Rituxan&(利妥昔单抗[rituximab])使用说明书日修订版
Rituxan&(利妥昔单抗[rituximab])使用说明书日修订版
&汤教授注：在与罗氏集团成员Genentech公司2013年的Rituxan&
(利妥昔单抗[rituximab])使用说明书详细比较后发现两份说明书提供的资料在许多细节方面不同，书写格式不同。我国上市的是罗氏总部上市的美罗华(MabThera)。在博客中以前发表的都是美国FDA批准的版本。
处方资料重点&
这些重点不包括安全和有效使用Rituxan&所需所有资料。请参阅Rituxan&完整处方资料。
(rituximab)为静脉输注&
美国初次批准：1997&
红色为本次版本修改部分
适应证和用途
Rituxan& (利妥昔单抗[rituximab])是一个指向CD20溶细胞抗体适用为以下患者的治疗：
（1）非霍奇金淋巴瘤(NHL) (1.1)&
（2）慢性淋巴细胞白血病(CLL) (1.2)&
（3）类风湿样关节炎(RA)与氨甲喋呤[methotrexate]联用在有中度-至严重活动性对1种或更多TNF拮抗剂治疗反应不佳成年患者(1.3)&
（4）肉芽肿血管炎(GPA)
(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)在成年患者与糖皮质激素联用(1.4)&
使用的限制：建议Rituxan不在有严重，活动性感染患者中使用(1.5).&
剂量和给药方法
只作为静脉输注给药.&
不作为静脉推注或丸注给药.&
Rituxan只应由卫生保健专业人员给药与适当医学支持处理严重如它们发生可能致命性输注反应。&
（1）对NHL的剂量为375 mg/m2 (2.2).&
（2）对CLL在第一疗程剂量为375 mg/m2和在疗程2&6500
mg/m2，与氟达拉滨[fludarabine]和环磷酰胺[cyclophosphamide](FC)联用，每28天给予(2.3)。
（3）作为Zevalin& (Ibritumomab tiuxetan)的组分治疗方案剂量是250 mg/m2
（4）对RA与氨甲喋呤联用剂量是两次-1000
mg静脉输注分隔2周(一个疗程)每24周或根据临床评价，但不快于每16周。建议每次输注前30分钟甲泼尼龙[Methylprednisolone]100
mg静脉或等同糖皮质激素(2.5)。
（5）对GPA和MPA与糖皮质激素联用的剂量是375 mg/m2每周1次共4周(2.6)。
剂型和规格
在单次使用小瓶100 mg/10 mL和500 mg/50 mL溶液(3)。
警告和注意事项
（1）肿瘤溶解综合征：给予积极静脉水化，抗-高尿酸血症药物，监视肾功能(5.5)。
（2）感染：不给Rituxan和开始适当抗-感染治疗(5.6)。
（3）心律失常和心绞痛：严重或危及生命事件情况终止输注(5.7)。&
（4）肠梗阻和穿孔：考虑和对腹痛，呕吐，或相关症状评价(5.9)。&
（5）活病毒疫苗：Rituxan前或期间不要给予活病毒疫苗(5.10)。
（6）血细胞减少：在常规间隔监视血细胞计数(5.11，6.1)。
（1）淋巴系统恶性肿瘤：NHL临床试验中常见不良反应(≥25%)是：输注反应，发热，淋巴细胞减少，畏寒，感染和乏力。CLL临床试验中常见不良反应(≥25%)是：输注反应和中性粒细胞减少(6.1)。
（2）类风湿样关节炎(RA)：在临床试验中常见不良反应(
≥10%)：上呼吸道感染，鼻咽炎，泌尿道感染，和支气管炎(6.2)。其他重要不良反应包括输注反应，严重感染，和心血管事件(6.2)。
（3）肉芽肿血管炎(GPA)(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)：在临床研究中常见不良反应(≥15
%)是感染，恶心，腹泻，头痛，肌肉痉挛，贫血，外周水肿(6.3)。其他重要不良反应包括输注反应(6.3).&
为报告怀疑不良反应，联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.&
药物相互作用
当与顺铂[cisplatin]联用时肾毒性(5.8)。
在特殊人群中使用
（1）妊娠：人数据有限；婴儿在子宫内暴露发生B-细胞淋巴细胞减少(8.1)。
（2）哺乳母亲：当给予哺乳妇女时应谨慎对待(8.3)。
（3）老年人使用：在CLL患者年龄大于70岁，探索性分析提示添加Rituxan至氟达拉滨[fludarabine]和环磷酰胺[cyclophosphamide](FC)无获益(8.5)。
完整处方资料
适应证和用途&
非霍奇金淋巴瘤(NHL)&
Rituxan (利妥昔单抗)是适用为以下患者的治疗：
●复发或难治性，低度或滤泡，CD20-阳性，B-细胞NHL作为单药&
●既往未治疗过滤泡，CD20-阳性，B-细胞NHL与一线化疗联用和，对Rituxan与化疗联用实现完全或部分缓解患者作为单药维持治疗。&
●一线CVP化疗后无进展(包括稳定疾病)，低度，CD20-阳性，B-细胞NHL作为单药。
●既往未治疗过弥漫性大B-细胞，CD20-阳性
NHL与CHOP联用或其他基于恩环类化疗方案。&
慢性淋巴细胞白血病(CLL)&
Rituxan(利妥昔单抗)是适用与FC[氟达拉滨和环磷酰胺]联用，为治疗既往未治疗过和既往治疗过CD20-阳性CLL患者。
类风湿样关节炎(RA)&
Rituxan(利妥昔单抗)与氨甲喋呤联用适用为有中度-至严重活动性类风湿样关节炎对1种以上TNF拮抗剂治疗反应不佳成年患者的治疗。
1.4 肉芽肿血管炎(GPA)
(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎 (MPA)&
Rituxan (利妥昔单抗)与糖皮质激素联用，适用为有肉芽肿血管炎(GPA)
(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)成年患者的治疗.&
使用的限制&
建议在有严重，活动性感染患者中不使用Rituxan。
2 剂量和给药方法
只作为静脉输注给药[见剂量和给药方法(2.7)]。
不作为静脉推注或丸注给药。
每次输注前预先给药[见剂量和给药方法(2.7)]。
Rituxan只应由卫生保健专业人员给药有适当医学支持处理如发生可能是致命性的严重输注反应[见警告和注意事项(5.1)]。
首次输注：开始输注速率50 mg/hr。缺乏输注毒性，增加输注速率，增量每30分钟50 mg/hr，至最大400
随后输注：标准输注：开始输注速率100 mg/hr。缺乏输注毒性，增量30-分钟间隔增加速率100 mg/hr，至最大400
对既往未治疗过滤泡NHL和DLBCL患者：
如患者疗程1期间不经受3或4级输注相关不良事件，在疗程2
与一个含糖皮质激素化疗方案可给予一个90-分钟输注。
开始速率在头30分钟给予总剂量的20%和剩余的80%总剂量在下一个60分钟给予。如果在疗程2中耐受90-分钟输注，可使用相同速率给予治疗方案的剩余部分(至疗程6或8)。
有临床意义的心血管疾病患者或疗程2前患者有循环淋巴细胞计数≥5000/mm3不应给予90-分钟输注[见临床研究(14.4)]。
● 对输注反应中断输注或减慢输注速率[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)]。以既往速率一半继续输注改善症状。
2.2 对非霍奇金淋巴瘤(NHL)
推荐剂量是375 mg/m2 静脉输注按照以下时间表：
● 复发或难治性，低度或滤泡，CD20-阳性，B-细胞NHL
给予每周1次共4或8剂。&
● 对复发或难治性，低度或滤泡，CD20-阳性，B-细胞NHL再治疗
给予每周1次共4剂。
● 既往未治疗过，滤泡，CD20-阳性，B-细胞NHL
在每个化疗疗程在第1天给予，共8剂。在完全或部分缓解患者，Rituxan与化疗联用完成后开始Rituxan维持8周。给予Rituxan单药每8周共12剂。
● 无-进展，低度，CD20-阳性，B-细胞NHL，一线CVP化疗后&
在6&8个疗程的CVP化疗完成后，给予每周1次共4剂在6-个月间隔至最大16剂。&
● 弥漫性大B-细胞NHL
在每个化疗疗程的第1天给予至8次输注。
2.3 对慢性淋巴细胞白血病(CLL)
推荐剂量是：
氟达拉滨和环磷酰胺(FC)化疗开始前当天375 mg/m2，然后在疗程2&6的第1天500 mg/m2 (每
作为Zevalin的一个组分的推荐剂量&
● 在给予Indium-111-(In-111-)Zevalin前4小时内和给予Yttrium-90-(Y-90-)
Zevalin前4小时内输注利妥昔单抗250 mg/m2。
Rituxan和Y-90-Zevalin前7&9天给予Rituxan和In-111-Zevalin。&
● 对完整处方资料有关Zevalin治疗方案请参阅Zevalin包装插件。
对类风湿样关节炎(RA)推荐剂量&
● 给予Rituxan为两剂-1000 mg静脉输注分隔2周。&
● 给予糖皮质激素为甲泼尼龙100 mg静脉或建议每次输注前30分钟其等同物以减低输注反应的发生率和严重程度。
● 随后应每24周给予疗程或根据临床评价，但不得早于每16周。
● Rituxan是与氨甲喋呤联用。
2.6 对肉芽肿血管炎(GPA)
(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)的推荐剂量
● 给予Rituxan为375 mg/m2静脉输注每周1次共4周。&
● 建议糖皮质激素给予为甲泼尼龙1000 mg静脉每天共1至3天接着口服泼尼松[prednisone]1
mg/kg/day(不超过80
mg/day和逐渐减低[tapered]每当临床需要)以治疗严重血管炎症状。这个方案应Rituxan的14天前开始或与Rituxan开始和可能继续在利妥昔单抗治疗疗程期间和后4周。
●尚未确定用Rituxan治疗随后疗程安全性和疗效[见警告和注意事项(5.14)]。&
推荐的同时药物
每次输注前用对乙酰氨基酚[acetaminophen]和一种抗组织胺预先给药，对患者按90-分钟输注速率给予Rituxan，应在输注前给予其化疗方案的糖皮质激素组分[见临床研究(14.4)]。
对RA患者，建议在每次输注前30分钟给予甲泼尼龙100
mg静脉或其等同物。对GPA和MPA患者，糖皮质激素是与Rituxan联用给予[见剂量和给药方法(2.6)]。对用CLL患者建议治疗期间和如适当时治疗后直至12个月给予卡氏肺囊虫肺炎(PCP)和抗疱疹病毒性预防。还建议对有GPA和MPA患者治疗期间和末次Rituxan输注后至少6个月给予PCP预防。&
为给药准备&
使用适当无菌术。肠道外药物产给药前品应肉眼观察有无颗粒物质和变色。如存在颗粒或变色不要使用。抽吸需要量的Rituxan和在一个含0.9%氯化钠，USP，或5%葡萄糖水溶液，USP输注袋内稀释至最终浓度1至4
mg/mL。轻轻倒置袋以混合溶液。不要与其他药物混合或稀释。遗弃留在小瓶内任何未使用部分。
剂型和规格&
100 mg/10 mL单次使用小瓶500 mg/50 mL单次使用小瓶。
5 警告和注意事项
5.1 输注反应
Rituxan可致严重，包括致命性，输注反应。严重反应典型地发生在首次输注期间与时间发病30&120分钟。Rituxan-诱发输注反应和后遗包括荨麻疹，低血压，血管水肿，缺氧，支气管痉挛，肺浸润，急性呼吸窘迫综合征，心肌梗死，心室颤动，心源性休克，过敏性事件，或死亡。
给药前患者用一种抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药。对RA患者，建议每次输注前20分钟甲泼尼龙100
mg静脉或其等同物。需要时开始药物处理输注反应(如糖皮质激素，肾上腺素[epinephrine]，支气管扩张剂，或氧)。取决于输注反应的严重程度和需要的干预，暂时或永久终止Rituxan。症状已解决后恢复输注在最小50%减低速率。严密监视以下患者：预先存在心或肺情况患者，经受既往心肺不良反应患者，和有高数量循环恶细胞(≥25,000/mm3)患者。[见黑框警告，警告和注意事项(5.7)，不良反应(6.1)]。
严重的皮肤粘膜反应&
用Rituxan治疗患者可能发生皮肤粘膜反应，有些有致命性结局。
这些反应包括副肿瘤性天疱疮，Stevens-Johnson综合征，苔藓样皮炎，水疱性皮炎，和中毒性表皮坏死松解症。这些反应的发病是可变的和包括Rituxan暴露第一天发病的报告。在患者经历严重皮肤粘膜反应终止Rituxan。尚未确定有严重的皮肤粘膜反应患者重新给予Rituxan
的安全性。[见黑框警告，不良反应(6，6.1)]。
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乙型肝炎病毒再激活&
在用药物被分类为针对-CD20细胞溶解抗体，包括Rituxan治疗患者可能发生乙型肝炎病毒(HBV)重新激活，在有些病例中导致爆发性肝炎，肝衰竭和死亡。曾报道病例患者是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性和还有患者是HBsAg阴性但是乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性。在似乎是已解决的乙型肝炎感染(即，HBsAg阴性，抗-HBc阳性和乙型肝炎表面抗体[抗-HBs]阳性)患者中也曾发生重新激活。
HBV重新激活被被定义为既往HBsAg阴性和抗-HBc
阳性的人们中HBV复制突然增加，表现为血清HBV
DNA水平或HBsAg的检测迅速增加。HBV复制的重新激活常接着是肝炎，即，转氨酶水平增高。在严重病例中可能发生胆红素水平增加，肝衰竭，和死亡。
开始用Rituxan治疗前通过测定HBsAg和抗-HBc筛选所有患者对HBV感染。对显示既往乙型肝炎感染证据的患者(HBsAg阳性[不管抗体状态]或HBsAg阴性但抗-HBc阳性)，Rituxan治疗前和/或期间咨询处理乙型肝炎有经验的医生关于监视和考虑对HBV抗病毒性治疗。
Rituxan治疗期间和后几个月监视有当前或既往HBV感染的证据患者对临床和实验室或HBV重新激活肝炎征象。曾报道Rituxan治疗完成后直至24个月HBV再激活。
当用Rituxan发生HBV重新激活患者，立即终止Rituxan和任何同时化疗，和开始适当治疗。在发生HBV重新激活患者中恢复Rituxan有关安全性存在数据不够充分。在患者的HBV重新激活解决中Rituxan的恢复应与处理乙型肝炎有经验医生讨论。
进行性多灶性白质脑病(PML)&
在Rituxan-治疗患者有血液学恶性病或有自身免疫性疾病可能发生JC病毒感染导致PML和死亡。有血液学恶性病患者的大多数接受Rituxan与化疗联用或作为造血干细胞移植的一部分被诊断有PML。患者有自身免疫性疾病有既往或同时免疫抑制治疗。大多数PML病例在末次Rituxan输注12个月内被诊断。&
任何患者出现新发病的神经系统表现考虑PML的诊断。评价PML包括，但不限于，咨询神经学家，脑MRI，和腰椎穿刺。发生PML患者中终止Rituxan和考虑终止或减低任何同时化疗或免疫抑制治疗[见黑框警告，不良反应(6)]。
肿瘤溶解综合征(TLS)&
在有NHL患者中首次输注Rituxan后12&24小时内可能发生来自肿瘤溶解的急性肾衰，高钾血症，低钙血症，高尿酸血症，或高磷血症，有些致命性。高数量的循环恶性细胞(
≥25,000/mm3)或高肿瘤负荷，赋予TLS的更大风险。&
处在高危TLS风险患者给予积极静脉水化和抗高尿酸治疗。纠正电解质异常，监视肾功能和体液平衡，和给予支持医护，包括透析如指示[见黑框警告，警告和注意事项(5.8)]。
基于Rituxan治疗期间和完成后可能发生严重，包括致命性，细菌性，真菌，和新或再激活的病毒性感染。有些有长期低γ球蛋白血症(被定义为利妥昔单抗暴露后低γ球蛋白血症&11个月)
患者曾报道感染。新或再激活病毒性感染包括巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，细小病毒B19，水痘带状疱疹病毒，西尼罗河病毒，和乙和丙型肝炎。
对严重感染终止Rituxan和开始适当抗感染治疗。[见不良反应(6，6.1)]。
对严重或危及生命心律失常终止输注。对发生临床意义心律失常，或有心律失常或心绞痛史患者所有输注Rituxan期间和后进行心脏监视[见不良反应(6)]。
在有NHL患者中Rituxan给药后可能发生严重，包括致命性，肾毒性。在临床试验期间经历肿瘤溶解综合征患者和在有NHL患者同时给予顺铂治疗曾发生肾毒性。顺铂和Rituxan联用不是被批准治疗方案。严密监视肾衰竭体征和在血清肌酐升高或少尿患者终止Rituxan[见警告和注意事项(5.5)]。
肠梗阻和穿孔&
接受Rituxan与化疗联用患者可能发生腹痛，肠梗阻和穿孔，有些病例导致死亡。在上市后报告中，在有NHL患者中记录胃肠道穿孔平均时间为6
(范围1&77)天。例如发生腹痛或反复呕吐评价梗阻症状[见不良反应(6)]。
5.10 免疫接种
尚未研究Rituxan治疗后免疫接种用活病毒性疫苗的安全性和建议不接种活病毒疫苗。对RA
患者，医生应遵循当前免疫接种指导原则和给予非-活疫苗在Rituxan疗程前至少4周。
在一项随机化，对照研究在RA患者用Rituxan治疗和氨甲喋呤(MTX)与单独MTX治疗患者比较评估Rituxan对免疫反应的影响。&
通过抗体滴度增加至至少6/12血清型测量对肺炎球菌疫苗的反应(一种T-细胞无关抗原)，在用Rituxan加MTX治疗患者当与单独MTX治疗患者比较是较低(19%相比61%)。在Rituxan加MTX组患者与单独用MTX患者比较免疫接种后比例较低发生anti-keyhole
limpet血蓝蛋白[hemocyanin]抗体(一种新颖蛋白抗原)可检测到水平(47%相比 93%)。
用Rituxan加MTX治疗患者与单独用MTX患者比较对破伤风类毒素疫苗阳性反应(一种T-细胞依赖抗原与现有的免疫力)相似(39%相比42%)。维持阳性皮肤念珠菌试验(为评价迟发型超敏反应)患者的比例也相似(77%的用Rituxan加MTX患者相比70%的患者单独用MTX)。
在Rituxan-治疗组中大多数患者在免疫接种时有B-细胞计数低于正常低限。这些发现的临床含义不知道。
实验室监视&
在有淋巴系统恶性肿瘤患者中，用Rituxan单药治疗期间，每个Rituxan疗程前得到全血细胞计数(CBC)和血细胞计数。在用Rituxan和化疗治疗期间，在发生血细胞减少患者，每周至每月间隔和更频得到CBC和血小板计数[见不良反应(6.1)]。在有RA，GPA或MPA患者中，Rituxan治疗期间在2至4个月间隔得到CBC和血细胞计数。Rituxan所致血细胞减少的时间可能延长几个月超出治疗期。
在RA，GPA和MPA除了氨甲喋呤与生物制品药物和DMARDS的同时使用&
使用生物制剂或DMARDs除了甲氨蝶呤的安全性可得到的数据有限，在RA患者用利妥昔单抗治疗后表现出外周B-细胞耗竭。如同时使用生物制剂和/或DMARDs严密观察患者感染的征象。尚未研究同时使用除了皮质甾体外免疫抑制剂。在GPA或MPA患者用Rituxan治疗后表现出外周B-细胞耗竭。
5.13 在没有对肿瘤坏死因子(TNF)
拮抗剂既往反应不佳的RA患者中使用&
RA患者的四项对照试验支持当既往对非-生物制品DMARDs反应不佳时Rituxan的疗效，和在一项在MTX-未用过患者中的对照试验，尚未在这些人群中确定有利的风险-获益相互关系。在没有既往对1种或更多TNF拮抗剂反应不佳的RA患者不建议使用Rituxan[见临床研究(14.6)]。
5.14 在有肉芽肿血管炎(GPA)
(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)患者中再治疗
可得到的有GPA和MPA患者Rituxan的随后疗程的安全性和疗效数据有限。尚未确定用Rituxan再治疗的安全性和疗效[见剂量和给药方法(2.6)，不良反应(6.3)，和临床研究(14.7)]。
6 不良反应
在说明书其他节更详细讨论以下严重不良反应：
&#9679; 输注反应[见警告和注意事项(5.1)]&
&#9679; 粘膜皮肤反应[见警告和注意事项(5.2)]&
&#9679; 乙型肝炎重新激活与爆发性肝炎[见警告和注意事项(5.3)]&
&#9679; 进行性多灶性白质脑病[见警告和注意事项(5.4)]&
&#9679; 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项(5.5)]&
&#9679; 感染[见警告和注意事项(5.6)]&
&#9679; 心律失常[见警告和注意事项(5.7)]&
&#9679; 肾毒性[见警告和注意事项(5.8)]&
&#9679; 肠梗阻和穿孔[见警告和注意事项(5.9)]&
NHL患者在临床试验中Rituxan最常见不良反应(发生率
≥25%)是输注反应，发热，淋巴细胞减少，畏寒，感染，和乏力。在临床试验中CLL患者Rituxan最常见不良反应(发生率
≥25%)是：输注反应和中性粒细胞减少。
在淋巴系统恶性肿瘤中临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述数据反映在2783例患者对Rituxan暴露，与暴露范围从单次输注直至2年。分别在单组和对照试验(n=356和n=2427)研究Rituxan。人群包括1180例低度或滤泡淋巴瘤患者，927有
DLBCL患者，和676有CLL患者。大多数NHL患者接受Rituxan为输注375
mg/m2每输注，每周给予单药至8剂，与化疗联用至8剂，或随后化疗至16剂。CLL患者接受Rituxan 375
mg/m2作为初始输注接着500
mg/m2至5剂，与氟达拉滨和环磷酰胺FC联用。71%的CLL患者接受6个疗程和90%接受至少3个基于Rituxan治疗疗程。
在NHL患者的大多数中，输注反应由发热，畏寒/寒颤，恶心，瘙痒，血管水肿，低血压，头痛，支气管痉挛，荨麻疹，皮疹，呕吐，肌肉痛，眩晕，或高血压组成发生在Rituxan首次输注期间。输注反应典型地发生在首次输注开始30至120分钟内和用减慢或中断Rituxan输注解决和用支持医护(苯海拉明[diphenhydramine]，对乙酰氨基酚，和静脉盐水)。首次输注期间输注反应的发生率最高(77%)和随每次随后输注减低[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)]。在疗程1在既往未治疗过滤泡NHL或既往未治疗过DLBCL患者中，没有经受3或4级输注-相关反应和在疗程2接受90-分钟输注Rituxan，在输注天或后天3-4级输注-相关反应的发生率为1.1%(95%
CI[0.3%，2.8%])。对疗程 2-8，当天和后1天90-分钟输注的3-4级输注反应发生率为2.8%(95%
CI[1.3%，5.0%]) [见警告和注意事项(5.1)，临床研究(14.4)]。
严重感染(NCI CTCAE
3或4级)，包括脓毒血症，有NHL患者单组研究发生小于5%。总体发生率感染诶31%(细菌19%，病毒性10%，未知6%，和真菌1%)。[见警告和注意事项(5.4)，(5.5)，(5.6)]。
在随机化，对照研究其中为滤泡或低度NHL化疗后给予Rituxan，接受Rituxan患者中感染率较高。在弥漫性大B-细胞淋巴瘤患者，接受Rituxan患者病毒性感染发生更频。
血细胞减少和低 γ
球蛋白血症
在NHL患接受利妥昔单抗单药治疗，报道NCI-CTC
3和4级血细胞减少为48%患者。这些包括淋巴细胞减少(40%)，中性粒细胞减少(6%)，白细胞减少(4%)，贫血(3%)，和血小板减少
(2%)。淋巴细胞减少中位时间为14天(范围，1&588天)和中性粒细胞减少为13天(范围，2&116
天)。单组研究期间Rituxan治疗后1个单发性短暂性再生障碍贫血(纯红细胞再障)和发生2例溶血性贫血。
在单药治疗研究中，NHL患者有70%至80%发生Rituxan-诱导B-细胞耗竭。在14%这些患者发生IgM和IgG血清水平减低。
在CLL试验中，用Rituxan-氟达拉滨和环磷酰胺(R-FC)治疗患者与用氟达拉滨和环磷酰胺(FC)治疗患者比较时，长期中性粒细胞减少和迟发性中性粒细胞减少的频数较高。长期中性粒细胞减少被被定义为3-4级中性粒细胞减少在研究治疗末次剂量后24和42天间还没有解决。迟发性中性粒细胞减少被定义为3-4级中性粒细胞减少在末次治疗给药后至少42天才开始。
在有既往未治疗过CLL患者中，长期中性粒细胞减少对接受R-FC患者的频数为8.5%(n=402)和对接受FC患者为5.8%(n=398)。在没有长期中性粒细胞减少患者中，接受R-FC的209患者中迟发性中性粒细胞减少的频数为14.8%和of
who接受FC的230例患者中为4.3%。
对既往治疗过的CLL患者，接受R-FC(n=274)患者中长期中性粒细胞减少的频数为24.8%而接受FC患者(n=274)中为19.1%。在没有长期中性粒细胞减少患者中，接受R-FC的160例患者中迟发性中性粒细胞减少的频数为38.7%而接受FC的147例患者中为13.6%.&
复发或难治性，低度NHL
表1显示在有复发或难治性，低度或滤泡，CD20-阳性，B-细胞NHL中Rituxan作为单药给予的单组治疗研究的356例患者发生的不良反应[见临床研究(14.1)]。大多数患者每周接受Rituxan
375 mg/m2共4剂。
在这些单组Rituxan研究中，在Rituxan输注期间和其后直至6个月发生闭塞性细支气管炎。
既往未治疗过，低度或滤泡，NHL
在研究4中，在R-CVP(Rituxan与CVP化疗联用)组患者与CVP化疗患者(CVP：环磷酰胺750
mg/m2，长春新碱1.4 mg/m2直至在第1天最大2 mg，和在第1-5天泼尼松龙40
mg/m2/day)组患者比较经受输注毒性和中性粒细胞减少的发生率较高。接受R-CVP与单独CVP患者比较，下列不良反应的发生更频(
≥5%)：皮疹(17%相比5%)，咳嗽(15%相比6%)，潮红(14%相比3%)，寒颤(10%相比2%)，瘙痒(10%相比1%)，中性粒细胞减少(8%相比3%)，和胸闷(7%相比1%)
[见临床研究(14.2)]。
在研究5中，详细的安全性数据收集被限制在严重不良反应，级别 ≥ 2 感染，和级别 ≥ 3
不良反应。患者接受Rituxan加化疗后用Rituxan单药维持治疗，与单纯观察组比较报道感染较频(37%相比22%)。在Rituxan组中3-4级不良反应发生在较高发生率(≥
2%)是感染(4%相比1%)和中性粒细胞减少(4%相比&1%)。
在研究6中，在CVP化疗6或8疗程后患者中，进一步接受Rituxan患者与未进一步接受治疗患者比较，被报道以下不良反应更频(≥5%)：疲劳(39%相比14%)，贫血(35%相比20%)，外周感觉神经病变(30%相比18%)，感染(19%相比9%)，肺毒性(18%相比10%)，肝-胆毒性(17%相比7%)，皮疹和/或瘙痒(17%相比5%)，关节痛(12%相比3%)，和体重增加(11%相比4%)。在Rituxan组与未接受进一步治疗患者比较时，中性粒细胞减少是唯一发生更频的3或4级不良反应(≥2%)
(4%相比1%) [见临床研究(14.3)]。
在研究7和8中，[见临床研究(14.3)]，下列不良反应，不管严重程度，患者年龄≥60随机接受R-CHOP(Rituxan与环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，和泼尼松(CHOP)联用)与单独CHOP比较时被报道更频(≥5%)：发热(56%相比46%)，肺疾病(31%相比24%)，心脏疾病(29%相比21%)，和畏寒(13%相比4%)。在这些研究中详细的安全性数据收集被主要限制在3和4级不良反应和严重不良反应。
在研究8中，心脏毒性评述确定在心脏疾病中大多数差别是室上性心律失常或心动过速(R-CHOP为4.5%相比CHOP为1.0%)。在R-CHOP组与CHOP组患者比较以下3或4级不良反应发生较频：血小板减少(9%相比7%)和肺疾病(6%相比3%)。接受R-CHOP患者发生更频的其他3或4级不良反应是病毒性感染(研究8)，中性粒细胞减少(研究8和9)，和贫血(研究9)。
下面数据反映在研究11或研究12在676例CLL患者与氟达拉滨和环磷酰胺联用时对Rituxan暴露[见临床研究(14.5)]。年龄范围为30&83岁和71%为男性。在研究11详细安全性数据收集被限制在3和4级不良反应和严重不良反应。
输注-相关不良反应被定义为输注开始期间或24小时内发生的任何以下不良事件：恶心，发热，畏寒，低血压，呕吐，和呼吸困难。
在研究11中，R-FC-治疗患者与FC-治疗患者比较以下3和4级不良反应发生更频：输注反应(在R-FC组9%)，中性粒细胞减少(30%相比19%)，发热性中性粒细胞减少(9%相比6%)，白细胞减少(23%相比12%)，和全血细胞减少(3%相比1%)。
在研究12中，R-FC-治疗患者与FC-治疗患者比较以下3或4级不良反应发生更频：输注反应(在R-FC组中7%)，中性粒细胞减少(49%相比44%)，发热性中性粒细胞减少(15%相比12%)，血小板减少(11%相比9%)，低血压(2%相比0%)，和乙型肝炎(2%相比&1%)。59%的R-FC-治疗患者经受任何严重程度输注反应。
在类风湿样关节炎中临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面展示数据反映在2578例RA用Rituxan治疗患者在对照和长期研究有总暴露5014患者-年。
所有被暴露患者中，报道大于10%患者的不良反应包括输注-相关反应，上呼吸道感染，鼻咽炎，泌尿道感染，和支气管炎。
在安慰剂-对照研究中，在24-周期间患者接受2 & 500 mg或2 & 1000
mg静脉输注Rituxan或安慰剂，与氨甲喋呤联用。从这些研究，938例用Rituxan治疗患者(2 & 1000
mg)或安慰剂被合并(见表2)。报道≥
5%患者的不良反应是高血压，恶心，上呼吸道感染，关节痛，发热和瘙痒(见表2)。接受Rituxan 2 & 500
mg患者不良反应的发生率和类型与接受Rituxan 2 & 1000 mg患者相似。
RA合并的安慰剂-对照研究，首次输注期间或后24小时内32%的Rituxan-治疗患者经受不良反应，与之比较安慰剂-治疗患者接受其首次输注为23%。第二次输注后24-小时期不良反应的发生率，Rituxan或安慰剂，分别降低至11%和13%。Rituxan-治疗患者其首次输注后27%经受急性输注反应(表现为发热，畏寒，寒颤，瘙痒，荨麻疹/皮疹，血管水肿，打喷嚏，喉发炎，咳嗽，和/或支气管痉挛，有或无伴低血压或高血压)与之比较安慰剂-治疗患者接受其首次安慰剂输注为19%。
第二次输注Rituxan或安慰剂后这些急性输注反应的发生率分别下降至9%和11%。任一治疗组患者严重急性输注反应为&1%。在第一疗程接受利妥昔单抗或安慰剂急性输注反应需要修饰给药(输注停止，减慢，或中断)分别为10%和2%患者。随后Rituxan疗程经受急性输注反应患者比例减低。Rituxan输注前给予静脉糖皮质激素减低这类反应的发生率和严重程度，但是，从口服糖皮质激素给予对预防急性输注反应没有明确获益。在临床研究中患者Rituxan输注前还接受抗组织胺和对乙酰氨基酚。
在合并，安慰剂-对照研究，在Rituxan组中39%患者经受一种任何类型感染，与之比较在安慰剂组患者任何类型为34%。最常见感染为鼻咽炎，上呼吸道感染，泌尿道感染，支气管炎，和窦炎。
在Rituxan-治疗患者严重感染的发生率为2%和安慰剂组为1%。在2578例RA患者用Rituxan经验，严重感染率为4.31每100患者年。最常见严重感染(≥0.5%)是肺炎或下呼吸道感染，蜂窝组织炎和泌尿道感染。致命性严重感染包括肺炎，脓毒血症和结肠炎。接受随后疗程患者中严重感染率保持稳定。在185例Rituxan-治疗有活动性疾病RA患者，随后治疗用生物DMARD，其中大多数是TNF拮抗剂，严重感染率似乎没有增加。暴露前观察到13严重感染在186.1患者年(6.99每100患者年)和暴露后观察到10在182.3患者年(5.49每100患者年)。
心脏不良反应
在合并，安慰剂-对照研究，在Rituxan和安慰剂治疗组有严重心血管反应患者的比例分别为1.7%和1.3%。RA研究的双盲期时三例心血管死亡发生包括所有利妥昔单抗方案(3/769
=0.4%)与之比较安慰剂治疗组没有(0/389)。
在2578例RA患者用Rituxan经验中，严重心脏反应率为1.93每100患者年。心肌梗死(MI)率为0.56每100患者年(在26例患者中28事件)，它与一般RA人群MI率一致。跨越三个疗程的Rituxan这些率没有增加。
因为有RA患者与一般人群比较是处在对心血管事件风险增加，有RA患者应在输注自始至终被监视和在严重或危及生命心脏事件应终止Rituxan。
低磷血症和高尿酸血症&
在合并，安慰剂-对照研究，在12%(67/540)用Rituxan患者相比较用安慰剂患者为10%
(39/398)观察到新发生的低磷血症(&2.0 mg/dl)。
在接受皮质甾醇患者中低磷血症更常见。用Rituxan患者1.5%(8/540)观察到新-发生高尿酸血症(&10
mg/dl)相比较用安慰剂患者为0.3% (1/398)。
在RA患者中用Rituxan经验，新-发生低磷血症观察到21%(528/2570)患者和在2%(56/2570)患者观察到新-发生高尿酸血症。观察到低磷血症的大多数发生在输注时和是短暂的。
RA患者中再治疗
在RA患者中用Rituxan经验中，2578例患者曾暴露于Rituxan和在RA临床试验中曾接受至10个疗程的Rituxan，分别有1890例，1043例，和425例患者曾接受至少2，3，和4个疗程。接受附加疗程患者的大多数在24周或既往疗程更后和没有早于18周再治疗。对随后Rituxan疗程报道的不良反应率和类型与单疗程Rituxan所见相似。
在RA研究2中，其中所有患者初始接受Rituxan，用Rituxan再治疗患者的安全性图形与用安慰剂再治疗患者相似[见临床研究(14.6)，和剂量和给药方法(2.5)]。
在肉芽肿血管炎(GPA)(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)
临床试验经验&
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面展示数据反映在197例有GPA和MPA患者用Rituxan治疗或环磷酰胺在一项单个对照研究的经验，其中进行两个期：一期6个月随机化，双盲，双模拟，阳性-对照缓解诱导期和一个附加12个月缓解维持期。在6-个月缓解诱导期，197例有GPA和MPA患者被随机化至或
Rituxan 375 mg/ m2每周1次共4周加糖皮质激素，或口服环磷酰胺2
mg/kg每天(调整肾功能，白细胞计数，和其他因子)加糖皮质激素诱发缓解。一旦实现缓解或在6个月缓解诱导期结束时，环磷酰胺组接受硫唑嘌呤[azathioprine]维持缓解。Rituxan组不接受另外治疗维持缓解。在6个月缓解诱导期结束时主要分析和对这个期安全性结果描述如下。
下面表3展示在Rituxan组中不良反应是发生率大于或等于10%。这个表反映在99例GPA和MPA用Rituxan治疗患者经验，有总共47.6患者-年观察和98例GPA和MPA用环磷酰胺治疗患者，有总共47.0患者-年观察。感染是报道的不良事件最常见类别(47-62%)并讨论如下。
在阳性-对照，双盲研究输注-相关反应被定义为任何不良事件发生在1次输注24小时内和被研究者考虑是与输注-相关。在99例用Rituxan治疗患者中，12%经受至少1种输注相关反应，与之比较环磷酰胺组98例患者中为11%。
输注-相关反应包括细胞因子释放综合征，潮红，喉发炎，和震颤。在Rituxan组中，在首次，第二次，第三次，和第四次输注后经受一次输注相关反应患者比例分别是12%，5%，4%，和1%。患者在各次Rituxan输注前用抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药而背景口服皮质甾醇可能缓解或掩盖输注反应；但是，还没有充分证据确定预先给药是否减少输注反应的频数和严重程度。
在阳性-对照，双盲研究中，6个月时在Rituxan组中经受任何类型感染患者为62%(61/99)与之比较环磷酰胺组为47%(46/98)患者。在Rituxan组中最常见感染是上呼吸道感染，泌尿道感染，和带状疱疹。
在Rituxan-治疗患者中严重感染的发生率为11%和环磷酰胺治疗患者为10%，有率分别约25和28每100患者-年。最常见严重感染是肺炎。
低γ球蛋白血症
有GPA和MPA患者用Rituxan治疗时曾观察到低γ球蛋白血症(IgA，IgG或IgM低于正常低限)。在6个月时，在Rituxan组中，有低IgA，IgG和IgM水平分别为基线正常免疫球蛋白水平的27%，58%和51%，相比较环磷酰胺组分别为25%，50%和46%。
在有GPA和MPA患者中再治疗
在阳性-对照，双盲研究中，对经受疾病复发患者允许Rituxan的随后疗程。数据有限阻碍得出有GPA和MPA患者Rituxan随后疗程有关安全性的任何结论[见剂量和给药方法(2.6)，和警告和注意事项(5.14)]。
如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性潜能。在一种分析中抗体的观察阳性发生率(包括中和抗体)是高度依赖于几种因素包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处理，样品采集时间，同时用药，和所患疾病。因为这些原因，比较对Rituxan抗体的发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。
用一种ELISA分析，在4/356例(1.1%)有低度或滤泡NHL接受单药Rituxan患者中检测到抗人抗嵌合抗体(HACA)。3/4患者有客观临床反应。
接受Rituxan后任何时间总共273/2578例(11%)有RA患者对HACA测试阳性。HACA阳性不伴随输注反应或其他不良反应增加。进一步治疗，HACA阳性和阴性患者间有输注反应患者的比例相似，而大多数反应是轻至中度。4例HACA阳性患者有严重输注反应，而HACA阳性和输注反应间一时性相互关系是变异的。&
总共23/99(23%)有GPA和MPA的Rituxan-治疗患者至18个月测试阳性对HACA。不清楚在Rituxan-治疗患者HACA形成临床相关性。
上市后经验&
因为这些反应是来自人群大小不确定自愿报告的，常不能可靠估算其频数或确定与药物暴露因果相互关系。决定在说明书中包括这些反应是典型地根据以下1种或更多因素：(1)反应的严重性，(2)报告单频数，或(3)与Rituxan因果关系的强度。&
血液学：长时间的全血细胞减少，骨髓发育不良，3-4级长时间或迟发性中性粒细胞减少，Waldenstrom氏巨球蛋白血症高粘滞综合征，长时间低γ球蛋白血症[见警告和注意事项(5.6)]。&
&#9679; 心脏的：致命性心衰。.&
免疫/自身免疫事件：葡萄膜炎，视神经炎，系统性血管炎，胸膜炎，狼疮样综合征，血清病，多关节型关节炎，和血管炎皮疹。
感染：病毒性感染，包括进行性多灶性白质脑病(PML)，在HIV-关联淋巴瘤致命性感染增加，和报道3和4级感染的发生率[见警告和注意事项(5.6)]。
&#9679; 肿瘤：卡波济氏肉瘤疾病进展。
&#9679; 皮肤：严重的皮肤粘膜反应。&
&#9679; 胃肠道：肠梗阻和穿孔。&
&#9679; 肺：致命性闭塞性细支气管炎和致命性间质性肺疾病。
&#9679; 神经系统：后可逆性脑病综合征(PRES) /可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)。
药物相互作用&
尚未用Rituxan进行正式的药物相互作用研究。在CLL患者中，Rituxan不改变对氟达拉滨或环磷酰胺全身暴露。在RA患者临床试验中，同时给予氨甲喋呤或环磷酰胺不改变利妥昔单抗的药代动力学。
在特殊人群中使用&
类别C：在妊娠妇女中没有利妥昔单抗的适当和对照良好研究。上市后数据表明B-细胞淋巴细胞减少一般地持续小于6个月可能发生婴儿在子宫中暴露于利妥昔单抗。产后婴儿血清中检测到在子宫中被暴露利妥昔单抗。
非霍奇金淋巴瘤，中度-严重类风湿样关节炎，肉芽肿血管炎(GPA)
(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎是严重情况需要治疗。妊娠期间只有对母亲的潜在获益胜过对胎儿的潜在风险才应在使用利妥昔单抗。
在食蟹猴中生殖研究在母体暴露相似于人治疗暴露未显示致畸形作用的证据。但是，被治疗母兽的子代中B-细胞淋巴组织减低。出生的6个月内B-细胞计数恢复至正常水平，而且免疫功能恢复[见非临床药理学(13.2)]。
不知道Rituxan是否分泌入人乳汁。但是，Rituxan被分泌在哺乳食蟹猴乳汁中，而IgG被分泌在人乳汁中。发表数据提示乳房乳汁中抗体不大量进入新生儿和婴儿循环。应权衡对婴儿从经口摄入的未知风险与对哺乳已知的获益。
8.4 儿童使用
在多关节型幼年特发性关节炎(PJIA)患者年龄0至16由于对在青少年的免疫系统发展中B-细胞耗竭结果潜在的长期免疫抑制的关注，FDA没有要求儿童研究。在儿童用Rituxan治疗患者曾观察到低γ球蛋白血症。
尚未确定Rituxan在儿童患者中的安全性和有效性。
老年人使用&
弥漫性大B-细胞NHL
在有DLBCL患者中三项随机化，阳性-对照试验，927患者接受Rituxan与化疗联用中评价。这些中，396例(43%)年龄65或以上和123例(13%)年龄75或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。心脏不良反应，大多数室上性心律失常，老年患者中发生更频。在老年中严重肺不良反应也更常见，包括肺炎。&
低度或滤泡非霍奇金淋巴瘤
在研究5中有既往未治疗过滤泡NHL患者被评价，对Rituxan与化疗联用实现缓解后作为单药被随机化至Rituxan维持治疗(n=505)或观察(n=513)。这些中，Rituxan组中123例(24%)患者为年龄65或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性中总体差别。Rituxan在低度或滤泡，CD20-阳性，B-细胞NHL的其他临床研究未包括足够数目年龄65和以上患者不能确定他们的反应是否与较年轻受试者不同。
慢性淋巴细胞白血病
在两项随机化阳性-对照试验被评价的CLL患者中，243/676例Rituxan-治疗患者(36%)为65岁或以上；这些中，100例Rituxan-治疗患者(15%)为70岁或以上。&
被年龄定义的探索性分析中，在研究11或在研究12
70岁或以上患者中均未观察到来自增添Rituxan至氟达拉滨和环磷酰胺的获益；在研究12中65岁或以上患者中也未观察到来自增添Rituxan至氟达拉滨和环磷酰胺的获益[见临床研究(14.5)]。
70岁或以上患者接受较低剂量强度的氟达拉滨和环磷酰胺与较年轻患者比较，不管Rituxan的添加。在研究11中，在年老和较年轻患者Rituxan的剂量强度相似，但是在研究12较年老患者接受较低剂量强度Rituxan。
接受R-FC患者70岁或以上与较年轻患者比较对中性粒细胞减少3和4级不良反应的发生率较高[44%相比31%(研究11)；56%相比39%(研究12)]，发热性中性粒细胞减少[16%相比6%(研究10)]，贫血[5%相比2%(研究11)；21%相比10%(研究12)]，血小板减少[19%相比8%
(研究12)]，全血细胞减少[7%相比2% (研究11)；7%相比2% (研究12)]和感染[30%相比14%
(研究12)]。
类风湿样关节炎
迄今在全球已完成RA研究的2578例患者中，12%为65&75岁和2%为75岁和以上。较年老和较年轻患者间不良反应发生率相似。在较年老患者中严重不良反应率，包括严重感染，恶性病，和心血管事件较高。&
肉芽肿血管炎(GPA)
(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎&
在99例Rituxan-治疗GPA和MPA患者中，36
(36%)为65岁和以上，而8例(8%)为75岁和以上。在65岁和以上患者和较年轻患者间未观察到疗效的总体差别。在65岁和以上患者中所有严重不良事件总体发生数和率较高，临床研究没有包括足够数量年龄65和以上患者不能确定他们的反应是否不同与较年轻受试者。
10 药物过量
在人临床试验中没有用药物过量经验。在临床试验中曾给予单次剂量至500 mg/m2。
11 一般描述
Rituxan&(利妥昔单抗[rituximab])是一个遗传工程嵌合鼠/人单抗IgG1
kappa抗体针对CD20抗原。利妥昔单抗分子量约145 kD。利妥昔单抗对CD20抗原结合亲和力约8.0 nM。
利妥昔单抗是通过哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)在一个营养介质含抗生素庆大霉素悬浮培养生产。最终产品不能检测到庆大霉素。Rituxan是一个为静脉给药无菌，透明，无色，无防腐剂液体浓缩物。Rituxan在浓度10
mg/mL或100 mg/10 mL或500 mg/50 mL单次使用小瓶供应。产品在山梨醇80(0.7
mg/mL)中制剂化，柠檬酸三钠二水合物(7.35 mg/mL)，氯化钠(9 mg/mL)和注射用水。pH为6.5。
12 临床药理学
12.1 作用机制
利妥昔单抗与抗原CD20特异性结合(人B-淋巴细胞-限制分化抗原，Bp35)，位于前-B和成熟B淋巴细胞的一个疏水性跨膜蛋白有分子量约35
kD。抗原表达在&90% of
B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上，但在造血干细胞，前-B-细胞，正常浆细胞或其他正常组织上未发现抗原。CD20
调节细胞周期启动和分化激活过程的早期几个步骤，而功能可能如同钙离子通道。CD20不从细胞表面脱落和不内化与抗体结合。在循环中没有发现游离的CD20抗原。
B细胞被认为在类风湿样关节炎(RA)的发病机制中起作用和伴慢性滑膜炎。在这个情况中，B
细胞可能作用于在自身免疫/炎症过程中多个部位，包括通过风湿样因子(RF)和其他自身抗体生成，抗原提呈，T-细胞激活，和/或促炎性细胞因子生成。&
作用机制：利妥昔单抗的Fab结构域结合至B淋巴细胞上CD20抗原，而在体外Fc结构域募集免疫效应器功能介导B-细胞溶解。细胞溶解度可能机制包括补体-依赖细胞毒性(CDC)和抗体-依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)。在DHL-4人B-细胞淋巴瘤细胞株中抗体曾显示诱导凋亡。
正常组织交叉-反应性：在胸腺，脾脏的白髓淋巴样细胞，和在外周血和淋巴结B淋巴细胞的大多数观察到利妥昔单抗结合。在检查的非淋巴样组织观察到很少或没有结合。
药效动力学&
非霍奇金淋巴瘤(NHL)&
在NHL患者中，给予Rituxan导致循环和基于组织B细胞的耗竭。研究1的166例患者中，在83%患者中循环CD19-阳性B细胞在头三周内耗竭与持续耗竭至治疗后6至9个月。
在约6个月时B-细胞开始恢复和治疗完成后12个月中位B-细胞水平返回正常。
利妥昔单抗给药后从5至11个月观察到IgM和IgG两者血清水平持续和统计显著减低；14%患者有IgM和/或IgG血清水平低于正常范围。
类风湿样关节炎
在RA患者中，用Rituxan治疗诱导外周B淋巴细胞的耗竭，患者的大多数接受首次剂量Rituxan后2周内显示接近完全耗竭(CD19计数低于定量低限，20
细胞/μl)。患者的大多数显示外周B-细胞耗竭至少共6个月。一个小比例的患者(~4%)在单个疗程治疗后有延长的外周B-细胞耗竭持续3年以上。
在6个月时总血清免疫球蛋白水平，IgM，IgG，和IgA减低与观察到IgM变化最大。Rituxan治疗第一个疗程在24周时，小比例患者经受减低水平低于正常低限(LLN)：IgM(10%)，IgG(2.8%)，和IgA(0.8%)。用Rituxan经验中在RA患者重复Rituxan治疗期间接受Rituxan后任何时间患者经受IgM，IgG，和IgA浓度低于LLN分别为23.3%，5.5%，和0.5%。在RA用Rituxan治疗患者免疫球蛋白水平减低的临床后果不清楚。
有RA患者用利妥昔单抗治疗伴有某些炎症生物标志物减低例如白介素-6(IL-6)，C-反应蛋白(CRP)，血清淀粉样蛋白(SAA)，S100
A8/S100 A9异源二聚体复合物(S100 A8/9)，抗瓜氨酸肽(抗-CCP)，和RF。
肉芽肿血管炎(GPA)
(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎&
在GPA和MPA患者中，在头两次Rituxan输注后外周血CD19 B-细胞耗竭至低于10
细胞/μl，而且大多数(84%)患者中保持在该水平至6个月。在12个月，大多数患者(81%)显示B-细胞返回计数
&10 细胞/μL体征。至18个月，大多数患者(87%)有计数 &10
细胞/μL。
药代动力学&
非霍奇金淋巴瘤(NHL)&
在203例NHL患者接受375 mg/m2
Rituxan每周静脉输注共4剂确定其药代动力学特征。治疗完成后3至6个月患者的血清中检测到利妥昔单抗。
当给予6次输注375
mg/m2与6个疗程CHOP化疗联用时，利妥昔单抗的药代动力学的图形，用单独利妥昔单抗所见相似。根据来自298例NHL患者接受利妥昔单抗每周1次或每3周1次数据的一项群体药代动力学分析，估算的中位末端消除半衰期为22天(范围，6.1至52天)。在治疗前患者有较高CD19-阳性细胞计数或较大可测量肿瘤病变有较高清除率。但是，不需要对治疗前CD19计数或肿瘤病变大小调整剂量。年龄和性别对利妥昔单抗的药代动力学没有影响。
在21例有CLL患者接受利妥昔单抗药代动力学的特征按照推荐剂量和时间表。利妥昔单抗的估算中位末端半衰期是32天(范围，14至62天)。
类风湿样关节炎
在RA患者中2剂Rituxan给药后，对2 & 500 mg和2 & 1000 mg剂量首次输注后均数( ± S.D.；%
CV)浓度(第一个Cmax)和第二次输注(第二个Cmax)分别是157( ± 46；29%)和183( ±
55；30%)&g/mL，和318( ± 86；27%)和381( ± 98；26%) &g/mL。
根据来自2005例接受RituxanRA患者数据的一项群体药代动力学分析，利妥昔单抗估算的清除率为0.335
L/day；分布容积是3.1
L和均数末端消除半衰期为18.0天(范围，5.17至77.5天)。在RA患者中年龄，体重和性别对利妥昔单抗的药代动力学没有影响。
肉芽肿血管炎(GPA)
(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎&
根据在97例GPA和MPA患者接受375 mg/m2
利妥昔单抗每周1次静脉输注共4周的数据的群体药代动力学分析，估算的这位末端消除半衰期为23天(范围，9至49天)。利妥昔单抗均数清除率和分布容积分别为0.
312 L/day (范围，0.115 至 0.728 L/day)和4.50 L (范围，2.21至7.52
L)。男性患者和有较高BSA患者或阳性HACA水平有较高清除率。但是，不需要根据性别或HACA状态进一步剂量调整。
尚未在儿童和青少年中研究利妥昔单抗的药代动力学。没有进行正式研究检查或肾或肝损伤对利妥昔单抗的药代动力学的影响。
13 非临床毒理学
癌发生，突变发生，生育能力受损&
未进行长期动物研究确定Rituxan的致癌性或致突变性潜能或确定在雄性或雌性生育能力的影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
生殖毒理学研究
在妊娠食蟹猴进行一项胚胎-胎儿发育毒性研究。妊娠动物在怀孕早期接受通过静脉途径利妥昔单抗(器官形成期；交配后20至50天)。在交配后(PC)第20，21和22天，在剂量15，37.5或75
mg/kg/day作为负荷剂量给予利妥昔单抗，和然后每周在交配后PC第29，36，43和50天，在剂量20，50或100
mg/kg/周。剂量100
mg/kg/周导致在人中剂量2克后实现的80%暴露(根据AUC)。利妥昔单抗跨越后胎盘。被暴露的子代不表现出任何致畸形效应但的确有淋巴组织B细胞减低。
一项随后食蟹猴围产期生殖毒性研究被完成评估发育效应包括在子宫内暴露于利妥昔单抗婴儿的B细胞和免疫功能的恢复。动物被每天负荷剂量0，15，或75
mg/kg处理共3天，接着每周 给予0，20，或100
mg/kg剂量。来自从交配后第20天至产后第78天处理的妊娠雌性亚组，交配第76天至交配第134天，和从交配第132天至分娩和产后第28天。不管处理的时间，注意到利妥昔单抗-处理妊娠动物的子代B细胞减低和免疫抑制。产后6个月内B-细胞计数返回正常水平，和免疫功能恢复。
14 临床研究
复发或难治性，低度或滤泡，CD20-阳性，B-细胞NHL
在3项单组研究纳入296例复发性，难治性CD20+NHL患者中证实Rituxan的安全性和有效性。
在166例患者有复发性或难治性，低度或滤泡，B-细胞NHL中进行一项多中心，开放，单组研究患者接受375 mg/m2
Rituxan每周给予1次静脉输注共4剂。患者有肿瘤块 & 10 cm或外周血中有
& 5000淋巴细胞/μL被排除进入研究。
在表1中总结结果。反应起效中位时间为50天，在进入研究时有疾病相关体征和症状(包括B-症状)患者中64%(25/39)这类症状解决。
在一项多中心，单组研究，37例有复发性或难治性，低度 NHL患者每周接受375 mg/m2 Rituxan
共8剂。结果被终结在表4。
在一项多中心，单组研究，60例患者每周接受375 mg/m2
Rituxan共4剂。所有患者有复发性或难治性，低度或滤泡，B-细胞NHL和用Rituxan再治疗前，对Rituxan给予3.8&35.6个月(中位14.5个月)曾实现客观临床反应。这些60例患者中，有5例接受1个疗程以上的附加疗程Rituxan。结果被总结在表4中。&
体积庞大疾病&
来自研究1和3合并数据，39例有庞大体积瘤块(单个病变直径 & 10
cm)和复发或难治性，低度 NHL患者每周接受Rituxan 375 mg/m2 共4剂。结果总结在表4。
既往未治疗过，低度或滤泡，CD20-阳性，B-细胞NHL
在3项随机化，对照试验纳入1,662例既往未治疗过，低度或滤泡，CD20+
NHL患者证实Rituxan的安全性和有效性。
在一项开放，多中心研究，总共322例有既往未治疗过滤泡NHL患者被随机化(1:1)接受至8个3-周疗程的单独CVP化疗(CVP：环磷酰胺750
mg/m2，长春新碱1.4 mg/m2直至在第1天最大2 mg，和在第1-5天泼尼松龙40
mg/m2/day))或各疗程(R-CVP)联用在第1天用Rituxan 375
mg/m2。研究的主要结局测量是无进展生存(PFS)被定义为从随机化至首次进展，复发，或死亡的时间。
研究人群的26%是 &60岁，99%有III或IV期疾病，和50%有国际预后指数(IPI)计分
≥2。在表5中展示提供盲态，进展的独立评估测定的PFS的结果，点估算值可能受存在信息censoring[抑制性潜意识]的影响。根据研究者进展评估PFS结果与独立审评评估得到结果相似。
一项开放，多中心，随机化(1:1)研究进行在1,018例有既往未治疗过滤泡NHL实现缓解(CR或PR)对Rituxan与化疗联用患者。患者被随机化至Rituxan作为单药维持治疗，375
mg/m2每8周直至12剂或随机化至观察。在完成化疗后8周开始Rituxan。研究的主要结局测量是无进展生存(PFS)，被定义为从在维持观察期随机化至进展，复发，或死亡的时间，由独立审评测定。
随机化患者中，40%为 ≥60岁，70%有IV期疾病，96% 有ECOG体能状态(PS)
0&1，和42%有FLIPI[滤泡淋巴瘤国际预后指数Follicular Lymphoma International
Prognostic Index]计分3&5。随机化至维持治疗前，患者曾接受R-CHOP(75%)，R-CVP
(22%)，或R-FCM (3%)；71%有一个完全或未确证完全缓解和28%有一个部分缓解。
随机化至Rituxan作为单药维持治疗患者PFS较长(HR：0.54，95%
CI：0.42，0.70)。根据研究者评估进展的PFS结果与被独立审评评估得到的结果相似。.
图1 IRC评估PFS的Kaplan-Meier作图
总共322例有既往未治疗过低度，B-细胞NHL患者6或8个CVP化疗疗程后没有进展被纳入在一项开放，多中心，随机化试验。患者被随机化(1:1)接受Rituxan，375
静脉输注，每周1次共4剂每6个月直至16剂或无进一步治疗干预。研究的主要结局测量为无进展生存被定义为从随机化至进展，复发，或死亡时间。37%研究人群为&60岁，99%有III或IV期疾病，和
63%有IPI计分≥2。
对随机化至Rituxan患者与无接受附加治疗比较进展，复发，或死亡的风险减低(危害比估算值在范围0.36至0.49)。&
弥漫性大B-细胞NHL(DLBCL)&
三项随机化，阳性对照，开放，多中心研究有集合纳入的1854例患者中评价Rituxan的安全性和有效性。有既往未治疗过弥漫性大B-细胞NHL患者接受Rituxan与环磷酰胺[cyclophosphamide]，阿霉素[doxorubicin]，长春新碱[vincristine]，和泼尼松(CHOP)联用或其他基于蒽环类化疗方案。&
总共632例患者年龄≥ 60岁有DLBCL(包括原发性纵隔B-细胞淋巴瘤)随机化以1:1比例至治疗
用CHOP或R-CHOP。患者接受6或8个疗程CHOP，每个疗程持续21天。在R-CHOP组所有患者接受4剂Rituxan 375
在第&7和&3天(疗程1前)和疗程3和5前48&72小时。接受8个疗程CHOP患者疗程7前还接受Rituxan。研究的主要结局测量无进展生存，被定义为从随机化至首次进展，复发，或死亡的时间。反应患者进行第二次随机化接受Rituxan或无进一步治疗。&
所有纳入的患者中，62%曾被中心确证DLBCL组织学，73%有III&IV期疾病，56%有IPI计分 ≥
2，86%有ECOG体能状态&
2，57%有LDH水平升高，和30%有涉及2或以上结外疾病部位。表6中展示疗效结果。这些结果反映一种统计方法
which允许评价在诱导情况中给予Rituxan排除在第二次随机化后给予任何潜在的影响。
在研究7中第二次随机化后结果的分析显示对随机化至R-CHOP患者，超过诱导附加的Rituxan
暴露不伴随无进展生存或总生存的进一步改善。
总共399例有DLBCL患者，年龄≥ 60
岁，被随机化以1:1比例接受CHOP或R-CHOP，所有患者接受直至8个3-周疗程CHOP诱导；在R-CHOP组患者在各疗程的第1天接受Rituxan
375 mg/m2。 研究的主要结局测量无事件生存，被定义为 the time
从随机化至复发，进展，治疗中变化，或任何原因死亡。所有纳入的患者中，80%有III或IV期疾病，60%患者有年龄调整IPI ≥
2，80%有ECOG体能状态计分 &
2，66%有LDH水平升高，和52%有涉及结外至少2个部位。表6展示疗效结果。
总共823例有DLBCL患者，年龄18&60岁，被随机化以1:1比例单独接受一种含蒽环类化疗
方案或与Rituxan联用。研究的主要结局测量是至治疗失败时间，被定义为从随机化至最早的进展疾病，实现完全缓解的失败，复发，或死亡的时间。所有纳入的患者中，28%有III&IV期疾病，100%有IPI计分≤
1，99%有ECOG体能状态&
2，29%有LDH水平升高，49%有体积庞大疾病，和34%有涉及结外。表6中展示疗效结果。
在研究8中，对R-CHOP和CHOP在5年时总生存估算值分别为58%相比46%。&
在既往未治疗过滤泡NHL和DLBCL中90-分钟输注
在研究10中，在一项前瞻性，开放，多中心，单组试验中总共363例有既往未治疗过滤泡NHL
(n=113)或DLBCL(n=250)患者评价90-分钟利妥昔单抗输注的安全性。有滤泡NHL患者接受利妥昔单抗375
mg/m2加CVP化疗。有DLBCL患者接受利妥昔单抗375
mg/m2加CHOP化疗。患者有临床上明显的心血管疾病被排除出研究。对一个90-分钟输注合格患者在疗程2如果他们在疗程1没有经受一个3-4级输注-相关不良事件和疗程2前有循环淋巴细胞计数≤5000/mm3。所有患者Rituxan输注前被预先给药对乙酰氨基酚和一种抗组织胺和接受他们化疗的糖皮质激素组分。测量主要结局在疗程2的90-分钟输注天，或后1天3-4级输注-相关反应的发生[见不良反应(6.1)]。
接受其疗程2历时90分钟输注利妥昔单抗合格患者如下：在头30分钟给予20%总剂量和总剂量的剩余80%在下一个历时60分钟给予[见剂量和给药方法(2.1)]。在疗程2耐受90-分钟利妥昔单抗输注的患者对治疗方案的其余继续接受在90-分钟输注率随后利妥昔单抗输注(直至疗程6或疗程8)。&
所有患者在疗程2中3-4级输注-相关反应的发生率为1.1% (95%
CI[0.3%，2.8%])，对那些用R-CVP治疗患者为3.5% (95%
CI[1.0%，8.8%])，而那些用R-CHOP治疗患者为0.0% (95%
CI[0.0%，1.5%])，对于疗程2-8，3-4级输注-相关反应的发生率为2.8%(95%
CI[1.3%，5.0%])。未观察到急性致命性输注相关反应，
慢性淋巴细胞白血病(CLL)&
在两项随机化(1:1)多中心开放研究比较单独氟达拉滨和环磷酰胺(FC)或与Rituxan联用至6个疗程在既往未治疗过CLL患者[研究11(n=817)]或既往治疗过CLL[研究12(n=552)]评价Rituxan的安全性和有效性。患者在每个疗程的第1，2和3天接受氟达拉滨25
mg/m2/day和环磷酰胺250
mg/m2/day，有或无Rituxan。在两项研究中，71%的CLL患者接受6个疗程和90%接受至少3个疗程基于Rituxan治疗。
在研究11中，30%患者为65岁或以上，31%为Binet阶段C，45%有B症状，99%以上有ECOG 体能状态(PS)
0&1，74%为男性，和100%为白人。在研究12，44%患者是65岁或以上，28%有B症状，82%接受一种既往烷化剂，18%接受既往氟达拉滨，100%有ECOG
PS 0&1，67%为男性和98%为白人。&
在两项研究测量主要结局都是无进展生存(PFS)，被定义为从随机化至进展，复发，或死亡的时间，由研究者确定(研究11)或一个独立审评委员会(研究12)。
在研究12中研究者评估结果支持独立审评委员会得到的结果。表7中展示疗效结果。
跨越两项研究，243/676例Rituxan-治疗患者(36%)为
65岁或以上和100例Rituxan-治疗患者(15%)为70岁或以上。在表8中展示探索老年患者亚组分析结果。
类风湿样关节炎(RA)&
减轻体征和症状：初次和再-治疗疗程&
在两项随机化，双盲，安慰剂-对照研究of有中度至严重活动性RA既往对至少1种TNF抑制剂反应不佳成年患者中评价Rituxan的疗效和安全性。患者是18岁或以上，按照美国风湿病学会(ACR)标准诊断有活动性RA，和至少有8个肿胀和8个触痛关节。
在RA研究1中，患者被随机化接受或Rituxan 2&1000
mg+MTX或安慰剂+MTX共24周。在一项开放延伸研究进一步给予Rituxan 2&1000
mg+MTX疗程频度决定于临床评价，但不早于前一个疗程Rituxan后16周。除了静脉预先给药外，从基线至第14天按逐渐减小时间表[tapering
schedule]口服给予糖皮质激素。在表9中显示安慰剂-对照期的24周时实现ACR 20，50，和70反应患者的比例。
在RA研究2中，所有患者接受第一个疗程Rituxan 2&1000 mg +
MTX正在经受疾病活动性的患者被随机化接受第二个疗程或Rituxan 2 &1000 mg + MTX或安慰剂 +
MTX，大多数在24&28周间。在表9显示在24周时，再次-治疗疗程前，和在48周时，再治疗后实现ACR 20，50，和70
反应患者的比例。
如表10中所示，还注意到用Rituxan治疗后ACR反应所有组分改善。
在图2中显示对研究1 ACR
20反应的时间过程。虽然两个治疗组都接受静脉和口服糖皮质激素简单疗程，导致在第4周时相似的获益，对Rituxan组8周时在观察到较高的ACR
20反应。在用Rituxan单个疗程治疗后至24周相似的患者比例实现这些反应(2次输注)。对ACR
50和70反应显示相似的模式。
图2 Visit*研究1(对TNF拮抗剂反应不佳)实现ACR 20反应患者比例
放射影像学反应
在RA研究1中，用放射影像学评估关节结构性损伤和用Genant-modified Total Sharp计分(TSS)
及其组分，侵蚀计分(ES)和关节间隙狭窄(JSN)计分的变化表示。在表11中显示在1年后Rituxan
+MTX与安慰剂+MTX比较减慢结构性损伤的进展。
在RA研究1中及其开放延伸，初始随机化至Rituxan + MTX70%的患者和初始随机化至安慰剂 +
MTX72%的患者在2年时被放射影像学评价。如表11所示，Rituxan +
MTX患者在治疗的第二年结构性损伤进展进一步减轻。
用Rituxan + MTX治疗2年后，57%患者无结构损伤进展。在第一年期间，60%的Rituxan + MTX
治疗患者无进展，被定义为在TSS的变化与基线比较为零或更小，与46%安慰剂 + MTX治疗患者比较。在其用Rituxan +
MTX治疗第二年，比第一年更多患者无进展(68%相比60%)，而87%的Rituxan +
MTX治疗患者在第一年无进展在第二年也无进展。&
对放射影像学结局 500相比1000
mg治疗疗程疗效较低
RA研究3是在MTX-未治疗过有中度至严重活动性疾病RA患者中的一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究评价安慰剂 +
MTX的效应与Rituxan 2 & 500 mg + MTX和Rituxan 2 & 1000 mg + MTX
治疗疗程比较。在第1和15天患者接受一个第一疗程的两次输注利妥昔单抗或安慰剂。在所有三个治疗组MTX是初始在7.5
mg/周和第8周递增至20 mg/周。&
在最小24周后，有正在进行疾病活性患者是合格接受再-治疗用另一个疗程其被赋予的治疗。一年治疗后，实现ACR
20/50/70反应患者的比例在两个Rituxan剂量组相似而高于安慰剂组。但是，关于放射影像学计分，只有Rituxan 1000
mg治疗组显示TSS统计显著减低：变化0.36单位与之比较对安慰剂组1.08单位，减低67%。
机体功能反应&
RA研究4是一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究在成年RA患者有中度至严重活动对MTX反应不佳的疾病。患者被随机化接受一个初始疗程Rituxan
500 mg，Rituxan 1000 mg，或安慰剂 除了背景MTX治疗。
在24周和48周用健康评估问卷残疾指数b(HAQ-DI)评估身体功能。从基线至24周，与安慰剂比较有更大比例的Rituxan-治疗患者有HAQ-DI的改善至少0.22(一个最小的临床重要差别)和一个更大的均数HAQ-DI改善，如表12所示。HAQ-DI结果对Rituxan
500 mg 治疗组是相似于Rituxan 1000
mg治疗组；但是没有评估放射影像学(见上文在放射影像学反应节给药注意)。在48周维持这些改善。
14.7 肉芽肿血管炎(GPA)
(Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎(MPA)&
在一项 随机化，双盲，阳性-对照，多中心，非劣效性研究，进行两期 &
一项6个月缓解诱导期和一项12个月缓解维持期，总共197例有活动性，严重GPA和MPA患者(两种形式ANCA关联血管炎)被治疗。患者为15岁或以上，按照Chapel
Hill共识会议标准被诊断有GPA(75%患者)或MPA(24%患者) (1%患者有未诊断血管炎类型)。所有患者有活动性疾病，有一个
Birmingham血管炎活性计分对肉芽肿血管炎(BVAS/GPA) ≥
3，和其疾病是严重，对BVAS/GPA有至少1个主要项。96例(49%)患者有新疾病和101例(51%)患者有复发疾病。
初始输注前14天内两组患者都接受1000 mg脉冲静脉甲泼尼龙每天共1至3天。患者被随机化以1:1比例接受或Rituxan
375 mg/m2每周1次共4周或口服环磷酰胺2
mg/kg每天共3至6个月在缓解诱导期。Rituxan输注前患者被预先给予抗组织胺和对乙酰氨基酚。静脉皮质甾醇给药后，所有患者接受口服泼尼松(1
mg/kg/day，不超过80
mg/day)与预先指定逐渐减小。一旦缓解实现或6个月缓解诱导期结束时，环磷酰胺组接受硫唑嘌呤维持缓解。Rituxan组不接受另外治疗维持缓解.
在两组GPA和MPA患者测量主要结局都是在6个月时实现完全缓解被定义为一个BVAS/GPA的0，和停[off]糖皮质激素治疗。预先指定的非劣效性边界是治疗差别20%。如在表13中所示，研究证实在6个月时完全缓解Rituxan对环磷酰胺的非劣效性。
在12和18个月时完全缓解(CR)
在Rituxan组中，44%患者在6和12个月时实现CR，而38%患者在6，12，和18个月时实现CR。在用环磷酰胺治疗患者中(接着用硫唑嘌呤为维持CR)，38%患者在6和12个月实现CR，而31%患者在6，12，和18个月时实现CR。
用Rituxan再治疗
根据研究者判断，15患者接受一个第二个疗程Rituxan治疗对治疗发生在第一个Rituxan疗程后8和17个月间疾病活性的复发，有限的数据阻碍做出关于有GPA和MPA患者中Rituxan随后疗程疗效的任何结论[见警告和注意事项(5.14)]。
如何供应/贮存和处置&
Rituxan小瓶[100 mg/10 mL单次使用小瓶(NDC )和500 mg/50
mL单次使用小瓶 (NDC
)]在2°C&8°C(36°F&46°F)时稳定。不要使用超过在纸盒上标记失效日期。Rituxan小瓶应避免保护直接阳光。不要冻结或摇动。
为输注Rituxan溶液可以贮存在2°C&8°C(36°F&46°F)共24小时。为输注Rituxan溶液曾显示在室温稳定另外24小时。但是，因为Rituxan溶液不含防腐剂，已稀释溶液应贮存在冰箱(2°C&8°C)。Rituxan和聚氯乙烯或聚乙烯袋间未观察到不兼容性。
患者咨询资料
患者应被提供Rituxan用药指南和提供每次治疗期前阅读机会。在每次随访时评估患者总体健康和治疗的风险很重要而且讨论来自患者阅读用药指南任何问题。见FDA批准的患者说明书(用药指南)。
完成治疗后直至6个月血清可检测到Rituxan，有生育潜能个体在治疗期间和Rituxan治疗后12个月应使用有效避孕。
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