复制临床发热症状动物模型的研究进展
复制临床发热症状动物模型的研究进展
复制临床发热症状动物模型的研究进展
发热是多种疾病进展过程中的一种非常常见的疾病症状，特别是感染性疾病，发热过高或持久可引起体力消耗，严重者可危及生命。体温的升高与体内病变存在着依赖关系，可以说，发热常为疾病发生与发展的信号。近年来，学者们用不同的方法成功复制了发热动物模型，主要通过化学药品、生物制剂和综合诱导方法进行，现就目前制造动物发热模型的方法综述如下。
1.发热动物模型评价标准
发热模型的评价指标主要为动物体温升高。常通过计算体温变化值AT(AT=T2-T0)和体温反应指数[TRI，指发热曲线与基线之间的面积(clC.hr)，它代表发热的高度和持续的时间]进行评价。动物的体温.通常采用温度计插入肛门内测量其体内温度的方式获得，且动物应处于安静状态。一般认为模型动物造模前，3次的平均体温与动物造模后体温有差异，为造模成功。
2.发热模型的造模方法及药品
2.1化学药品造模法本法是将模型动物通过化学药品的作用，使其体温高于正常体温的造模方法。
2.1.1 2，4---硝基苯酚(DNP)DNP是一种离子载体，能够消除线粒体的部分跨膜质子浓度梯度.而质子浓度梯度是绝大部分制造ATP的能量来源，这从而妨碍了ATP的产生，其中浪费的大量能量即通过热量的方式散失。故给予实验动物一定量的DNP可以复制发热动物病理模型。何汝帮等[311)2 1.5 mL／kg的剂量给家兔背部皮下注射2％的DNP溶液，30 min后家兔体温显著升高，l h后达到峰值，较之对照组体温升高1.58°C。陈敬然等在大鼠皮下以160 mg／kg的剂量注射DNP溶液，将温度升高到0.6℃以上作为造模成功的标准。陈睿等按0.2 mL／100 g的剂量给大鼠背部皮下注射1.0％的DNP溶液，从而得到了合适的动物发热模型。
2.1.2甲状腺片& 甲状腺片主要成分为甲状腺激素.是影响机体能量代谢的主要物质，能加快细胞内氧化速度，产热增加从而造成发热。有学者比较认为甲状腺片造模具有方便简便、成功率高、稳定性强、重复性好等的优点。杨丽萍等以甲状腺片复制动物发热病理模型，以0,6gkg的剂量灌胃给药30 d。发现在给药5 d，体温开始逐步升高，第10、20、25、30日的体温与对照组比较显著升高。廖梅香等复制大鼠发热病理模型也采用了甲状腺片灌胃给药的方法，将甲状腺片以0.5％CMC-Na配制成所需浓度的溶液，剂量为每日50 m/kg连续给药7 d后，得到了合适的发热动物病理模型。
2.1-3卡拉胶卡拉胶是从红藻中萃取的天然多糖植物胶体，被广泛应用在医学研究领域。研究发现在动物足趾皮下注射卡拉胶，能引起足趾肿胀，引起的炎症能引起发热，常用作炎症发热模型的制备。王之梅等[9]复制大鼠发热病理模型时，采用注射卡拉胶的方法.给大鼠双后爪囊跖皮下分别注射1％卡拉胶混悬液0.1 mL.从而造成发热。宁楠、余晓红等也采用相同方法获得较成功的大鼠发热模型。
2.2生物制剂造模法& 西医认为致热原侵入机体，体温调定点上移，引起了产热增加而散热减少。故一些生物制剂也用来复制动物发热病理模型，复制成功率高.发热机理相对较清楚。学者们研究发现发热时体温调节涉及中枢神经系统多个部位。其中，视前下丘脑前区域(POA-AH)含有温度敏感神经元，有感受并整合温度信息的作用。当热原引起发热时，在POA-AH可检测到显著升高的发热介质，如PGE2、cAMP、前列腺素等。
2.2.1细菌在细菌致热的实验中，学者们用酵母菌较多。酵母所致发热是由于注射部位溃烂引起的剧烈炎症反应，能较好模拟病理状态下的发热症状。该模型动物所表现出来的症状与临床近似，更适合用来考察清热药的解热作用。叶得河等以10 mL／kg的剂量在Wistar大鼠背部注射给予15％的酵母菌混悬液.5 h后测量其体温，淘汰升温不足0.8 qC的大鼠，从而得到合格的发热动物模型。经实验考查，发现该模型动物下丘脑中cAMP和腹中隔区的AVP的含量都较对照组升高。王洋等复制家兔发热病例模型，采用肌肉注射股四头肌的方法，以1 mL／kg的剂量给家兔注射10％的酵母混悬液.以5 h内家兔体温不低于40℃作为造模成功的标准。张美玉等以15％的酵母混悬液按1 mL／100 g的剂量在背部皮下注射也复制成功了家兔发热病理模型。除了酵母菌，也有学者采用肺炎链球菌、大肠杆菌、伤寒、副伤寒等细菌复制发热动物病理模型。王洋等用0.9％氯化钠溶液将已转种培养好的肺炎链球菌I型菌种稀释至浓度为3000万个／mL，取0.2 mL在注射于家兔背部皮下造成感染。直到家兔体温升高到40℃以上，认定为造模成功。张建L15]采用大肠杆菌液静脉注射家兔的方法复制家兔发热模型；杜亮亮等采用耳缘静脉注射伤寒、副伤寒疫菌致家兔发热；均得到了良好的动物病理模型。
2.2.2细菌内毒素& 细菌内毒素作用于人体和动物，可以使单核一巨噬细胞释放内源性致热原TNF-c~和IL-1等.TNF-cL通过直接刺激下丘脑体温调节中枢和巨噬细胞释放IL-1.IL-1再促进单核一巨噬细胞释放PGE2.从而刺激下丘脑体温调节中枢导致发热。徐隽等用0.9％氯化钠注射液稀释细菌内毒素，并以10 EU／kg的剂量经家兔耳缘静脉注射造模，将1 h后体温升高l℃以上的家兔视为造模成功。吴境飞等也以10 EU／kg的剂量经家兔耳缘静脉注射造模，但造模成功的标准有所下降，认为1 h后体温升高0.5 cI=以上的家兔就可认定造模成功。姚思聪等以250 n∥kg的剂量给家兔耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素(LPS)，1 h后得到相应的热证模型。许立等复制大鼠发热模型时，采用剂量为50ug／kg的LPS尾静脉注射两次，中间间隔24 h。通常LPS能引起剂量依赖性发热，大鼠腹腔或静脉注射剂量为20-250 lxg／kg的·LPS可以起动物出现双相或三相热，低剂量引起动物表现出单相热，反复注射容易出现耐受性。&
2.2.3疫苗疫苗是减毒或杀死的病原微生物或其抗原物质组成，注射人人体时刺激机体产生免疫应答，能引起机体发热。这使得疫苗也成为了复制发热病理模型的良好药物。石强_22]在复制发热病理模型时考察了伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗致家兔发热的方法，以剂量为0.9 mL／kg的菌苗溶液静脉注射造模。1 h后家兔体温显著升高。李明辉在考察此方法采用的同样是用伤寒、副伤寒甲、乙三联菌苗给家兔造模，但剂量减小到0.8 mL／kg。张广新等则考察的是伤寒疫苗复制新西兰兔发热病理模型，以1.0 mL／kg的剂量静脉推注伤寒菌苗.发现1 h后体温明显升高。
2.3综合方法造模综合造模主要采用化学试剂、生物制剂和物理刺激等方法，各个方法互相辅助使用，适用于中医各类热证。由于症状的复杂性，为更加精确复制临床病理模型，常需各类造模方法加以综合利用。
2.3.1速尿+LPS崔瑛等采用速尿和LPS复制家兔“阴虚热盛”的病理模型，首先以2.5 mL／kg的剂量由家兔耳缘静脉注射速尿，1 h后再次同法注射速尿，作用在于利尿脱水后体重减轻，再经1 h后以300 EU／kg的剂量注射大肠杆菌。观察发现大鼠在造模成功后尿量明显增多，体重减轻，大便干燥，同时伴有呼吸急促，烦躁不安，耳廓发红发热，舌面干燥而红等阴虚热盛的症状。
2.3.2饮食失节+疲劳+LPS刘进娜等采用饮食失节+游泳疲劳+注射LPS法复制脾虚发热证的Wistar大鼠模型。发现经游泳疲劳和饮食不节诱导的脾虚大鼠.再经注射LPS，30 min后体温持续升高，同时发现下丘脑中PGE2和cAMP的含量明显升高。
2.3.3饥饿+三联疫苗& 张恩户等采用饥饿法引起“生化乏源”复制家兔脾虚模型，再以0.5 mL／kg的剂量注射伤寒、副伤寒三联疫苗，模拟中医“正虚邪侵”、“气虚夹邪”的病理特征。并通过观察模型动物的体征、体温等表现和药物对模型的治疗效果确定造模成功。
2.3.4烟熏+滴菌周红艳等建立慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰热证大鼠模型耗费时日较旧，首先吸取6~108CFU／mL的肺炎克雷伯杆菌菌液0.1 mL，趁大鼠吸气时滴人鼻腔内，每5日1次，持续84 d。之后点燃香烟，使香烟浓度达到5％左右，每日熏2次，每次30 min.两次烟熏时间间隔3 h，持续84 d。与第91日时，开始建立慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰热证模型，将大鼠放置于温度为(39±1)℃，湿度为50％，风速为1 m／s的鼓风干燥箱中，每次放置30 min，每日2次。两次间隔时间3 h，连续实验9 d。在第97日经鼻腔滴人大剂量浓度为6x1014CFU／mL的肺炎克雷伯杆菌液.每日2次，每次滴入0.3 mL，连续实验4 d。观察发现模型动物呼吸急促，口鼻有分泌物，可闻及痰鸣音，拱背蜷缩，皮毛无光，便干，饮水量增加，尿量减少，体温升高等症状，且大鼠外周血清中TNF-ot、IL-8、CRP
及BALF中TNF-ot、IL-8、ICAM-1水平升高。研究认为感受风热之邪是形成痰热证的主要病因，外邪袭肺肺气不宣则咳喘，邪热入里，蒸液成痰，缠喉难出，壅塞气道而加重咳喘诸症，而该模型与痰热证的临床表现相似.可做病理研究的动物模型。
3.问题与展望
除上述造模方法外，常见还有物理造模法、热性中药造模法等。物理造模主要利用物理方法复制发热模型.杨志仙等就直接利用热水物理诱导SD大鼠发热惊厥模型.通过对不同温度热水诱导大鼠的模型分析，得出最佳诱导条件。热性中药因其大热的属性可诱导人体产生“阴虚阳亢”的病理症状，也可作为部分中医“阳亢”病理模型的复制方法。吴斌等就将附子、干姜、肉桂按1：l：1的比例灌胃复制大鼠热证模型。笔者查阅近20年的文献发现，不仅仅是药物造模方法.有的还将牛奶用于动物发热病例模型的复制，也获得了成功。
纵观各类造模方法，虽得到了发热动物模型.但基本都是从体温等外在表象初步判断的，与临床病理模型还相差较远。动物病理模型，不仅要能模拟临床外在症状，还要在细胞分子层面上也表现相近。西医诊断的发热疾病由于病因相对单一，容易通过单一的方法复制成功，但中医热证就很难复制成功。笔者认为复制中医热证的动物发热模型时，既要遵循中医的病因病机理论，又需引入西医疾病造模方法。通过汇集现代医学方法和中医证候要素，可病证同塑，从而得到与中医热证临床表现尽可能相近的动物模型。
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老百姓热心救护野生动物 专家：救护还需懂方法
.cn 日09:25 新桂网
　　新桂网-南国早报记者全君兰随着市民爱护野生动物意识的提高，生活在身边的野生动物多了，热心人捡到或从贩子手里救出野生动物的现象时有发生。如何才能更好地保护和救护野生动物？相关部门认为，市民应不向贩子购物野生动物；顺应动物的生长，不要破坏它们的适宜生存环境。如是外来物种，应报告野生动物救护中心或动物园等有专业救护技术的机构来处理。
　　救护受伤小鸟
　　“我们捡到一只受伤的鸟，不知往哪里送。”8月24日上午，记者接到某施工单位安全员甲先生来电说，23日下午，在厢竹大道南宁市疾病预防控制中心工地的草地上，他工友发现一只奄奄一息的鸟。小鸟羽毛呈黄褐色，个体不大脚倒很长，嘴巴又尖又长，他们都叫不出该鸟的名字。他们检查发现，小鸟身上多次受伤，右眼下掉了一块皮，下喙也歪了。他们找来两段小竹片，用棉线帮小鸟固定下喙，涂抹红花油，给它喂水。原来站立不稳的小鸟在他们的精心照顾下精神起来。“我住在东葛路延长线福兴园小区，8月1日晚上在小区捡到一只漂亮的大鸟，不知怎么处理。”“我是广西大学的学生，8月13日下午，在学校食堂前的草丛中抓到一条很大的蜥蜴，不知送到哪里去。”在绿城南宁，市民与动物“亲密接触”的例子比比皆是，本报热线常接到热心市民的电话。据了解，广西珍稀濒危野生动物救护研究中心、南宁市林业部门和动物园均经常接到热心市民的举报电话。“野生动物生活在我们的身边多了，说明市民爱护野生动物意识的提高，自觉保护和救护野生动物的自发行动多了。”南宁动物园服务科科长韦宁丽介绍，动物园每个月接到热心市民打来电话或送来野生动物五六起，最多时有10多起。
　　送来珍稀动物
　　市民不但自发救护动物，在发现野生动物贩卖现象后来不及举报的，还花钱从贩子手里救出野生动物，这些事例，南宁市动物园服务科的工作人员最清楚。记者在南宁市动物园服务科的登记簿上看到，仅7月下旬，就有4位爱心市民赠送来6只动物，其中有4只是国家二级保护动物石鸡。“来送石鸡的是两位小姑娘，我记得其中一位姓兰，她们是顶着烈日坐公共汽车，从K东过来的。”据服务科的韦科长回忆，当时正是中午，小姑娘看到贩子在路边兜售这4只石鸡，开价220元，她们就与贩子讲价，最终两人凑够了100元买下，当即将石鸡送到动物园。动物园的工作人员说，南宁市绿化率高，周边野生动物时常进入市区，市民捡到后往动物园送的事例很多，而花钱买下送来的就更多了。“市民送来的动物种类十分丰富，比如海南虎斑，全世界都没有它的生长记录，我们这里接受了5只，创下了世界之最”。
　　不要“贸然行动”
　　广西珍稀濒危野生动物救护研究中心廖副主任告诉记者，市民捡到野生动物交给相关部门处理的行为值得表扬，但不支持从贩子手里买下野生动物，因为这等于为贩卖野生动物提供了市场，并容易造成买下放生――再捕猎贩卖的恶性循环。市民如发现贩卖野生动物现象，最好的做法是及时向公安、林业、工商等部门举报。廖副主任说，救护野生动物还要懂方法，并不是所有的野生动物都能人工饲养。有些动物一离开原来的栖息地，会因不适应或找不到食物而死亡。5月9日，一位6年级学生送来了5只小鸟，由于小学生不知它们该吃何种食物，喂养不当导致小鸟十分虚脱，最终相继死亡。市民捡到不知种类的野生动物，可向动物园、救护中心等部门咨询，如该动物是生活在周边环境并是健康活体的，尽可能就近放生。廖副主任还提醒，有些动物是有毒有害的，贸然救护动物，会危害人身安全；此外，个别动物属于“外来物种”，若轻易放归自然，有可能形成“生物入侵”事件。因此，顺应动物的生长，不要破坏它们的适宜生存环境，才是救护动物的最好办法。
　　作者：全君兰
　　（来源：新桂网-南国早报）
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All Rights Reserved很多人会问：发热的病例应该采取降温措施吗？首先我们来看看美国各地的兽医专家怎么说。
体温有多高？
我很担心高温会影响酶和细胞的功能，因此温度超过39.4℃应立即采取干预行动。我最初的目标会让体温降到39.4℃以下，然后再继续工作。
在其他情况下，更倾向于根据实验室数据和针对潜在病因制定治疗方案。
——约翰·罗斯，佩里，纽约
非甾体抗炎药＆猫
我治疗它之前，我一般试图找到发烧的起源。但是，如果原因是显而易见的，我可能会使用适当的抗生素，看看是否在24小时内起效果。我发现一种非类固醇类抗炎药物是值得在猫身上使用的，因为它会令猫感觉好多了，并增进食欲。客户看到他们的猫走动，也会感觉更好。当然，我同时也会开出抗生素的处方。总之是否需要人工干预取决于发烧的温度，动物临床症状的程度和发热的原因。
——玛丽·凯泽，DVM，贝尔德，科罗拉多州
发热的优点
发烧是人体的防御机制之一，创造不利于病原体的环境。因此，一定范围内，发热是有益的，应在治疗期间使其顺其自然的发展。
患脓肿的猫就是一个例子，病例高热，但治疗措施中除了引流和抗生素外没有给予其他的干预手段。基本上只有两类体温升高的病例我会特别干预：1当温度非常高，可能对机体造成严重伤害；2暂时降低体温可能有益于病例，比如可以增强其食欲。
虽然我曾经看到过一些发热病例（不是中暑病例）体温高于41.6℃，高温也没有表现出机体有何损害。不过，通常温度超过41.3℃后，我会迅速介入以降低体温。我有两种特定退烧方法，注射（一次）氟尼辛葡甲胺（
）或口服非甾体类抗炎药两三天左右。高热（不是发烧）的情况，如中暑或癫癇，我常使用物理冷却的方法。
——Wilhelm P.Aanestad，加登格罗夫，加利福尼亚州
什么是正常的体温？
能调节自己的体温的物种被称为恒温动物。下丘脑的视交叉前区的前段包含专门的神经元，可以控制体温调节机制，维持体温在“正常”的定位点。体温升高，暖敏感的神经元被激活，引发热损失机制，如喘气。冷却时，冷敏感的神经元启动热生产机制，如颤抖。
为什么体温会上升？
身体无法抵消增多的产热量就会导致体温过高。体温过高时，下丘脑体温定位点是正常的，因此，动物是“感觉”到过热，并在努力喘气或血管舒张以降温。中度体温过高常见于紧张的动物；严重体温过高可发生在暴露于过高温度环境或那些上气道阻塞的动物中。
与此相反的是，发烧是体温定位点升高。发烧原因包括感染，组织缺血，炎症，肿瘤和药物反应等。在这些过程中，炎症引发的一系列的内源性热原，从而增加下丘脑的设定点。内源性致热原包括：白细胞介素-1α/β，白细胞介素-6，肿瘤坏死因子-α，和环氧合酶-2依赖性前列腺素E2。
当温度升高，会发生什么？
体温上升可以提高人体抗感染的能力，嗜中性粒细胞增多和淋巴细胞的活化及迁移，促进溶酶体蛋白水解酶的释放，提高干扰素的产生，直接抑制一些病毒和细菌，并减少的一些细菌使用铁进行增殖的能力。
不过，温度升高也会有不良后果。发热的动物可能会显示非特异性厌食症或抑郁症。体温升高同时还带来代谢率增加和耗氧量增加。非常高的温度（大于41.1℃）可能导致休克，器官衰竭，由于蛋白质变性导致弥散性血管内凝血，血管内皮细胞损伤，和血小板的活化。
用于冷却“热”病例的方法
治疗严重的体温过高包括快速外部冷却。因为下丘脑设定点是正常的，体温可以很容易地被降低。对流散热可能是最有效的。洒水到动物身上，然后放置在由风扇产生的气流前。热传导（热能直接转移）的降温方式有很多方法，比如把动物放在凉爽的位置，静脉输液用冷液体（这可能也有助于纠正血容量减少），以及将冰袋在无毛腋窝和腹股沟区域等。最后，可以用异丙醇润湿纱布块，通过蒸发散热来降温；当异丙醇由液体变为气体，热能损失。
与体温过高对比，真正的发烧必须用药物重置丘脑体温定位点。解热剂包括水杨酸盐，对乙酰氨基酚，
，和氟尼辛葡甲胺，所有抑制前列腺素合成的药物。吩噻嗪类，如乙酰丙嗪，外围阻断多巴胺和肾上腺素受体，导致血管舒张。除了真解热剂以外，发烧病例也可受益于静脉输液，这可以帮助降低温度和提高水合状态。
应该给发热动物降温吗？
外部冷却对体温过高病例是有效的。但是，外部冷却对发烧病例是相对无效的，因为身体试图保持由下丘脑定位点建立的升高温度。因此，如果采用物理外部冷却方法会引起皮肤血管收缩和寒颤，进一步增加机体的代谢需求。寒颤增加氧的消耗，呼吸频率和交感神经系统活动。血管收缩减弱皮肤的热损失，从而保持了核心体温。
在发热病例中，药物是使丘脑定位点正常化的最有效的方法，但它们也有副作用。非甾体抗炎药物常见的不良反应包括胃溃疡和出血，肾损伤，和酸碱紊乱。此外，最终的目标是要确定发烧的根本原因。解热药可能会掩盖病情，妨碍寻找病因。尽管有这些顾虑，发热病例如果有严重神经外伤或血氧不足等情况，此时动物无法承受的附加氧气消耗和增加的代谢需要，因此需要采取措施使体温正常化。同样地，温度降低可以提高某些病例的生活质量和营养状况，特别是猫。
说到底还是程度的问题......
因此，在决定是否以降温一个病例时，必须考虑温度升高的程度。没有其他临床征象，温度39.4℃或以下，通常与压力相关，通常不治疗。 40℃和41.1℃之间的温度通常就值得注意了。一旦原因已经查明并考虑了利弊，就可以做出治疗的决定。温度高于41.6℃通常是由于真正的高热，需要立即外部降温处理。虽然治疗原则是相似的，适当的医疗处理方法取决于温度升高的潜在原因。
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