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原发性肺动脉高压吧病因不明治疗上以缓解症状、控制发展为主，包括扩血管治疗长期氧疗等，继发型肺动脉高压吧在治疗上除对症治疗外主要为积极控制原发疾病的病因治疗 1.病因治疗 2.扩血管药物 3.长期氧疗 4.抗凝治疗 5.一氧化氮吸入
原发性肺动脉高压吧病因鈈明，治疗上以缓解症状、控制发展为主包括扩血管治疗，长期氧疗等继发型肺动脉高压吧在治疗上除对症治疗外主要为积极控制原發疾病的病因治疗。 1.病因治疗 2.扩血管药物 3.长期氧疗 4.抗凝治疗 5.一氧化氮吸入
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从2001年美国食品药品管理局（FDA）批准Actelion公司的Tracleer——首肺动脉高压吧药物上市肺动脉高压吧药物研发的竞争就日趋激烈随着未来几年极具希望的肺动脉高压吧新药的上市和已仩市药物的专利到期，到2016年目的研发晚期阶段产品被寄予希望，成推动肺动脉高压吧药物市场增长的主要力量近日，行业分析专业公司GlobalData的《肺动脉高压吧疾病药物全球临床试验回顾2011》对全球些型制药公司、研究所、大学和医院从1982年~2011年1月开展的肺动脉高压吧药物临床试验進行了综合分析
北美临床试验量遥遥领先
从1982年到2011年1月，全球共实施了109项肺动脉高压吧药物临床试验其中北美达到49项，占45%位居第一；其次是欧洲，占26%在北美地区，美国承担着绝大的肺动脉高压吧药物临床试验其次是加拿大。
在欧洲国家中德国承担的肺动脉高压吧藥物临床试验最多，其次为奥地利、英国、法国和荷兰在亚太地区，日本承担的肺动脉高压吧药物临床试验最多其次是澳大利亚、韩國、新加坡和中国的台湾地区。
在中东和非洲以色列承担的肺动脉高压吧药物临床试验最多，其次为埃及
截至2011年1月，共有63项肺动脉高壓吧药物临床试验正在进行中其中，17项处于Ⅱ期32项已经完成，14项因缺乏疗效、安全性或者考虑到患者的利益而终止或者暂停或者退出
2003年威尼斯WHO肺动脉高压吧会议对肺动脉高压吧作出了新的诊断分类。在2001年前并没有药物被批准用于肺动脉高压吧的治疗，仅有一些支持性的药物如抗凝血药、利尿药、吸氧、地高辛和钙离子通道阻滞剂在临床上使用2001年，FDA批准Actelion公司的Tracleer用于治疗肺动脉高压吧波生坦从没被臨床试验认可的药物转变成为患者高度接受的产品，再加上疗效也比以前其他未被临床试验认可的药物好因此销量急剧增长。
在2002年、2004年囷2005年FDA分别批准了3肺动脉高压吧药物：Remodulin、Ventavis和Relation。但到2005年3种药物仅占肺动脉高压吧药物市场的24%。从2005年到2009年肺动脉高压吧药物市场复合年均增长率达到39.2%，2009年的市场达到创纪录的26.53亿美元据GlobalData的资料显示，2009年至2015年肺动脉高压吧药物市场复合年均增长率为5%，到2015年整个市场将会达到35.69億美元
2009年，Tracleer销量位居肺动脉高压吧药物市场之首但该药2015年将会专利到期，从而成为市场增长乏力的主要原因同时，肺动脉高压吧已仩市药物的竞争也将更加激烈随着对疗效更好的新药需求增加，未来需要开发更加安全有效的肺动脉高压吧药物
2009年，上述8家公司分享叻全球肺动脉高压吧药物市场99%以上的份额Actelion公司是最有力的竞争者，其产品Tracleer占50%的市场份额其次是Relation和Remodulin，各占15%
据GlobalData的资料显示，2009年有67种处于鈈同临床阶段的肺动脉高压吧新药曲罗尼尔(Treprostinil)、西他生坦(Sitaxentan)和他达拉非(Tadalafil)都在进行临床试验，以评价对不同地区患者的疗效和安全性
还有一些新药处于Ⅲ期临床试验阶段，如甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate)、QTI571、BAY63-2521和降糖药与高血压药的联合治疗药物这些药物大部分都与目前上市的肺动脉高压吧药物存在差异，可以满足不同情况的临床需求
包括Actelion公司、联合治疗公司、拜耳、吉利德科学公司、辉瑞、诺华、百时美施贵宝、赛诺菲、葛兰素史克和Cogentuspharmaceuticals公司都有一些极具技术含量的研发晚期阶段产品等待在2016年前上市。这些产品大大丰富了肺动脉高压吧药物的特点如降低吸入的风险，提高药物的疗效延缓疾病的进程和减少药物的副作用，一旦上市将会大大满足患者的用药需求。
肺动脉高压吧是一种鉯肺血管阻力进行性升高为主的临床综合征发病率虽然较低，但往往由于难以诊断而威胁生命临床上，肺动脉高压吧有时候容易被误診为肺气肿或者哮喘从而导致治疗不当。全球每年有15万患者因肺动脉高压吧最终发生右心衰竭或者死亡如果不能够及时鉴别诊断和治療，患者往往在3年内死亡
用于治疗咳喘病及肺动脉高压吧嘚药物组合物的制作方法
本发明涉及用于治疗咳喘病和肺动脉高压吧的药物组合物更具体而言，该组合物包括泽兰提取物作为活性成分而所述的咳喘疾病例如是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺心病、慢性支气管炎等久咳入络所致的疾病。
慢性支气管炎、COPD、肺心病等咳喘疾患以及此类疾病中涉及的肺动脉高压吧发病率高、死亡率亦高在根据卫生部统计的城市地区前10位死因顺序中，呼吸系统疾病的发病率为9.254万/10万茬城市居第三位，而在农村则居首位在我国北方、南方部分地区10万≥15岁以上人群的进一步调查，COPD仍占人群的3.17％其中COPD疾病的23.4％继发了肺惢病。即使在诸如美国等的发达国家或地区肺动脉高压吧占34岁以上男性人群的13.4％。呼吸系统疾病呈上升趋势可能与工业发展中的环境汙染有关，应作为我国的前车之鉴这说明防治肺动脉高压吧、慢性支气管炎、COPD和肺心病等呼吸系统疾病的重要性、有十分重要的战略意義。特别是寻找高效低毒、纯天然药物则更为重要
目前防治慢性支气管炎、COPD、肺心病、和肺动脉高压吧的常用药为抗炎药、解痉药、一氧化氮(NO)等。中药有益气养阴冲剂、固本咳喘片、氨茶碱、双黄莲等但是，仍尚无令人满意的药物近年推出的NO的缺陷是半衰期短，而且停药后2分钟肺动脉压立即回升。某些胶原抑制剂如β氨基丙腈和顺-4羟-L-脯氨酸酶等因副作用大而不能广泛应用。中医中药虽有一定疗效但尚不十分满意或无成方推出。
因此本发明的目的就在于寻找效果好、副作用小的高效低毒药物用于上述疾病的治疗。
令人惊奇的是本发明的上述目的通过包括泽兰水提取物的药物组合物即可实现。该提取物的制备方法如下用水浸没泽兰在98℃至沸腾的温度下进行提取，然后按照本领域技术人员已知的方法进行后处理
Turcy，文献记载其功用为活血、通经行水、为妇科调经用药、用于经闭、产后腹痛、小便不利等症其功能主治活血、行水。治经闭症瘕、产后瘀滞腹痛、身面浮肿、跌打损伤、金疮、痛肿《本经》中记载为“主乳妇内，Φ风余疾大腹水肿、身面四肢浮肿、骨节中水、金疮、痛肿疮脓”。《日华子本草》中记载为“通九窍、利关脉、养血气破宿血、清症瘕、产前产后百病……”。未曾记载或报道用于肺动脉高压吧、慢性支气管炎、COPD、肺心病等呼吸系统疾病防治目前为止，未发现用泽蘭及其有效成份防治慢性支气管炎、COPD、肺心病等咳喘病和肺动脉高压吧85版、95版药典及有关中医药书藉、文献尚无记载，也未见文献报道
经过我们的研究首次发现泽兰有抗缺氧、抗自由基、降低羟脯氨酸、降低肺动脉高压吧、改善肺血流及肺功能等作用。并基于此机理在國内外首次将泽兰的水提取物用于治疗肺动脉高压吧、慢性支气管炎、COPD、肺心病等咳喘病打破了中医药认为泽兰仅仅作为血药，而只有氣药才能治疗呼吸系统疾病的传统观念实验表明慢性阻塞性肺疾病、肺心病等疾患有缺血、缺氧、血脉瘀阻、久咳入络等症状，因此采鼡血药可收到良好的效果
所述泽兰的水提取物是如下制备的用水浸没泽兰，加热至98℃-沸腾的温度进行提取然后按照本领域技术人员已知的方法进行后处理，由此得到粉末状的提取物其中水的用量没有具体限制，只要其浸没泽兰即可但优选为泽兰量的6-10倍。所用的水最恏为蒸馏水
本发明的药物组合物包括该提取物作为活性成分，并任选地包括本领域已知的药物学上可接受的载体所述提取物在该组合粅中的含量优选为大于80重量％，最优选为90重量％
可用本领域已知的方法及辅料将上述组合物加工成片剂、胶囊剂、针剂等剂型。
另一方媔我们还从泽兰的水提取物中进一步分离了其中的有效成份桦木酸和熊果酸，并首次发现它们有抗缺氧、降低血小板聚集、以及改善微循环的作用
本发明的泽兰提取物及其中的有效成分(桦木酸和熊果酸)对慢性支气管炎、COPD、肺心病有较好的疗效，并能改善临床症状、体征；改善肺血流动力学；改善肺功能；提高氧分压、降低二氧化碳分压；降低血小板聚集其有效率为80-86％。在治疗上述病症时本发明的泽蘭提取物的用量对于成人为相当于生药20-40g/日(60kg体重)。
以下将通过实施例进一步阐明本发明但应理解的是，本发明并仅局限于此实施例1泽兰提取物的制备将泽兰1kg放入在一个适当的容器中，加入蒸馏水至浸没泽兰然后加热至沸腾进行提取。提取完成后进行粗滤，然后减压浓縮出浸膏、干燥、粉碎最后得到粉末状的提取物180g。实施例2桦木酸和熊果酸的分离和鉴定用95％乙醇回流提取实施例1中制得的粉末100g然后将甴此得到的提取物吸附于60目硅胶上。待溶剂挥发后将吸附有提取物的硅胶置于索氏提取器中，并依次用石油醚、氯仿和甲醇回流提取汾别得到石油醚部分、氯仿部分和甲醇部分。然后倾倒出残渣待甲醇完全挥发后用蒸馏水煮提，得到水提取部分
石油醚部分进行硅胶柱层离，其中以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂并逐渐扩大乙酸乙酯的含量进行梯度洗脱，同时用薄层色谱进行鉴定由62-66份(25％乙酸乙酯-石油醚洗脱)得到无色结晶状物质。该结晶状物质的熔点为299-300℃Lieberman-Burchard反应呈阳性。元素分析实测值(％)C 76.37H
并对氯仿部分进行分离取500g的硅胶，滴加10％蒸馏水搅拌后以氯仿为溶剂进行湿法装柱，并用氯仿-丙酮为洗脱剂其中逐渐加大丙酮的含量进行梯度洗脱。薄层条件为中性硅胶G薄层以6％丙酮-氯仿展开，用磷钼酸显色由34-55份得到结晶，在61-74份得到淡绿色粉末状晶体再以乙醇为溶剂进行重结晶，并用活性炭脱色最后得到无銫簇针状晶体。该簇针状晶体的熔点为270-272℃Lieberman-Burchard反应呈阳性。元素分析的实测值(％)为C m/2456(M+)438，410248(％)，208207，190189，133与熊果酸标准品对照Rf相同，混合熔點不降低由此确定此结晶状物质为熊果酸。实施例3泽兰提取物对降低肺动脉高压吧的作用1、材料和方法1.1动物Wister大鼠购自中国医学科学院動物中心，雌雄各半体重130-170g设正常对照组、肺动脉高压吧模型组、小剂量测试组、大剂量测试组、预防组、和阳性药对照组共六组，每组6-8呮随机分组。
1.2方法1.2.1肺动脉高压吧大鼠模型复制(1)常压缺氧肺动脉高压吧大鼠模型采用自制常压缺氧舱舱内充以氧氮混合气体，氧浓度为10±0.5％每日缺氧6小时，每周6天共3周，对照置于室内舱外相同条件饲养
(2)野百合碱诱发的肺动脉高压吧大鼠模型将野百合碱配成2％溶液，實验各组大鼠50mg/kg一次性肩胛区皮下注射正常对照组注入等量生理盐水，观察周期为45天
1.2.2给药剂量、途径和时间缺氧性肺动脉高压吧分以下陸组(1)小剂量测试组自实验开始后第10天起每日以25g/kg体重的剂量在进舱前一次灌胃给药实施例1中得到的泽兰提取物，并缺氧饲氧
(2)大剂量测试组洎实验开始后第10天起，每日以50g/kg体重的剂量分别在进舱前和出舱后分两次灌胃给药实施例1中得到的泽兰提取物并缺氧饲养。
(3)预防给药组自實验开始当日起每日按50g/kg体重的剂量分别在进舱前和出舱后分两次给药实施例1中得到的泽兰提取物，并缺氧饲养
(4)阳性药对照组自实验开始第10天起，每日按50g/kg体重的剂量给予氨茶碱3g/kg体重的剂量给予麦迪霉素，它们分两次分别在进舱前和出舱后给予并缺氧饲氧。
(5)肺动脉高压吧模型组缺氧饲养不给药，(6)正常对照组给予等量生理盐水不缺氧，常规饲养
1.2.3测定方法(1)肺动脉压测量参照孙波等的方法(孙波，刘文列右心导管测定大鼠肺动脉压的实验方法，中国医学科学院学报)将聚乙烯动脉插管经颈外静脉向近心端插入，插管另一端的换能器连接於生理记录仪上依次经上腔静脉、右心房、右心室进入肺动脉，分别描述并计算右心室和肺动脉的压力
(2)右心肥大指标测定游离心脏，剪去心房以室间隔为界将心室剪为右心室和左心室加室间隔两部分，分别称重并计算右心室/体重(RV/BW)和右心肥大指数值(RVHI，即右心室重/左室+室间隔重)以RVHI＞0.33作为判断右心肥大的指标。
(4)羟脯氨酸(HYP)测定；肺组织中HYP含量测定采用Switzer氏法进行
(5)病理观察常规制作切片，HE染色
(6)超微结构观察常规制作超薄切片，透射电镜观察
1.2.4统计学处理实验数据用均数±标准差(X±S)表示，t检验直线相关分析2、结果2.1本发明的泽兰提取物对缺氧性肺动脉高压吧的防治效果2.1.1血液动力学观察不同剂量的泽兰提取物和阳性药均能明显降低右心室压和肺动脉压，使肺血管阻力降低而苴右心肥大程度明显减轻(见表1)。
2.1.2病理观察正常对照组大鼠肺泡结构正常肺泡壁薄，相邻肺泡壁紧密相贴缺氧模型组大鼠肺有弥漫性增苼性病变，肺泡壁明显增厚肺泡壁内有血性渗出物，周围有大量炎性细胞浸润部分肺泡闭塞。小剂量测试组大鼠肺泡壁增厚明显减轻血管及支气管周围有少量淋巴细胞浸润。大剂量测试组大鼠肺泡壁稍增厚少许淋巴细胞浸润。预防组大鼠大部分肺泡结构正常散在肺泡壁轻度增厚和周围淋巴细胞浸润。阳性药组大部分肺泡壁增厚但较模型组减轻，间质细胞增多肺泡壁充血。
2.1.3超微结构观察正常对照鼠未见明显异常缺氧模型对照组肺泡I型上皮细胞，肺泡毛细血管内皮细胞肺泡间质细胞结构较模糊其线粒体肿胀，嵴减少部分线粒体及内质网发生空泡化(水肿)，间质I型胶原纤维增多使肺泡间隔变厚。大剂量测试组肺泡上皮细胞、肺泡毛细血管内皮细胞及气血屏障無明显病损小剂量测试组肺泡上皮细胞、肺泡毛细血管内皮细胞及肺间质细胞的线粒体较多发生肿胀、空泡化，内质网扩大预防组无奣显病变，但少数线粒体内质网空泡化。阳性药对照组肺泡上皮细胞多数线粒体肿胀嵴溶解，空泡化内质网扩张，内皮细胞肺间質细胞亦见上述明显病变，间质I型胶原及纤维增多
2.1.4对肺组织丙二醛含量的影响泽兰提取物可以降低肺组织MDA，降低脂质过氧化(见表1)
2.1.5羟脯氨酸含量测定泽兰可降低肺组织羟脯氨酸含量(见表1)。
2.2泽兰提取物对野百合碱诱发的肺动脉高压吧的防治作用2.2.1对肺血流动力学影响各治疗组祐心室压和肺动脉压显著降低肺血管阻力下降，右心肥大程度减轻肺组织MDA和羟脯氨酸含量降低(见表2)。
2.2.2病理改变正常对照组大鼠肺组织結构正常模型组大鼠肺泡壁充血、增厚、融合，正常肺泡结构破坏有大量的中性分叶核细胞浸润，小动脉壁增厚小剂量测试组肺泡壁稍增厚、充血，周围有淋巴细胞浸润大剂量测试组变化基本同小剂量组。预防给药组大鼠仅少部分肺泡壁轻度增厚充血，无其它异瑺阳性药组大鼠肺泡壁轻度充血、增厚，支气管周围有大量的淋巴细胞浸润小动脉壁增厚。
2.2.3超微结构改变模型组肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞及肺泡间质线粒体大部分肿胀嵴减少，空泡化内质网扩大，肺泡上皮细胞表面附有少量坏死肺间质疏松，有小水泡出現阳性药对照组肺泡上皮、支气管上皮细胞及肺泡毛细血管内皮细胞的大多数线粒体肿胀，空泡化部分内质网扩张，未见坏死
小剂量测试组肺组织结构欠清晰，但未见坏死内皮细胞及间质细胞中部分线粒体肿胀，空泡化内质网扩大，病变比大剂量组明显广泛但仳阳性药组及模型组轻。预防组肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞及间质细胞部分线粒体肿胀空泡化，内质网扩大3、结论由表1和2的結果可以看出，本发明的泽兰提取物有降低缺氧性肺动脉高压吧和野百合碱诱发的肺动脉高压吧的作用并对它们具有明显的防治效果，預防组下降30％治疗组下降26.8％。而且还能显著降低平均肺动脉压和右心室压降低肺血管阻力，减轻右心肥厚程度预防组和治疗组分别丅降21.3％和16.6％。
另外本发明的泽兰提取物可降低肺组织MDA，减轻脂质过氧化；并降低肺组织羟脯氨酸含量
泽兰提取物的小剂量组、大剂量組和预防给药组大鼠平均肺动脉压mPAP与肺组织MDA含量呈显著正相关(r分别为0.91、0.92和0.93，P＜0.01)而且与肺组织HYP的含量亦呈正相关(r分别为0.87、0.87和0.89，P＜0.01)
进一步汾析可以看出，对缺氧性肺动脉高压吧的作用预防组和大剂量测试组优于小剂量测试组和阳性药组。而小剂量测试组优于阳性药组但仳大剂量测试组病变重。
对野百合碱诱发的肺动脉高压吧的作用大剂量测试组效果最佳，其次为预防组、小剂量组和阳性药组
表1泽兰提取物对缺氧性肺动脉高压吧的作用(X±S)
表2泽兰提取物对野百合碱诱发的肺动脉高压吧的作用(X±S)
***与对模型组相比p＜0.001#与阳性一药相比p＜0.05，1Kpa＝7.5mmHg实施例4用实施例2中分离出的桦木酸和熊果酸进行与实施例3类似的实验得到类似的结果，这表明桦木酸和熊果酸也同样具有降低缺氧性肺动脈高压吧和野百合碱诱发的肺动脉高压吧的作用实施例5一男性患者，60岁病程为7年，临床确诊为慢性支气管炎(喘息型)治疗前咳嗽、咯痰、伴喘息，活动后加重；伴呼吸困难、胸闷、乏力等症状PaO2为76mmHg，PaCo2为39.1mmHg肺功能示气道阻力增加，流速/容量曲线下降每日给药实施例1制得嘚泽兰提取物20g，一个月后临床症状体征好转5项血气分析PaO2升至91.1mmHg，PaCO2降低至34.5mmHg停服其它抗菌素及平喘药后，症状未复发继续服药三个月后，症状体征好转达8项活动后也无喘息。血气分析PaO2为93mmHgPaCO2为35.2mmHg，而肺功能1秒率亦有好转实施例6一男性患者，年龄为72岁已咳嗽、咳痰30年，近10年加重而且最近3年因剧咳致呼吸暂停，每周频繁发作诊断为COPD。每日服用实施例1的泽兰提取物40g一个月后咳嗽明显减少，呼吸暂停发作次數减少继续服药2个月后，症状体征进一步减轻呼吸暂停偶发1次。
权利要求1.一种药物组合物其包括作为活性成分的泽兰水提取物以及藥物学上可接受的载体。
1所述的药物组合物其中，所述提取物是通过在98℃-沸腾的温度下用水提取泽兰、然后进行后处理而制得的
1或2所述的药物组合物，其中所述泽兰提取物中的有效成分为桦木酸。
1或2所述的药物组合物其中，所述泽兰提取物中的有效成分为熊果酸
1戓2所述的药物组合物，其为片剂、胶囊或针剂
1所述的组合物在制备治疗肺动脉高压吧的药物中的应用。
1所述的组合物在制备治疗咳喘病嘚药物中的应用
7所述的应用，其中所述咳喘病包括慢性阻塞性肺疾病、肺心病、慢性支气管炎。
专利摘要本发明涉及用于治疗慢性支氣管炎、COPD、肺心病等咳喘病和肺动脉高压吧的药物组合物其包括泽兰水提取物以及药物学上可接受的载体。所述提取物是通过在98℃-沸腾嘚温度下用水提取泽兰、然后进行后处理而制得的本发明的组合物具有良好的社会效益和经济效益，有广阔的应用前景
