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&&&&&&第十四届医学哲学论坛综述
第十四届医学哲学论坛综述
-25日，中国自然辩证法研究会医学哲学专业委员会第十四届医学哲学论坛及理事会改选换届会议（武当论坛）在湖北十堰隆重召开。会议由中国自然辩证法研究会医学哲学专业委员会和湖北医药学院主办。参加会议的本会理事、候选理事及专家、学者和研究生共计120多人，收到会议交流论文85篇。出席本次会议的专家有：北京大学医学人文研究院院长张大庆教授，《医学与哲学》杂志常务副主编、大连医科大学人文与社会科学学院院长赵明杰教授，山西医科大学校长段志光教授，上海中医药大学何裕民教授，南京医科大学医政学院刘虹副教授，河北医科大学社科部主任边林教授，香港大学医学人文研究中心主任Dr. Olga Zayts等。
在24日上午的开幕式上，中国自然辩证法研究会第四届医学哲学专业委员会理事长张大庆教授向大会做了学会的工作报告。张大庆理事长说，自新一届专业委员会成立以来，学会积极开展各项学术活动，推动学科建设和发展，紧紧围绕我国医疗卫生改革的重点工作，以提升学会能力为核心，大力开展学术创新和决策咨询研究，取得了积极成果。对于今后的工作，张大庆认为要提升学会能力，培养创新人才，推进建言献策，加强组织建设，努力搭建高水平学术交流平台，着力建设具有中国特色、有广泛学术影响力、会员凝聚力的现代学术团体。
本次论坛分为主题发言、专家论坛和专题论坛三个部分。
一、对医学人文学科教育与研究发展趋势的探讨
张大庆教授首先做了题为《新文化运动与卫生启蒙》的主题发言，详细地讲述了新健康（卫生）观的启蒙、医学成为文化批评的公共话题和卫生运动——国家治理与社会改良的历史和发展。张教授认为：“新文化运动与科学启蒙的话语中充满现代医学的隐喻，其寓意在于通过身体感受的共情来激发普通民众对新观念的认同，从而有助于认识与理解新文化运动的意义与价值。”张大庆教授阐述了健康与政治的互喻、新卫生观念的传播、中学与西学、新学与旧学、科学与玄学、卫生运动的兴起和现代卫生对日常生活的影响。他认为：“民众日常生活及其生存模式的变化并非如同新文化运动和五四运动中的论争那样具有标识性。尽管很难找到衡量新文化运动倡导的科学与人权在多大程度上改变了普通民众日常生活的计量指标，但我们依然可以发现新文化运动中不仅人文知识分子，而且科学界、医学界通过传播新思想、新文化，努力改变着普通民众的日常生活并产生了积极的效果。新文化运动倡导新的卫生观念通过报纸、杂志、卫生宣传画、幻灯以及各种卫生运动，持续地、潜移默化地塑形了民众的健康观、疾病观、卫生观、清洁观，并改变着日常行为方法，卫生知识的普及取得了一定成效，在一些大中城市，人们的卫生观念逐渐开始转变，以致于民国中期以后，‘卫生’一词成为街市上招揽生意的一块颇为吸引人的招牌。”
Olga Zayts教授做了题为“Integrating humanities and medicine: A communication-oriented framework for collaborative research, teaching and knowledge exchange/ impact activities”的主题发言。她认为医学人文的概念在不同情境下不尽相同，主要包括人文学科（哲学、伦理学、历史学、宗教学），艺术学科（文学、戏剧、视觉艺术、音乐），社会科学（社会学、人类学、心理学、政治学、经济学、法学、传播学、文化研究）。医学人文应该积极响应从临床治疗中的“解决问题”思维方式向关注个体患者、提供‘人性’医疗服务的转变。她认为，医学社会对叙事的关注引发了学界对医患语言交流的关注；医学人文的视野应该从个人利益向高度整合及核心课程视角转变，强调合作与整合，而不是干预。她建议，中国、香港及亚洲地区的医学人文科研与教育要借鉴其他国家的优点，并考虑本地区实际情况；要考虑相互利益，引入方法论，避免不现实的目标；同时，她认为基于人际交流的科研工作不要局限于与参与者协作，也要使研究服务于各方利益。
何裕民教授做了题为《医学哲学：应向生命哲学及生活哲学适度延伸》主题发言。何教授首先分析了目前我国医学人文及医学哲学尴尬的地位，并通过长期临床观察和反思发现：当下的医学哲学 /医学人文欲突围应向前适度延伸至生命哲学（Philosophy of life）（非西方之哲学流派），向后拓展及生活哲学。他阐述了生命哲学就是构成医学哲学的前提/基础，只有关注生命本质、意义、价值及其在自然中的地位等，才能展开医学相关问题深入探讨思考。而生活哲学就是医学哲学的延伸后续，临床太多问题需借助生活哲学来落地、实施及完善。因此他倡导：“临床医学应以疾病为中心转向健康生活为中心！”
段志光教授的报告题目是《中外生物医学科学家SCI论文比较研究》。段教授通过对比研究剖析了中科院院士与诺贝尔奖获得者科学论文质量情况和我国青年科学家与诺贝尔生理学或医学奖获得者科学论文质量情况，并得出以下结论：中科院生物医学院士科技产出数量和质量均相对较低，高水平原创性研究成果欠缺；合作模式需进一步优化，国际合作有待进一步深化；需进一步扩大和深化国际跨学科领域优质资源的交流。我国青年科学家高水平研究成果虽然整体欠缺，但论文质量持续走高，特别是少数年份甚至超过了诺贝尔生理学或医学奖获得者获奖前，展现出中国基础科学国际竞争力增长的趋势，预示着我国诺贝尔奖级生物医学科学家队伍正在形成，诺贝尔奖级成果正在出现。
边林教授做了题为《科学精神在医学专业研究生人文素养培育中的地位与路径》的主题发言。他认为：“人文素养培育的关键问题在于解决好教育过程中科学与人文的关系。人文素养是一个养成过程。科学与人文本是同根生。”他指出人文素养培育尚未真正纳入医学专业研究生教育体系，他强调，高等医学教育要遵循文化发展的趋势调整教育理念，把握科学精神是人文素养培育的核心，科研实践是培育研究生科学精神的平台和起点，研究生导师是科学精神培养的主体和关键，在科学精神培育过程中拉动研究生整体人文素养的有效提升。
刘虹教授的发言是《医学模式的递嬗》。刘教授分析了医学模式建构的多元逻辑结构、医学模式递嬗的后现代转向、身体伦理医学模式的合法性。关于医学模式的递嬗，刘教授认为真正最先提出医学模式转变的人是米歇尔•福柯，并指出自然哲学的医学模式的历史地位和价值缺乏深度的研究；生理、心理、社会医学模式的框架内没有给人性元素和身体伦理留下空间。他认为，身体拥有最基本的、最原初的地位，人面对世界的是身体的感受、身体的主体意识、身体的行为反馈，身体感受着真实的世界，诉说着对世界真实的感受。他认为身体伦理模式扬弃了生物心理社会医学模式，涵盖和包含了生物社会心理医学模式，身体伦理医学模式的提出是医学模式递嬗过程中的重要事件。
二、对医学人文学科的建制化及其面临问题的探讨
10月24日下午的专家论坛，从医学人文学科教育内容研究、医学人文教师素质研究、中医人文思想研究、大数据背景下医学人文学科发展的机遇与挑战研究等主题，对医学人文学科的建制化等问题做了深入的探讨。
1.对医学人文学科教育内容与教师素质的探讨
山东大学医学伦理学研究中心的曹永福教授作了题为《医学人文教育和教学的一个重要内容：实验动物伦理》的报告，提出现代医学教育和研究不能不重视实验动物伦理。他认为实验动物伦理有着丰富的理论渊源，实验动物伦理的教育和教学有利于培养医学生关爱病人的道德品质，应该成为医学人文研究的一个重要内容。《医学与哲学》杂志社邹明明作了《综合性大学医学院（部）人文医学教育教学组织状况调查报告》，通过对全国114所高校（独立建制医药院校81所，综合性大学33所）教学机构设置、7门人文医学核心课程开设和师资队伍建设情况的调查，认为人文医学教育整体现状不容乐观。建议尽快成立独立的人文医学教学部门、配备专职的人文医学教师，提高人文医学７门核心课程的开课率、加强对人文医学学科的建设。武汉大学的蒋明副研究员在《整合课程模式下医学院校教师素质探讨》的报告中主要讨论了综合性大学医学人文整合课程模式的建构、整合课程模式对教师的要求和医学院校教师素质的提升等。北京大学医学人文研究院唐文佩副教授作了《更年期的医学化：来自女性主义的批评》的报告，从女性主义者对绝经期医学化的态度和策略、女性主义进路对女性绝经期体验的影响、对女性主义态度和策略的检视等另一个角度，提出医学人文研究的新内容、新视角。
2.中医人文思想和教育探讨
南京中医药大学中医文化研究中心张宗明教授做了题为《中医文化学——一门正在走向成熟的学科》的报告。他认为，中医文化学科初步形成，但也存在学科界限模糊、整体研究水平不高、引领作用发挥不够等主要问题，提出要加强学科内涵研究，聚焦重大理论和现实问题等解决路径。中国康复研究中心党委书记吴世彩教授作了《中医人文——康复医学人文教育借鉴》的报告，他认为要适应康复医学教育的需要，重视和加强康复医学人文教育，借鉴中医文化，培养优秀的人文教育师资队伍，构建合理的康复医学人文教育课程体系。南京中医药大学的王小丁副教授作了题为《中医人文教育与思政教育融通模式下的学习共同体构建》的报告，报告中他分析了中医人文教育与思政教育面临的问题、中医人文教育与思政教育的融通基础、学习共同体模式在教学变革中的优势和学习共同体模式在实践教学中的成效。但该报告的逻辑理论基础也得到与会人员的质疑。
3.大数据背景下医学人文学科发展的机遇与挑战探讨
中南大学湘雅医学院的张欣教授在《医疗数据建设中的伦理问题》的报告中描画了医疗大数据系统生态圈，分析了医疗大数据建设成为热点的原因和医疗大数据建设的伦理问题。他认为，数据主体地位的形成带来了医学大世界观，实现了医学科学方法和医学认识论的革命，改变了传统医学的价值观，也带来了伦理和责任危机。南方医科大学人文与管理学院严金海教授作了《SCI论文写手现象分析》的报告，他分析了SCI论文与论文写手现象、论文代写发泛滥的原因和论文代发现象控制对策。他认为，遏制该现象应从改革职称评审制度、改革学术奖励制度、加强学术研究的过程管理、完善淘汰制度、加强对代写代发论文现象的社会管理等方面入手。湖北医药学院医学人文研究中心王茜教授作了题为《医患会话中的叙事——聆听患者的故事》的报告，王茜教授以她建立的医患会话数据库中转写的一个文本为例，介绍了医患会话文本的文学叙事的分析方式和方法，从叙事医学的研究视角透视患者视角下的疾病叙事和医生视角下的疾病叙事。
三、对医学生人文素养教育与培养的探讨
10月25日上午的专题论坛分为两个专题分会场。
1.医学人文专业教师教学与研究探讨
潍坊医学院的周建裕副教授作了题为《医学院校卫生法治人才培养的新机遇和新挑战》的报告，他认为当前医学院校卫生法治人才培养首先要保证学生达到法学专业基本标准，努力突出卫生法学特色，密切联系医药卫生体制改革。湖北医药学院英语语言文化研究所张新军教授在《叙事医学的审美进路》的报告中阐释了医生的倾听阐释能力和技术救治能力同等重要。从叙事学获取启发，将疾病意义刻画为症状、文化、社会、情感四个层面，将疾病体验从情节、时间、身份、视角等维度进行叙事化，从而产生因果和目的论含义。广东医学院的蔡定彬老师在《生命文化教育——医学人文教育新维度》的报告中指出生命文化教育的引入是医学人文教育的新诠释。哈尔滨医科大学医学伦理学教研室的贺苗在《多元整合教学法在医学伦理学教学中的探索与应用》的报告中与大家探讨了多元整合教学法范例——“案例-讨论-互动式”、“床边-讨论-实践式”和“情境-体验-点评式”等教学模式。
2.医学生人文素质培养和教育探讨
大连医科大学的孔祥金教授在《医学生对医学人文教学认知的调查研究》的报告中指出绝大多数学生高度认可医学人文知识对医生职业具有重要影响，医学人文教育与临床实践脱节是目前医学人文教育存在的主要问题。他认为，结合临床实际讲授理论知识被看做是理想的医学人文课程授课形式。西安交通大学的魏琳副教授作了题为《医学伦理学翻转课堂教学模式的设计与应用》，她探讨了基于优良的校园网络环境、精品课程网站实施的医学伦理学课程翻转课堂教学的可行性和必要性，以及翻转课堂学习资源的提供和教学过程的设计，进而反思了翻转课堂教学模式在医学伦理学课程教学实践中存在的问题。
10月24日晚，第四届医学哲学专业委员会召开了会员大会。大会进行了换届改选，经过严格的投票选举，产生了第五届医学哲学专业委员会名单。张万岱、孙慕义被推选为顾问，张大庆再次当选委员会主任，赵明杰、何裕民、段志光、罗长坤、张金钟、袁钟、程伟、邱鸿钟、刘虹、王永光、边林当选副主任。张大庆主任向全体会员表示，第五届医学哲学专业委员会将在中国自然辩证法研究会的领导下，聚合全国医学人文研究者，坚持思辨、探索的学术思想，充分发挥广大会员的智慧，积极加强学会组织建设，努力搭建一流的学术平台，引领中国医学人文研究的发展，为中国的医疗卫生健康工作做出贡献。
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[ 23:51:04]& 临床需要哲学思维
临床需要哲学思维
摘 要：做任何事情都需要有方法学的指导，临床实践也不例外，方法有多样，大体上分为最高层次的哲学方法，中间层次的自然科学一般方法，最低层次的各学科的专业方法。
【题　名】临床需要哲学思维
【作　者】杨喜山
【机　构】
【刊　名】《中国社区医师：综合版》 2004年第6卷第3期,32-32页
【关键词】临床思维 哲学思维 哲学方法 哲学理论
【文　摘】做任何事情都需要有方法学的指导，临床实践也不例外，方法有多样，大体上分为最高层次的哲学方法，中间层次的自然科学一般方法，最低层次的各学科的专业方法。
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临床思维,哲学思维,哲学方法,哲学理论
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&皮质发育畸形是导致发育迟缓和癫痫的常见原因。一些患者有早发的、严重的神经功能损害，但是另一些仅有癫痫或只能被影像学检查发现的异常改变。分子生物学、遗传学和影像学的迅速发展使我们对皮质发育的认知显著增加，对发育畸形报道的数量和种类也显著增加。
遗传学研究已经鉴定出了一些基因，它们可能损害以下脑发育的所有主要阶段：细胞增殖和分化、神经元迁移、皮质构建。在散发性病例中，许多皮质发育畸形均源自新生显性或 X 连锁基因突变。基因检测需要对影像学特征的精确评估，如有可能还应对家系图进行精确评估。
某些疾病能显而易见地明确待测基因，同时在另一些疾病还需要复杂的诊断流程明确。大多数此类基因均有很高的基因型和表型异质性，因此如要正确合理地定义这些疾病，需要对临床资料、影像学资料和遗传学资料进行综合分析。通过外显子测序和高场强 MRI 的应用，现在也对皮质发育畸形疾病的分类进行了相关修正。
在最近的 Lancet Neurology 杂志上，来自意大利佛罗伦萨的 Renzo Guerrini 教授对上述内容进行了详尽的综述。现将全文编译如下，以飨读者。
人类大脑皮质的发育是一个复杂的、组织严密的生理过程。对任何参与上述进程的、相互重叠的环节进行破坏，都可能导致一系列发育相关的疾病。
通过对脑影像学检查的研究，我们认识到许多这类异常是畸形，并将其认定为一类疾病，命名为皮质发育畸形（malformations of cortical development，MCD）。MCD 还包括皮质带正常但有皮质发育损害的一类疾病（特别包括一些类别的小头畸形、巨脑畸形和皮质异位）。
对 MCD 的分类主要是基于首先受损的发育环节、受损的潜在基因和生物学通路、以及（如无法获得其它客观证据）影像学特征。通过这种方法将 MCD 分为三种主要的类别，分别涵盖了三种主要的发育环节受损导致的畸形——细胞增殖、神经元迁移、迁移后皮质构建和联系。
理想的分类法应当（最终也将）取决于生物学通路（的特征），但是目前尚不可行。最近的研究进展模糊了（三种发育环节损害导致的疾病之间）原本明确的界限，例如最新鉴定出 WDR62、 DYNC1H1 和 TUBG1 的突变可导致种类分布广泛的一系列畸形。
这些发现支持以下观点：MCD 相关的基因在许多发育阶段均发挥作用，在遗传学和功能学上均是相互联系的。
在本综述中，笔者将介绍分类法中最困难的部分，回顾最常见的 MCD 临床表现，详细描述最常见、概念上最重要的 MCD，并讨论与这些畸形相关的基因。
分类法的局限性
虽然在过去的数十年里，MCD 分类法已经取得了长足的进步，但是在临床实践中应用的分类只包括以下几种：无脑回畸形、多小脑回畸形、脑裂畸形、局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）、脑室旁结节样异位症。
不断有新的证据显示，MCD 比上述分类描述的具有更高的异质性；特别是那些不规整或碎石样外层皮质，即使没有发现典型的弯曲微脑沟形成，也通常会被归类于多小脑回畸形。
一个例子就是所谓的双侧额顶叶多小脑回畸形，致病基因是 GPR56，报道显示该症特征为软脑膜基底膜层损害，表现为鹅卵石样皮层畸形；现在已被称为双侧额顶叶鹅卵石畸形，但是仍在应用“多小脑回”这一术语（命名该症）。
被定义为“多小脑回畸形”的患者有着如此不同的临床过程和结局、病因和再发风险、相关畸形和症状、影像学和神经病理学异常表现，使得这一术语丧失了本应具有的特异性。
此外，因为新的微管蛋白病（tubulinopathy）可以同时表现出无脑回畸形和多小脑回畸形的特点，原本不同种类 MCD 定义之间的界限正变得模糊。有足够的证据支持将一些多小脑回样 MCD 重新分类，如广泛异常 transmantle 迁移导致的（多小脑回样）畸形与典型的无脑回畸形很相似。
理想的 MCD 分类法应综合参照来源各异的资料。但是，这一分类法难以实现。虽然一些专业领域如分子遗传学（为 MCD 分类）提供了大量新的资料，但是其他专业领域如神经病理学和发育神经生物学无法保持同样的进度；因为除非能获得患者组织标本或者成功建立动物模型，上述两个领域无法开展相关工作。A：合并重度先天性小头畸形的多小脑回样皮质畸形；B：右半球发育不良性巨脑症（半侧巨脑综合征）；C：巨脑症合并前外侧裂多小脑回；D：2b 型局灶皮质发育不良
E：合并小脑发育不全和胼胝体缺如的重度无脑回畸形；F：在微管蛋白病中的多小脑回样皮质畸形；G：典型无脑回畸形 3 级；H：女性脑内弥漫性条索样皮质下异位；
I：在肌 - 眼 - 脑病（先天性肌营养不良病的一种——译者注）中前部为主的鹅卵石畸形（又称前额顶叶多小脑回畸形——译者注）；J：在常染色体隐性皮肤松弛症中的前额顶叶多小脑回畸形；K：在先天性肌营养障碍患儿中后部为主的鹅卵石畸形（又称枕叶多小脑回畸形——译者注）；L：Zellweger 综合症，过氧化物酶体病导致的皮质畸形；
&M：合并左侧开唇样裂隙的典型脑裂畸形；N：超高场强（7Tesla）MRI 显示的外侧裂多小脑回畸形；O：上覆多小脑回畸形的后部脑室旁结节样异位症；P；双侧弥漫性脑室旁结节样异位症。
图 1：多种皮质发育畸形的 T2 成像（平侧脑室中央部层面）。长箭头所指部位含义：（A-D、F、I-O）皮质畸形；（H）条索样皮质下异位；（P）脑室旁结节样异位症。短箭头所指部位含义：（O）一个小的脑室旁结节样异位症病灶。星号所指部位含义：（B）异常白质；（D）局灶 transmantle 样发育不良；（E）因胼胝体缺如导致的半球之间间隙增宽；（I）脑脊液分流；（M）唇样裂隙。
脑影像学资料
绝大多数 MCD 可以通过中等 - 高分辨率 MRI 检查进行区分（图 1）。从影像学资料可见的关键特征包括 MCD 的分布部位及严重程度、皮质表面情况、白质和灰质之间的界限（平滑或不规整）、皮质厚度、及相关脑部畸形等。
根据笔者初步的经验，虽然超高场强（7 Tesla，7T）MRI 成像在标准 3T MRI 成像得到阴性结果的情况下，发现异常皮质发育灶的有用性还没有经过系统性研究，但是 7T 成像可改善局灶多小脑回畸形和 FCD 的鉴别（图 2）。
对皮质正常发育主要形态学特征的了解可用于对一些 MCD 进行产前诊断，例如在脑沟形成的早期阶段使用神经超声成像或胎儿 MRI 诊断局灶性多小脑回畸形。
有时可在 24 孕周之前完成诊断，可帮助选择最适宜的遗传学检查和遗传学咨询。有鉴于此，当先前的超声检查提示有微小中枢神经系统（CNS）异常，甚至是无 CNS 异常时，应推荐进行详细神经超声成像或胎儿脑 MRI 检查。
但是因为将非病理性变异检出的风险（可导致错误临床决策——译者注）、缺乏神经病理学发现、以及提供最适合遗传咨询的复杂性，所以上述检查也有严重的局限性。
&A：年轻女性，多小脑回畸形的典型特征：灰质铺路石样改变，伴灰质增厚和向内折叠增多。双侧后顶叶和额叶受累。B：与 A 相同患者，显示顶叶皮层细节，可见畸形皮质的基底部结构为菲薄和过度折叠的条带样特征。箭头所指处上述特征更加突出。靠近大脑纵裂的皮层其厚度和形态正常。
&C：年轻男性，左侧大脑半球后外侧裂和顶叶皮质共同增厚，脑沟异常。D：与 C 相同患者，显示异常脑沟旁的条带样皮层反折，对侧大脑半球皮质是正常的。
&E：与图 1（N）为相同患者，外侧裂边缘异常增厚和反折的皮质（箭头所指）突然转变成正常的颞顶叶皮质（黑星所指）。F：年轻男性，左侧外侧裂多小脑回畸形，因异常脑沟形成和皮质增厚导致异常皮质内折。
&G：年轻男性，累及绝大部分右侧额叶的广泛皮质异位。皮质异位灶的巨结节样特征和表层皮质的不规则表面（黑星所指）使得这种畸形难以与其它鉴别（举例来说，和本图 A 和 C 的患者就难以区分）。H：对 G 图组织边界增强成像以显示细节，可协助区分灰质和白质边界，虽然表层皮质包含小脑回和异常脑沟，但可明确诊断为皮质异位。
图 2：超高场强（7Tesla）的 MRI 图像，显示 5 名年轻患者多小脑回畸形的不同形态学特征
临床表现、临床过程和结局
MCD 是一组有着高度临床表现异质性和致残性的疾病，能够松散地分成两大类（但相互之间有重叠）：早发弥漫性 MCD（合并不良的发育和神经学结局）、晚发型 MCD（结局多样）。
1. 重型功能障碍
绝大多数弥漫性 MCD 患儿初次就诊的原因是早发性喂养障碍、癫痫发作或大脑发育延迟；另有一部分患儿被发现有异常头围过小或过大、脑积水、或其它先天性异常。出现上述临床特征的患儿有严重的先天性小头畸形、巨脑畸形（包括半侧巨脑综合征）、无脑回畸形、鹅卵石畸形、多小脑回样畸形或经典多小脑回畸形。
残疾最严重的患儿可有语言发育和社交功能严重受损、刻板活动或其它不自主活动、自主神经（特别是胃肠道神经）失调、情绪 / 睡眠 / 注意力异常、以及视力和听力丧失。绝大多数患儿有严重神经功能残障，并有寿命减少的高风险。
2. 轻型功能障碍
与上面所述形成对比的是，患有 FCD 的儿童和青少年常常有着正常的神经功能，常仅仅因为局灶性癫痫发作前来求诊；而癫痫也常常是其唯一的疾患和长期预后影响因素。其它轻症患者可能有轻至中度的学习障碍、严重程度不等的癫痫、以及注意力损害。
这种轻型功能障碍是由于双侧不均匀畸形导致，如脑室旁结节样或皮质下皮质异位、轻型皮质下条索样皮质异位、多小脑回畸形等。神经功能障碍的程度取决于上述临床表现的综合，可以出现任何程度的功能障碍。虽然缺乏相关证据，但是笔者根据自身经验，为预测 MCD 患儿临床结局作出以下有用的指引（见表 1）。
表 1：皮质发育畸形预后相关的临床表现和预测因素
头颅大小（OFC）
小头畸形（＜-3SD）
大头畸形（＞3SD）
正常头颅大小
癫痫发病时间
早（0-3月龄）
婴儿期（3-12月龄）
晚（晚于1岁龄）
EIEE-ISS-LGS-肌阵挛
非特指的全面性
部分性，其它类型
前部-外侧裂
后部或其它
双侧不对称
OFC=枕额周径；SD=标准差；EIEE=早发型婴儿癫痫性脑病；ISS=婴儿痉挛；LGS=Lennox-Gastaut综合征
基因、生物学通路和镶嵌现象
至今已有报道超过 100 种基因与一种或多种 MCD 相关，其生物学通路包括细胞周期的许多环节（特别是有丝分裂和细胞分离过程）、细胞凋亡、细胞特化、细胞骨架建构和功能、神经元迁移和基底膜功能（图 3、图 4）、以及许多先天性代谢异常。代谢异常包括部分线粒体疾病和丙酮酸代谢疾病、非酮症高血糖、蛋白质糖基化、以及许多过氧化物酶异常导致的损害。
值得重视的是，一部分 MCD 基因（特别是与巨脑症相关的基因）与合子后突变（如镶嵌现象）相关。一些携带 FLNA、LIS1（又称 PAFAH1B1）或 DCX 镶嵌突变的患者有着相当轻的表型。另外，皮质下结节样皮质异位通常为单侧或不对称。
笔者假设：许多其它类型的巨脑症、发育不良性巨脑（包括典型的半侧巨脑综合征）、FCD、无脑回畸形、多小脑回畸形、以及皮质异位将被证实因为镶嵌突变所致。
&图 3：PI3K-AKT-mTOR 信号通路的机制示意图：所编码蛋白有激活下游信号通路组分功能的基因用椭圆形表示；所编码蛋白有阻断效应的基因用六边形表示；AKT 基因家族和 MTORC1 可能同时具有激活和阻断效应，以十边形表示。PI3K-AKT-mTOR 信号通路中，已明确编码蛋白与人类皮质发育畸形相关的基因用红色标出。
&图 4：Reelin-LIS1-tubulins 信号通路：本图是 Reelin 介导的神经元迁移信号通路示意图。Reelin 结合 3 个受体复合物（CNR、VLDLR/LRP8、β-integrin）中的 1 个，激活 mDAB；mDAB 介导 LIS1 与 NDE1/NDE1L、DYNC1H1 的结合。
LIS1-NDE1/NDE1L-DYNC1H1 复合物相互作用，与 KIF5C 一起介导顺行性转运；与动力肌动蛋白（Dynactin）一起介导逆行性转运。KIF1A 通过与 DCX 的相互作用介导 VAMP2 转运，KIF2A 介导微管解聚过程。Reelin-LIS1-tubulins 信号通路中，已明确编码蛋白与人类皮质发育畸形的基因用红色标出。
巨脑症、发育不良性巨脑症和 FCD2
巨脑症这一术语被用以描述脑异常增大，超过同龄、同性别平均值 2SD 以上（表 2）。在临床实践中，因为很多所谓良性家族性（解剖学）脑增大症的个体其脑体积正好小于 +3SD 范围，所以一般将大于平均值 3SD 的诊为巨脑症。本综述中，笔者将≥+3SD 作为巨脑症的标准。
通常仅仅将本症简单归类为脑体积大小异常，但是最近的研究通过影像学检查发现合并正常大脑皮质的巨脑症；巨脑症合并多小脑回畸形和发育不良性巨脑症（包括经典半球巨脑综合征）都可归因于 PI3K-AKT 通路的相同基因突变。综上，仅从大脑皮层外观对巨脑综合征作出分类可能并不能反映潜在的生物学机制。
2．病理学改变
在患有结构性巨脑症（本术语排除代谢性原因导致的类型）的患者具有显著的临床异质性和多种不同的病理学特征。虽然仅有少数最近的报道证实，但是许多外观正常的大脑却具有脑结构厚度增加，在解剖学上归为增大。
一部分巨脑症患者的影像学检查可见弥漫性或外侧裂区多小脑回畸形（图 1C），但是除致死性发育不良的患者外，很难从病人处获取病理组织样本。在本症中，皮质畸形包含了脑回增宽和脑沟加深，在脑沟深部可见非典型的多小脑回样皮质畸形。
在半侧巨脑综合征中可见与巨脑症相关的、最严重的皮质发育不良。但是，根据笔者经验，半侧巨脑综合征一词实际是不科学的。在许多患者中，受累范围小于完整的一侧半球（所谓的半 - 半侧巨脑综合征）；但在另一些患者中受累范围大于完整的一侧半球。
有鉴于此，更应使用发育不良性巨脑症这一术语以涵盖所有类型合并皮质发育不良的部分脑过度发育。
在发育不良性巨脑症可见包括非典型巨脑回在内的病理改变，一个或多个脑叶可受累，绝大部分累及一侧半球，有时还可累及对侧半球。FCD2 型的特征为皮质分层异常和异形神经元，根据有（2a 型）或无（2b 型）气球样细胞、灰质白质界线模糊和白质异位神经元增生分为 2 个亚型；两者的组织学改变相类似。
在 FCD2 型中，异形神经元异常聚集、外周部尼氏体崩解、胞体和胞核均增大、胞浆中可见磷酸化和非磷酸化神经丝积聚。气球样细胞表现为巨大胞体，缺少尼氏体的玻璃样嗜伊红细胞质，常有多个神经核，通常无法确定是胶质细胞还是神经元细胞。FCD2 型还表现出显著的灰质白质界线模糊和髓鞘生成减少。
最近的 FCD 分型意见认为，FCD1 型指在镜下观察到 1 个或多个脑叶出现新皮质放射状（1a 型）或切线状（1b 型）独立病灶（同时伴放射状及切线状皮质异常者称 1c 型——译者注）。
FCD3 型（为新增分型——译者注）分为 4 个亚型：3a 型包括海马硬化伴颞叶皮质构筑异常；3b 型为癫痫加邻近的肿瘤性病变；3c 型伴有邻近血管畸形病变；3d 型为早期发生的、可导致癫痫的损伤。
在发育不良性巨脑症中的组织学改变似可均匀地分成 2a 型和 2b 型，也包含了多小脑回畸形的涵义。
FCD2b 型具有高度局灶性和变异性的特征，与多发性硬化中硬化结节的病理学性质类似，因此产生以下假说：编码 mTOR 通路蛋白的基因存在体细胞镶嵌突变现象，这种现象可能导致 FCD（如同 TSC1 和 TSC2 基因突变导致结节性硬化一样）。
作为证据，TSC1 基因某些突变在 FCD2b 型患者脑中比对照组出现频率更高；在 24 位 FCD2b 型患者中有 11 位可见 TSC1 等位基因杂合性丢失。更有说服力的是，在一名 FCD2b 型患者中发现了 PTEN 基因的镶嵌突变现象。
一项 2012 年的研究显示 FCD2b 型（而非 FCD2a 型和结节性硬化皮质内结节）在巨大气球样细胞中有 HPV16 E6 癌蛋白表达，在其它发育不良细胞中则无。这一结果有待其它研究者证实。
表 2：巨脑症和发育不良性巨脑的相关基因和表型
3. 脑影像学检查
在巨脑症中最常见的皮质畸形是外侧裂多小脑回畸形，和正常或小头患者中的外侧裂多小脑回看上去很相似（图 1C）。发育不良性巨脑症的皮质改变是重度的，由一侧半球的部分或全部（双侧不对称受累较少见）增大组成，无特定脑叶增大的偏向（图 1B）。
其它关键改变包括灰质和白质分化差、灰质深部结构增大取代了周围的白质和脑室、在中央区和皮质区可见信号可变的 T2 成像异常、以及侧脑室不对称增大（发育更差的一侧脑室较大）。
FCD 患者通常脑回增宽，脑回表面皮质可光滑或不规整，皮质下信号增高。有些 FCD2b 型患者可有从发育不良皮质向脑室周区域延伸的、放射状导向白质带的高信号神经元迁移束，这被定义为 transmantle 发育不良（图 1D）。
4. 临床特征
巨脑症导致的发育和健康并发症众多。最常见的包括发育延迟、智能障碍、早期出现的难治性癫痫。
有弥漫性对称性或轻度不对称性巨脑症（合并或不合并多小脑回畸形）的患儿出生时即有头围增大，并迅速增加至 +3SD。其早期发育即有延迟，认知功能发育变异较大，可从正常到重度智能障碍。但是，绝大多数患儿认知损害较轻，笔者曾见严重巨脑症的成人成功获得工作的例子（证明智力损害很轻或智力正常）。
绝大多数巨脑症患者，特别是有轻度结缔组织发育不良的患者，在婴儿期有轻到中度的肌张力减退并缓慢进展。癫痫可在幼儿期任何时候出现，但是在笔者最初研究中，约 40% 的患者癫痫起病年龄从 1 日龄到 4 岁龄。42 名患儿中仅有 3 名有婴儿痉挛综合征，另外 3 名有难治性癫痫；难治性癫痫发生率低于发育不良性巨脑症一般的发病率。
上述患儿中一部分还有脑积水和脑扁桃体异位（合并或不合并 Chiari 畸形）。
发育不良性巨脑症患者（包括半脑巨脑综合征）的典型表现有早期出现的发育延迟和（比上段所述患者）更严重的智能障碍。癫痫通常在出生后首周或首月出现，可包括婴儿痉挛综合征和其它癫痫性脑病。出现难治性癫痫的患儿发育结局较癫痫可控的患儿更差。
几乎全部 FCD2 型患者都是在局灶性癫痫发病后才发现有脑部损害。早发癫痫通常为有不对称或局灶特点的婴儿痉挛。FCD2b 型是局灶性癫痫持续状态的常见原因，并和 FCD1 型一起是在接受外科手术治疗的癫痫患者中最常见病理类型。发育迟缓、认知功能障碍和局灶性神经功能损害是大范围 FCD 已报道的临床特点。
5．综合征和遗传学特性
与巨脑症相关的综合征和基因报道量不断增多，尤其是表型较重的那些更是如此。在良性常染色体显性遗传脑增大症（对该症的描述尚不充分）可见无皮质畸形的巨脑症。
描述较完善的、合并巨脑症的综合征包括 NF1 微缺失（亦影响 RNF135 基因）导致的神经纤维瘤 1 型、Sotos 综合征（NSD1 突变）、Weaver 综合征（EZH2 突变）、以及 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征、Cowden 综合征和合并孤独症的严重巨脑症（以上三者均有 PTEN 突变）。其它罕见的与巨脑症相关的异常包括 10q22q23 缺失、1q21.1 或 2p24.3 复制。
合并多小脑回的巨脑症出现在巨脑 - 毛细血管畸形综合征（PIK3CA 突变）（缩写为 MACP，特征为巨脑、皮肤毛细血管畸形等，并有特征性面部畸形——译者注）和巨脑 - 多小脑回 - 多指 - 脑积水综合征（PIK3R2 或 AKT3 突变），在 Weaver 综合征患者中可能出现。
发育不良性巨脑症大多数无综合征的特点，最近发现与 PIK3CA、AKT3 和 MTOR 的镶嵌突变相关，；也可与线性皮脂腺痣综合征（又称 Schimmelpenning 综合征）相关；罕见与 CLOVES 综合征（先天性脂肪瘤过度增生合并血管、表皮和骨骼异常）、多发性硬化、伊藤色素减少症和偏身肥大相关。
FCD2a 型和 2b 型的原因至今未明确并有争议。
微管蛋白病和连带疾病
长期以来，经典的无脑回畸形和多小脑回畸形被认为是两种不同的疾病，但是近期有研究报道了无脑回畸形和多小脑回样皮质畸形与同一类基因（微管蛋白或微管蛋白有关基因）突变相关。这些基因在神经元增殖、迁移、分化和轴突导向的早期阶段发挥作用（比与多小脑回畸形和脑裂畸形相关基因更早）。
这些畸形的全部范畴尚不明确，但是可从合并脑发育不良的严重无脑回畸形到轻得多的畸形（表 3、表 4）均有。根据常见用于定义微管蛋白病的病理生理机制观点，笔者将局限于讨论微管蛋白病及关注经典无脑回畸形、皮质下条带样皮质异位和在单独区域出现的多小脑回。
1． 病理学改变
已有的病理学研究局限在胎儿脑组织，显示神经元迁移的严重损害导致皮质分层缺失、放射形柱状皮质异位、白质内和软脑膜腔内异位神经元（因为过度迁移的神经元细胞可从软脑膜基底膜间隙通过）、以及轴突转运功能损害，其中一些（特别是柱状皮质异位和神经元过度迁移）并非经典无脑回畸形或经典多小脑回畸形的典型特征。
对小鼠纯合突变的研究显示皮质上皮变薄，因为凋亡增加使得上述改变在端脑尾部外侧更严重。
2． 脑影像学检查
本症畸形变异程度很大，严重者可表现为完全性脑回缺如、脑胼胝体发育缺失和重度脑积水（图 1E），次轻者可表现合并中到重度脑积水的无脑回畸形（未给出图），再轻者可为经典无脑回畸形（图 1G），最轻可为非典型多小脑回样皮质畸形合并脑积水（图 1F）。
本症畸形包括皮质中度增厚（通常 7-10mm）、皮质表面和皮质白质分界处外表不一（某些区域平滑、某些区域碎石样）、（多小脑回典型的）皮质内微脑沟减少或缺如、深部脑回内折减少等。
3． 临床特征
大多数有微管蛋白基因突变的患儿有严重的智能障碍和难治性癫痫。表型类似于经典无脑回畸形，但是更重或更轻。但是，因为缺乏足够的患者和其表型信息，因此难以定义病变程度的精确范围。
4． 综合征、遗传学和分子基础
从定义上看，微管蛋白病总是遗传性的。虽已鉴定了 9 种相关基因（见表 3、表 4），但是笔者仍期待在不远的将来能报道更多基因。
功能学研究显示：杂合错义突变的显性负性效应是导致微管蛋白病中异常脑发育的原因；这一效应出现在祖细胞微管蛋白依赖性有丝分裂调控过程和有丝分裂后神经元细胞内微管蛋白依赖性分子马达的运输活动中。
PAX6 和 EOMES 的功能主要在背侧大脑的早期发育，其突变与多小脑回样皮质发育不良相关，与微管蛋白病类似。
表 3：无脑回畸形、皮质下条带样皮质异位、多小脑回样畸形的相关基因和表型
无脑回畸形和皮质下条带样皮质异位
无脑回（或称平滑脑）和被称作皮质下条带样皮质异位的无脑回相关畸形是与神经元迁移缺陷相关的经典畸形。无脑回畸形的特征是脑回缺如或异常增宽合并皮质异常增厚。在白质表面或中部区域出现平滑灰质条带合并正常脑回或轻度脑回减少称为皮质下条带样皮质异位。
在遗传学研究基础上，无脑回畸形的全部范畴现在延伸到从重度无脑回畸形并小脑发育不良到经典无脑回畸形再到皮质下条带样皮质异位（如此广义的范围），也包含可通过高分辨率脑影像学检查与无脑回畸形和典型多小脑回畸形区分的多小脑回样皮质畸形。（表 3）
1． 病理学改变
数种不同的无脑回畸形已经可通过病理学特征辨认出来。通过受累皮质层数，可将它们最轻易地分辨出来，包括 2 层、3 层和 4 层型。
在最常见的 4 层型（或称经典型），皮层厚达 12-20mm，由 1 层正常边缘层、1 层浅表细胞层（相当于皮质板）、1 个细胞稀疏区域和 1 个异位神经元组成的深部细胞层构成。2 层型罕见，包括重度无脑回、（常见）脑胼胝体缺如、重度脑干和小脑发育不良，与微管蛋白病合并发生，半数以上病例的致病基因仍不明确。
皮质下条带样皮质异位有正常的 6 层皮质；在皮质下见菲薄的白质区，密集的异位神经元细胞在较低的灰白质边界分成若干结节。本症与 X 连锁型无脑回畸形类似。经典的无脑回畸形和皮质下条带样皮质异位仅包含一种畸形，患者罕见，其无脑回区域逐渐融入异位灶，在家族内男孩发生无脑回畸形，女孩和妇女发生皮质异位。
2． 脑影像学检查
对于所有类型的无脑回畸形，其大脑表面平滑，并有脑回缺如（无脑回，agyria）和异常增宽（巨脑回，pachygyria）（图 1E，图 1G）。
大脑皮层异常增厚，但在 2 层型无脑回畸形（偶见于 4 层型）中可见皮层菲薄。皮质下条带样皮质异位表现为顿挫型无脑回，大脑表面可正常，但有浅脑沟（图 1H）。刚好在皮质下方，常仅刚进入白质内数毫米就可见平滑的异位神经元条带。厚条带（5-10mm）发生在最深脑沟下方的白质内，反之细条带可随皮质上升至脑回内。
无脑回畸形和皮质下条带样皮质异位的严重程度变异很大，分为 6 级：完全或近似完全无脑回（1 级和 2 级）；无脑回和巨脑回混合（3 级）；只有巨脑回（4 级）；巨脑回和皮质下条带样皮质异位混合（5 级）；仅有皮质下条带样皮质异位（6 级）。
脑前部 - 后部的渐变、性别和相关畸形对鉴别不同遗传类型都是很必要的。DCX、ACTB 和 ACTG1 的突变导致前部比后部更严重，LIS1、TUBA1A、TUBG1、DYNC1H1 和其它基因的突变则相反，导致后部比前部更严重。发生在男孩的重度无脑回合并脑胼胝体缺如提示 ARX 突变。最严重的突变导致前后均一的完全平滑脑。
3． 临床特征
最常见类型无脑回畸形或皮质下条带样皮质异位的患儿在刚出生时往往表现正常。大多数患者在 1 岁以内就诊，在新生儿期可见喂食困难、肌张力低下和异常弓形姿势（或角弓反张）；稍晚可见运动发育延迟；最常见的症状则是癫痫发作。
主要的治疗难点在于持续的喂养困难和胃 - 食道反流，常为难治性的多种类型的癫痫发作，以及因喂养困难导致的反复误吸和肺炎。
35-85% 的经典无脑回畸形患儿有婴儿痉挛症，常无经典的高度失节律表现。痉挛症发作频率无脑回畸形患儿较高，皮质下条带样皮质异位患儿较低，但所有患者均能发展到多种癫痫类型，包括局灶性、强直性、强直阵挛性、非典型失神等。
癫痫的频率和严重程度变化多样，但常难以控制发作。许多患者有经典的 Lennox-Gastaut 综合征表现：难治性强直发作、非典型失神、棘慢波放电等。在发育障碍较轻的患者中，认知功能发育可在癫痫发病后减慢。本症结局通常与无脑回畸形等级或异位带厚度相关。
某些无脑回畸形综合征的患儿可有重度的病情和高死亡率（特别是有 17p13.3 缺失的 Miller-Dieker 综合征，以及因 ARX 基因突变导致的重型无脑回畸形并小脑发育不良或 X 染色体连锁无脑回畸形并异常生殖器综合征）。
但是，在较轻型无脑回畸形、皮质下条带样皮质异位或 RELN 相关无脑回畸形并小脑发育不良中，患儿运动和认知功能较佳，生存时间较长。
5．综合征、遗传学和分子基础
无脑回畸形、皮质下条带样皮质异位和无脑回畸形并小脑发育不良均是遗传性疾病。现已鉴定出 12 种无脑回基因，与大约 90% 的患者相关（表 3）。
但是，一部分上述基因特异性不高，与一种或多种特定无脑回畸形或皮质下条带样皮质异位相关，表现多样。虽然 LIS1 缺失和突变是无脑回畸形最常见的原因，但是这些基因资料来源于多年以来的各项不同研究，因此很难做出（致病性高低和频率的）比较。
与经典 4 层型无脑回畸形相关包括 Miller-Dieker 综合征和孤立性无脑回畸形（(isolated lissencephaly sequence，ILS），现在延伸至皮质下条带样皮质异位，因为部分患者既有皮质下条带样皮质异位也有无脑回畸形。
Miller-Dieker 综合征有数种先天性畸形，具有广泛性脑回缺失和前后病变均一的重度 4 层型无脑回，特征性面容和其它先天性损害（如心脏畸形）。面部特征包括高额、双颧内陷、上唇突出、唇缘薄、小下颌、低耳位、鼻梁塌、鼻孔上翻等。所有本症患者在染色体 17p13.3 处有大段缺失，包括 LIS1、YWHAE 和所有其间的基因受累。
ILS（最常见的无脑回畸形综合征）包括经典的 4 层型无脑回畸形、正常或轻度萎缩的小脑、除轻度双颧内陷和小下颌外面容正常。已知致病基因的突变可导致不同临床特点的组合。DCX 突变的男孩可有广泛缺少脑回的重度无脑回畸形或前部为主的无脑回畸形。
LIS1 缺失或其它突变的患儿则有后部为主的无脑回畸形，常在前部发生巨脑回，后部发生脑回减少（3 级）。同样的病变还可出现在 TUBA1A 基因第 402 密码子（正常编码精氨酸）突变的患者。
皮质下条带样皮质异位是唯一很少合并其它先天畸形的。大多数患者为女性，因为最常见的病因是 DCX 基因的杂合突变。但是也可见男孩患病的报道。DCX 突变的皮质下条带样皮质异位特征为无显著脑前后差异的弥漫性厚异位带，或前部薄异位带。
LIS1 突变或缺失的皮质下条带样皮质异位特征为有前后差异（后部重于前部）的局部薄或中等宽度异位带。这种表现罕见，有些患者可有 LIS1 的镶嵌突变或 17p13.3 的镶嵌缺失（包含 LIS1）。
之前将合并小脑发育不良的无脑回畸形描述为程度变化很大的畸形，但现在归类为 2 种主要的亚类。
第一种（先前分类为合并小脑发育不良的无脑回畸形 b 类）包括轻度前部为主的无脑回、重度海马和小脑发育不全和畸形，与 RELN 或 VLDLR 突变相关，现在称为络丝蛋白病（reelinopathy）。第二种包括重度无脑回、小脑发育不全，现在归于微管蛋白病的范畴。
表 4：多小脑回畸形的相关基因、细胞遗传学定位和表型
伴或不伴脑裂畸形的多小脑回畸形
多小脑回畸形（polymicrogyria）是指在大脑皮质有许多过度发生的小脑回，可或不可在脑表面通过肉眼观察到。一种特定的多小脑回类型发生在脑裂畸形中，而且最初很多关于多小脑回的描述源自脑裂畸形的脑标本。多小脑回畸形的发病机理目前未知，和其显著的多样化致病原因相关，致病机制可能也是多样的。
1． 病理学改变
大体上，多小脑回畸形表现为皮质表面不规整或铺路石样改变。可为双侧对称或不对称、或单侧分布。外侧裂周边皮质最常受累。皮层常增厚至 8-12mm，但镜下可见过度折叠，并不一定增厚。
虽然本症均由于中间层和深层皮质神经元异常发育或缺失导致，但是在镜下可表现为数种不同的结构类型，伴或不伴皮质层次未区分、皮质过度折叠和相邻脑回融合。镜下所见累及范围可能较肉眼所见严重。
脑裂畸形的皮质边缘可表现为融合（唇样闭合）或保留缝隙（唇样开放）。畸形脑裂可为单侧或双侧。单侧脑裂畸形时，从对侧皮质一直到畸形脑裂的区域可发生多小脑回样畸形。
畸形脑裂周围皮质原有层次丧失，形成不规整的灰质异位聚集灶，异位至病灶深部；同时脑室壁向上异位，形成室管膜和畸形灰质相毗连的裂缝。
虽然在神经影像学中最常用“多小脑回畸形”描述改变，并不需要特定组织学证据，但是神经病理学上用该词描述一种脑回过度增生的异常，镜下可见的皮质结构和层次异常。
在笔者看来，对“多小脑回畸形”宽泛的定义使得临床和研究中均出现大量的混淆。遗传学和小鼠模型研究均不断提供相关数据，表明现在视为“多小脑回畸形”的皮质畸形实际上是异质性很大的、致病机制各不相同的一组疾病，未来可能会对其重新加以分类。
2． 脑影像学检查
因为低分辨率 MRI 无法显示微小脑回，多小脑回畸形常被误诊为巨脑回畸形。使用高分辨率 MRI，并根据患者年龄使用合适参数，能可靠地将多小脑回畸形与其它皮质畸形区分开——特别是外侧裂区的经典型多小脑回畸形（图 1N）、脑裂畸形合并多小脑回畸形（图 1M），以及其它几种类型。
有时还需要一些特殊的成像技术。在低分辨率 MRI 显示正常皮质的区域，使用超高场强 MRI（7 Tesla）可显示出多小脑回畸形，并能显示出畸形的实际形态（图 1N，图 2）。
发生多小脑回畸形的皮质常因为过度折叠而轻度增厚（一般 6-10mm）（图 2）。在幼童患者重，皮质可能因为髓鞘不成熟而明显增厚。皮质 T2 信号一般正常。
白质内弥漫性异常信号应当提示胚胎期感染（如巨细胞病毒）、过氧化物酶体病（图 1L）、以及几种罕见的多小脑回或多小脑回样综合征。例如，大多数鹅卵石畸形（图 1I、图 1J、图 1K）——该症一度被归类于多小脑回畸形——在婴儿期可有异常白质信号。
在脑裂畸形，裂隙内侧的灰质有以下影像学表现：表面不规整、深部内折（形成裂隙）、轻度增厚的皮质、以及灰白质分界处的点状病灶（图 1M）。脑裂畸形常累及双侧，但常不对称；应当仔细评估病灶对侧半球有无较轻的裂隙或无裂隙的多小脑回畸形。
多小脑回畸形已被分为数种累及范围不同的类型。迄今最常见的是双侧外侧裂多小脑回畸形（图 1N），该症可分为：仅累及外侧裂后部区域（4 级）、累及整个外侧裂区域（3 级）、累及外侧裂区并延伸至除前后两极外其它脑区（2 级）、累及包括额极和 / 或枕极在内的绝大部分脑区（1 级）。
但是，（无论分级如何），外侧裂区总是受累最严重的区域。此外，外侧裂多小脑回畸形可为双侧对称性、双侧不对称性或单侧性。其它类型包括全脑、前部、后部（可能）、近中央顶枕区、以及罕见弥漫性矢状窦多小脑回畸形，几乎都是双侧对称性。多小脑回畸形也可在脑室周结节样异位覆层出现。
3． 临床特征
多小脑回畸形的临床表现变异很大，取决于多个因素。最严重的结局出现在重度小颅（≤-3SD）、神经专科体检异常（特别是肌强直）、多小脑回畸形广泛分布和合并其它大脑畸形（特别是小脑发育不良）的患儿。无合并其它畸形的局灶性单侧多小脑回畸形患者预后最佳。
多小脑回畸形可累及支配语言或主要运动功能的皮质功能区，但上述功能可长期保留，无或仅轻度损伤。
先天性双侧外侧裂综合征表现为双侧外侧裂多小脑回畸形、口腔功能紊乱（先天性球麻痹）、智能障碍和癫痫。少数患者仅有单侧病变，表现为轻度偏侧瘫或癫痫。虽然单侧病变者发育性和神经性损害均较双侧病变者轻，但是也可出现难治性癫痫，睡眠期出现持续棘慢波。
单侧唇样闭合脑裂畸形的患者典型表现是偏身瘫痪或运动发育延迟，唇样开放脑裂畸形的患者典型表现则是脑积水或癫痫。双侧唇样开放脑裂畸形者预后最差，单侧唇样闭合脑裂畸形者预后最佳。
4． 综合征、遗传学和分子基础
总结多小脑回畸形病因是很困难的，因为其病理类型多样、分布范围各异、有外源性病因（如非遗传性）的证据、以及相关诊断的随意性和松散性。大量的病理学、影像学资料和临床表现异质性都说明多小脑回畸形自身并非一种单独的畸形，而是不同表型的集合。
首先是有已知或假设的血管性或感染性因素的表型。最早的数个对多小脑回畸形的描述来源自对与外因性脑裂畸形的研究，如血管功能不全（特别在双胎妊娠中）和巨细胞病毒感染。上述两种病因可导致无裂隙的多小脑回畸形。笔者认为巨细胞病毒可能是相对常见的病因。
一些拷贝数变异可能与多小脑回畸形相关（表 4），但是仅有 1p36.3 和 22q11.2 的缺失变异常见。但尚未从这两个基因座鉴定出致病基因。
所有类型的单基因遗传机制均在多小脑回畸形中有报道，常染色体显性、常染色体隐性和 X 连锁家系均有，但是这些发现均未进一步证实，让笔者怀疑这些基因在疾病的作用。
数个有弥漫性或双侧前部为主多小脑回畸形综合征已被报道（如 Warburg Micro 综合征；见表 4）。大多数这类综合征的病理改变尚未明确，甚至这些综合征是真正的多小脑回畸形还是多小脑回样皮质畸形都未明确。
多小脑回样皮质畸形在数个代谢性疾病中被报道，表型严重，包括 Zellweger 综合征、新生儿肾上腺脑白质营养不良、反丁烯二酸尿症（Polygamist Down 病）、线粒体病、2 型戊二酸血症、枫糖尿症和组氨酸血症。上述疾病可从组织学上与经典多小脑回畸形区分。
表 5：脑室旁结节样异位症的相关基因、细胞遗传学定位和表型
脑室旁结节样异位症
脑室旁结节样异位症是神经元异位症（成簇的正常神经元在不适当的位置）最常见的类型，也是唯一遗传性和临床特征被广泛研究的类型。在结构上，脑室旁结节样异位包括排列在脑室壁的结节样团块并突入脑室腔，导致脑室轮廓不规整（图 1P）。
常见的畸形包括单个结节、多个连续或不连续的结节。当结节为双侧且数量多时，可能即为遗传性疾病，且其它大脑畸形常见。
1． 病理学改变
显微镜下异位组织可见神经元和胶质细胞，形成成簇的圆形、不规则结节，并被有髓纤维分层。单个结节可缺少任何结构或有未成熟分层。
2． 脑影像学检查
经典 X 连锁型（图 1P）脑室旁结节样异位症患者典型表现为双侧连续室周结节异位灶（下角除外），轻度小脑蚓部发育不全并巨型枕大池。罕见的常染色体隐性双侧脑室旁结节样异位症患者可有重度先天性小颅畸形和脑回异常的菲薄皮层。
在常见的后部为主的综合征中，脑室旁结节样异位局限在 trigon、颞区和枕角，上覆多小脑回畸形（图 1O），海马和小脑发育不全、或脑积水。
3． 临床特征
脑室旁结节样异位症患者临床表现和病因在已知综合征中变异很大（图 5）。在仅有脑室旁结节样异位（无其它大脑畸形）的患者常见癫痫和学习困难，反之则可见更严重的发育异常（虽然并不常见）。如合并小头畸形或其它大脑畸形，认知功能损害的可能性很大。
在所有类型的脑室旁结节样异位症中最常见的问题是癫痫，发生率在 80-90%。癫痫发病年龄变异很大。绝大多数患者为局灶性癫痫，为可治性或难治性。深部电极研究显示结节病灶是致痫源，常常组成复杂的致痫网格，使得手术治疗癫痫尤为困难。
4． 综合征、遗传学和分子基础
最常见的弥漫性脑室旁结节样异位症类型和连锁 Ehlers-Danlos 型是由 X 连锁遗传性 FLNA 基因突变导致的。该综合征主要累及女孩，数个大家系研究显示受累男孩胚胎期死亡率上升。受累女孩智力正常，但可有学习障碍（例外者罕见）。受累男孩的表型变异性更大，从胚胎期死亡到轻型女性表型均有，但是认知功能受损比例较女性大得多。
在一个包含 120 名脑室旁结节样异位症患者的大型研究中，所有 10 个有 X 连锁遗传性的家系中均发现 FLNA 突变。在经典（家族性和散发性）双侧脑室旁结节样异位症患者中突变报道率为 49%，按性别大概为有 93% 女性患者可见突变，男性为 7%。
在 2 个家族中报道了一种罕见的常染色体隐性遗传型，特点为中度先天性小颅畸形和弥漫性双侧脑室旁结节样异位。受累患儿有重度发育障碍。其它遗传性脑室旁结节样异位症已被定位在染色体 5p15、5q14.3、6p25、6q27 和 7q11.23（表 5），但是仅在 6q27 相关类型中鉴定出可能的致病基因。
2 个与脑室旁结节样异位症相关的基因（ARFGEF2 和 FLNA）调控微丝结合蛋白、囊泡转运、细胞粘附和放射状胶质细胞功能；基因突变可导致脑室上皮或室管膜异常。
FLNA 编码一种大型微丝结合磷酸化蛋白，可稳定细胞骨架，有利于脑室上皮局部粘附的正确形成。ARFGEF2 编码使二磷酸鸟苷磷酸化的蛋白。三磷酸鸟苷激活 ADP 核糖基化因子，调控囊泡转运和从细胞内向细胞表面转运的过程。因此该蛋白可能参与协助将 FLNA 蛋白转运到细胞表面的过程。
结论和未来研究方向
脑发育异常和随之而来的结构和功能性脑损害有着多样的病理生理机制，上述因素导致的 MCD 也因此有高度异质性的临床表现和致残性。对皮质发育过程遗传学和分子学机制的认识进展迅速，新的基因和已知基因的新功能被不断发现，为以下观点提供了证据，即许多皮质畸形可能继发于多个相互依赖发育环节的异常。
对难治性癫痫外科手术治疗中获得的人类大脑组织标本进行研究显示，影响某一亚类神经元细胞的合子后突变可导致异常发育和迁移，改变了遗传性 MCD 是累及全脑疾病的观点。
同时，对不同实验模型研究发现（不同类型）MCD 导致癫痫发生的潜在差异，有助于建立新颖的治疗策略。
例如，在 Arx（（GGG）7/Y）敲入小鼠模型中可见正常发育的 GABA 能神经元、锥体细胞正常迁移和皮质正常分层，但海马锥体神经元的轴突树枝样结构发生重构，导致兴奋性输入频率明显增加；提示癫痫源自谷氨酸网格的重构，而且在疾病特定表型的发生过程中继发性改变是必不可少的。
（另一个模型）胚胎期对 Srpx2 基因的沉默或促进微管蛋白α的乙酰化可影响神经元迁移表型，使得出生后持续出现癫痫样活动；上述过程可通过母体应用微管蛋白脱乙酰酶抑制剂 tubacin 进行阻断。这个模型提供了一个在发育源头应用药物阻断致痫性畸形发生过程的例子。
对 FCD2b 型患者脑片上的发育异常神经元进行膜片钳记录，显示 GABA（A）受体的兴奋性反应可被 SLC12A2 抑制剂布美他尼显著减弱，该发现可能解释 FCD 患者发生药物抵抗性癫痫的原因是因为 GABA 能神经元功能增强，且添加布美他尼治疗可能有效。
上述例子清楚地显示了对 MCD 及其继发改变致病机制多样性的分析研究可能有助于制定合理的、靶向性的治疗方案。
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编辑： neuro212 & & & &
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