PPM-anti-Nephrin 对阿霉素肾病小鼠的影响研究118-135 7.1 引言118 7.2 实验部分118-126
7.2.1. 实验动物118
7.2.2 实验仪器118-119
7.2.3 实验试剂与配制119-120
7.2.4 实验方法120-126
7.2.4.1 ADR 肾病模型制备120-121
7.2.4.2 血、尿标本采集121
7.2.4.3 肾组织采集121
7.2.4.4 24 h 尿蛋白定量121
7.2.4.5 心脏、肝、肺、肾组织的病理评估121-122
7.2.4.6 免疫荧光染色检测肾小球 Podocin 的蛋白水平表达122-123
7.2.4.7 肾组织透射电镜染色(TEM)123
7.2.4.8 Real-time PCR 检测肾组织 Podocin mRNA 水平的表达123-126
7.2.5 统计分析126 7.3 结果与讨论126-133
7.3.1 造模第 3 周时 ADR 肾病小鼠生物学表征126-128
7.3.2 PPM-anti-Nephrin 对 ADR 肾病小鼠尿蛋白影响的研究128-129
7.3.3 PPM-anti-Nephrin 对 ADR 肾病小鼠血肌酐及肾小球滤过率影响的研究129
7.3.4 PPM-anti-Nephrin 对 ADR 肾病小鼠肾组织病理影响的研究129-131
7.3.5 PPM-anti-Nephrin 对 ADR 肾病小鼠肾小球足细胞病理影响的研究131-132
7.3.6 PPM-anti-Nephrin 对 ADR 肾病小鼠肾小球 Podocin 蛋白表达影响的研究132-133 7.4 本章小结133-135结论135-136参考文献136-159攻读博士学位期间取得的研究成果159-161致谢161-162附件162
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