重症肌无力_免疫疾病_罕见病百科_中国罕见病
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重症肌无力
疾病中文名：重症肌无力
疾病英文名：Myasthenia gravis
别名：未知
患病率：1-5 / 10 000
遗传方式：未知
ICD编码：G70.0
重症肌无力（英文名Myasthenia
Gravis简称MG），是一种由神经－肌肉接头处传导障碍所引起的自体免疫性疾病，特点是骨骼肌无力和易疲劳性。
患者轻则眼睑下垂，复视或斜视，眼球转动不灵活；重则四肢无力，全身疲倦，呼吸气短，颈软头倾，吞咽困难，饮水反呛，咀嚼乏力，语言构音不清，生活不能自理，使患者丧失劳动力；严重的会引起呼吸困难，发生危象，危及生命。
重症肌无力是目前各种自体免疫性疾病中研究得最为清楚的病种之一，抗原、抗体最为明确，免疫学发病机制相对较为清楚，有可能成为攻克自身免疫性疾病的突破口。因此，社会公众认知、预防重症肌无力，关爱重症肌无力病人群体，对全社会卫生健康、促进人类医学进步具有重要意义。
重症肌无力是一种罕见的、慢性的自体免疫性疾病，病情具有可逆性，只要及时、恰当治疗，较易达到“临床痊愈”或临床近期痊愈。
重症肌无力不影响人的寿命，而只要预防得当，病人也能够最大限度地避免复发及危象的发生，远离生命威胁。因此，病人与家属正确认识重症肌无力的疾病特点，及时、恰当、坚持治疗，病人完全有可能“与疾病和平相处”，回归正常生活。
一、重症肌无力发病机理
重症肌无力是由于神经肌肉接头突触后膜上的乙酰胆碱受体受累，由乙酰胆碱受体抗体介导的体液免疫、T细胞介导的细胞免疫依赖性、补体参与的自体免疫性疾病。
它是由于患者体内产生乙酰胆碱受体的抗体，造成对神经——肌肉接头突触后膜的乙酰胆碱受体破坏与受体减少，导致神经与肌肉突触的传导功能受阻，常伴有胸腺增生或胸腺瘤。
总之，重症肌无力主要是是神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体的自体免疫性病。
对神经肌肉接头的复杂关系，用电灯开关的例子作一个形象的比喻：打开开关，电灯亮了，即神经冲动正常传递到肌肉；打开开关，电灯不亮，检查开关电灯都没问题，那是电线有问题；电线是靠金属离子传导的，电线好比人体的神经，金属离子好比人体的乙酰胆碱之类的物质，重症肌无力这种病，就好比电线里面的金属离子传导有问题发生了障碍，中药西药作用，就是要使这种传递障碍得以恢复；或者说积极地防止它可能出现的这种障碍。
二、重症肌无力发病原因：
由于自体免疫疾病的发病原因尚不明确，除遗传因素外，医学界普遍认为与感染、药物、环境因素有关。可能使重症肌无力复发或加重的因素：
1）发烧、感染（如吸入性肺炎、感冒）。
2）药物使用不当，或自行停止治疗药物。
3）服用有抑制“神经肌肉传导”的其他药物。
4）开刀或受伤。
5）过度疲劳。
6）情志不畅或精神压力。
7）吸烟与饮酒。
8）女性生理期或怀孕前后。
9）胸腺瘤复发。
10）甲状腺功能异常。
11）不明原因的“自发性”复发或加重。
1）本病主要影响骨骼肌，患者会随骨骼肌肉的使用出现无力加重的现象；
2）休息或睡眠后症状得到缓解；
3）往往晨轻暮重：早晨起床时肌肉力量正常且活动自如，到下午或傍晚时，却出现无力症状。
4）本病大部分症状可以控制，病情可逆，无力疲劳症状可以通过恰当治疗达到缓解。
2、临床症状：
1）眼皮下垂、视力模糊、复视、斜视、眼球转动不灵活；
2）讲话大舌头，鼻音重，声音沙哑，构音不清；
3）咀嚼无力，无法搅拌食物，食物吞咽困难；
4）喝水饮呛，或从鼻孔流出；
5）无力咳痰，呼吸困难，发生窒息；
6）抬头无力，举臂无力，走路无力，难以跑跳，无法完成重复性的动作；
7）举臂困难，走路困难，下蹲、爬楼、上车、蹬高困难。
重症肌无力危象
重症肌无力危象，是指呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难的状态，可危及生命。临床主要表现为呼吸困难和吞咽困难。有“急”、“重”、“险”“可治”的特点，即使发生严重呼吸困难，或已经上呼吸机，经过恰当治疗，仍然可以获得新生，甚至通过后期治疗，回归正常生活。
重症肌无力病人的危象有三种：
1）肌无力危象：因病情发展而致。如呼吸道感染或发热、过度疲劳、精神刺激、外伤、分娩、手术、月经、气候寒冷、或误用对肌无力慎用药物等等，出现吞咽与咳痰无力，呼吸次数增多而浅促，严重时烦躁不安及大汗等。
2）胆碱能危象：见于长期服较大剂量的“溴吡斯的明”的患者，或一时所服过多，出现大汗，唾液及气管分泌物明显增多，肌肉跳动，泛恶，腹痛腹泻，瞳孔缩小，吞咽及咳痰不能，呼吸困难等。
3）反拗性危象：所服“溴吡斯的斯明”剂量未变，但突然失效，而出现严重呼吸困难，常见于急性爆发型，或发生于胸腺切除术后数天。也可能为感染、电解质紊乱，或其他不明原因所致。
重症肌无力危象的治疗与预防：
1）无论是哪一种性质的危象，患者一旦出现呼吸困难，应当立即、迅速拔打120，送往医院急救。
2）通常在医院用有创呼吸机辅助呼吸，同时给病人鼻饲。
3）通常采取冲击免疫球蛋白或血浆置换（过滤）缓解危象症状，采取激素冲击等进行治疗；　
4）延髓情况较重，有呼吸困难的病人应严防过度疲劳、感冒、肺感染或误用药等情况而发生。
5）吞咽困难的病友应格外注意饮食，缓慢进餐、吞咽流食，避免咳呛造成的窒息。
严重的肌肉无力≠重症肌无力
由于重症肌无力患者明显的特征就是“肌肉无力”，而许多疾病也会引起“肌肉无力”的症状，所以在未确诊之前，十分容易与其它疾病混淆。
对于未明确诊断的患者需要特别注意：
“肌肉无力”的“肌无力”是一种症状，许多疾病都会引起，而医学所指的“重症肌无力”是指以乙酰胆碱受体为靶子的自体免疫疾病。所以，某些“严重的肌肉无力”症状并不一定就是“重症肌无力”这种疾病。因此，患者切勿把其它疾病引起的“严重的肌肉无力”当作“重症肌无力”，以免延误病情。　
易与“重症肌无力”混淆、症状相似的主要几种疾病有：
1、运动神经元
2、肌营养不良症
3、肌无力综合征
4、多发性肌炎：
5、多发性硬化；
6、格林巴利综合征。
重症肌无力是神经—免疫类疾病，是一种病情可逆性的非退行性疾病。病人需要在神经内科确诊。切勿通过症状自行判断，或误认为退行性疾病，从而失去信心，放弃治疗。
1）药物试验（新斯的明试验）
新斯的明试验：肌内注射1～1.5mg新斯的明针剂，若注射后10～15分钟症状改善，20分钟达高峰，持续2～3小时，即新斯的明试验呈阳性。
2）胸部CT扫描
据研究称，重症肌无力患者中约有80%的人伴有胸腺增生现象，部分患者伴有胸腺瘤。因此，患者均需进行胸腺CT扫描明确，以排查这个问题。由于胸腺位置的特殊性，许多患者需要做加强CT才能确诊。
3）重频电刺激
利用每秒3次或5次的电极刺激运动神经，记录肌肉的反应电位振幅，正常情况下肌肉电位振幅不会有衰退情形（国内以波幅下降15%为阳性），若患者神经肌肉交接处已有病变时，肌肉电位会逐渐衰退。高频重复电刺激，出现波幅递增，可鉴别肌无力综合征。
4）单纤维肌电图
记录单一肌纤维的动作电位，当神经肌肉传导异常时，传导时间会异常增加。在所有肌无力症的检查中，单纤维肌电图灵敏度最高。
5）抗体检测&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
（1）AchR抗体：以验血方式检验血液中抗乙酰胆碱受体的抗体（简称AchR抗体）。正常人不论年纪大小，AchR抗体的效价都会很低，重症肌无力患者则有较高的效价。在个别患者体内，抗体效价的高低与临床的严重程度有直接关系。
（2）抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶抗体（抗MuSK抗体）：部分AChR抗体呈阴性的全身型重症肌无力患者可检测到（抗MuSK抗体）抗体,其余患者可能存在某些神经肌肉接头未知抗原的抗体，或因抗体水平/亲和力过低，使现有手段无法检测。
（3）抗横纹肌抗体（包括抗titin抗体、抗RyR抗体等）：伴有胸腺瘤或病情较重且对治疗不敏感的MG患者中此类抗体阳性率较高。
一、重症肌无力的日常治疗：
（一）药物治疗
1）胆碱酯酶抑制剂（溴吡斯的明）
“溴吡斯的明”可以短时间内缓解无力症状，一般服用后约15—40分钟会显效，症状得到改善。其药效最长可以维持约3—6小时。
长期较大剂量使用，其效果将逐渐减弱，乃至最终超过上限用量而无法改善症状，并有损害肌肉突触受体的危害。长期采用较低药量以维持体力是可取的。本药用于对症治疗，并不能缩短病程或解决病因。
2）免疫抑制治疗
A强的松：治疗重症肌无力最常用、最广泛的肾上腺皮质激素类药物，有抗发炎和抑制免疫系统的功能。特点是价格低，开药方便。
B硫唑嘌呤/依木兰：属于“抗代谢物”类药物，当激素类药物的治疗效果不理想或副作用较为严重时，可考虑用此类药物。这类药物服用后不会立即产生药效，约在3-12个月时作用较明显。
硫唑嘌呤与依木兰是同一种药物，国产的名为“硫唑嘌呤”，进口于德国的又名“依木兰”。
C环孢素：“可抑制T-细胞”是一种潜抑制免疫系统的药物，是最近被认定为治疗重症肌无力的一种新药，服用后药效在1-2个月后产生，与激素合并使用可以调降激素的使用剂量。
D他克莫司：是一种广泛用于器官移植的新型免疫抑制剂。近年来也逐步用于神经系统免疫性疾病的治疗中。他克莫司是继环孢素后发现的另一种真菌代谢物，其结构与环孢素不同，但作用与环孢素极为相似。
（二）血浆置换：
一种短期治疗方法。将患者的血液从血管抽出，经离心或过滤方式把血液中的血球与血浆分开，血浆部份可以全部丢弃，或以再过滤方式除去血浆中的抗体，然后由静脉输回人体。
血浆分离术能迅速移除血液中的乙酰胆碱接受体抗体，对呼吸困难者、胸腺手术前或使用放射线的重症患者可有短暂的改善。若未辅助其他疗法，则效果不超过2个月。　
（三）静脉注射免疫球蛋白
由静脉注射免疫球蛋白是一项昂贵的短期治疗，其效果与血浆置换相当，但但副作用少，使用方便。一般疗程为连续5天（每次0.4克/kg），通过手臂上小静脉每天5小时缓慢滴注完毕。治疗起效一般1-2周，治疗后患者的病情可改善，若未辅助其他疗法，则效果不超过6周。
（四）胸腺切除手术
胸腺位于胸骨后面，紧靠心脏，呈灰赤色，扁平椭圆形，分左、右两叶，由淋巴组织构成。健康人的胸腺会在青春期前发育良好，青春期后逐渐退化，被脂肪组织所代替。重症肌无力的成年患者，胸腺不但没有萎缩，并约有10%合并胸腺肿瘤，约70%有良性的胸腺增生。
据统计，胸腺切除后，患者血清中的乙酰胆碱接受器抗体会下降，约有80%的患者症状得到改善，但症状的改善并不是在术后立即出现，大概需要在2年后达到最大疗效。
由于手术的疗效出现后，也有病人有复发可能性。因此是否需要手术，病人应与医生讨论个体情况后决定。
二、重症肌无力的疗效评定方法
重症肌无力并非不治之症，大部分患者能够临床痊愈或临床近期治愈。国内医生通常用“美国重症肌无力协会(MGFA)临床分型及定量评分(QMG)”或“许贤豪北京医院临床绝对相对评分”来评价病人的疗效。由神经科专家制定的疗效评定标准，共分为五级：
1）临床治愈：临床症状和体征消失，能正常生活、学习和工作，停用一切治疗重症肌无力的药物，三年以上无复发。
2）临床近期治愈：临床症状和体征消失，能正常生活、学习和工作，停用一切治疗重症肌无力的药物或药量减少四分之三以上，一个月以上无复发。
3）显效：临床症状和体征有明显好转，能自理生活、坚持学习或轻工作，治疗重症肌无力药物的药量减少二分之一以上，一个月以上无复发。
4）好转：临床症状和体征有好转，生活自理能力有改善，治疗重症肌无力药物的用量减少四分之一以上，一个月以上无复发。
5）无效：临床症状和体征无好转，甚至恶化。
三、重症肌无力病人就诊指南
1、建议疑似重症肌无力的患者，尽快到具备相关医疗水平的医院神经内科就诊，
2、初发病就呈现急进重症表现的患者，确诊后应在具备重症肌无力急救医疗水平的综合医院治疗，以免发生意外。　
3、可以就近选择省级或市级三甲综合型医院的神经内科，以减少经济负担。
4、不可有“有病乱投医”的求医心态，不轻信医院门外伪装成“陌生病友”的医托、医骗；不轻信网络、报纸、电视上的医疗广告，不要轻信“彻底治愈”的任何承诺，不轻信小医院广告中的“高科技概念”或“祖传秘方”。坚持长期正规治疗，是最快的康复方法。
5、信任自己的主治医生，和谐的医患关系有利于长期诊疗。
6、病情严重，发生呼吸严重困难时务必马上拔打120，送往医院急救。
7、养成良好的生活方式，避免熬夜、饮酒、过度疲劳、感冒、肺感染以及滥用药物，保持心态平和，避免情绪过度波动。
8、外出随身携带“爱力·重症肌无力慎用药物卡”，并主动向主治医生说明既往重症肌无力病情与病史。
9、遇到拔牙、流产、外科手术等问题，务必与主治医生沟通后进行，并在有重症肌无力急救能力的综合性医院实施。
10、及时领取爱力手册，了解重症肌无力疾病相关知识，充分了解疾病特点与自身病情。
资料来源：http://www.orpha.net
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作者：幸福的味道
重症肌无力（MG）是常见的神经肌肉接头传递障碍导致的神经系统疾病，病变部位在神经-肌肉接头的突触后膜，该膜上的乙酰胆碱受体损害后，受体数目减少，从而导致典型的MG临床表现，包括肌肉疲劳和肌肉无力。但是目前越来越多的证据表明重症肌无力可能是由多种不同的疾病亚型导致的一种综合征。近期，European Journal of Neurology发表一篇综述，详细阐述了重症肌无力可能合并的其他疾病，其中包括其他自身免疫性疾病、心脏疾病、癌症、呼吸系统疾病以及其他神经系统疾病等。这些亚型在临床表现、病理生理机制、基因易感性和致病因素方面均不尽一致；根据亚型的不同，MG的合并症也会不同。目前已发现3种MG相关的抗原靶点：乙酰胆碱受体（AchR）、肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）以及脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）。除了抗体特异性，MG亚型在发病年龄、临床表现、胸腺病理方面也各不一致（见表1）。表1. MG亚型MG的患病率约为150/100万人，发病率约为10/100万人。在白种人群中最常见的类型为晚发型MG，其次为早发型、胸腺型等。MG患者普遍对治疗反应较好，治疗方法包括症状性药物治疗、免疫抑制剂治疗、胸腺切除术以及支持性治疗。对于重症和呼吸肌受累的患者需要重症监护。如果治疗积极，可完全缓解，其预期寿命不受影响。MG患者的合并症治疗是一个重要挑战。这些合并症的治疗有时甚至会比MG本身肌无力的治疗更重要。合并症严重影响MG患者生活质量、预后和死亡率。合并症发生的主要机制包括：共同的危险因素、MG本身并发症以及治疗不良反应等；MG亚型是决定合并症发生的重要因素。当患者出现意料之外的恶化、治疗效果较差或出现新的症状/体征时，都需考虑合并症的可能。一、自身免疫性疾病MG患者自身免疫性疾病的发生率显著增加，其发生率约为15%。最常见的为自身免疫性甲状腺炎，其次为系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。伴MG的糖尿病患者使用胰岛素的频率是无MG患者的3倍。与晚发型MG相比，早发型MG患者发生自身免疫性疾病风险更高。胸腺增生提示自身免疫性疾病发生风险增高，而检测到针对肌联蛋白和兰尼碱受体的肌肉抗体则提示风险降低。胸腺淋巴上皮瘤可增加一些少见自身免疫性疾病的发生，包括血细胞减少症、低丙种球蛋白血症、多发性肌炎、POEMS综合征、神经性肌强直。早发型MG患者有视神经脊髓炎发生的报道，尤其是在胸腺切除术后。尽管MG主要累及神经肌肉接头，但是也有大量研究显示骨骼肌可广泛受累。肌萎缩、炎症细胞浸润、肌电图表现等均提示MG患者可能发生肌病和肌炎。在晚发型和胸腺型MG患者中，抗体不仅仅局限于肌肉接头部位，也会针对肌联蛋白、兰尼碱受体以及钾离子通道Kv1.4。MG患者肌炎和多肌炎的发生率均显著增加。二、心脏疾病尽管MG患者的自身抗体并不与心肌细胞发生相互作用，然而许多研究显示MG患者伴有严重的心肌炎。研究发现MG患者其针对神经肌肉接头以外的抗体会与心肌细胞发生相互作用，在胸腺型和晚发型患者中均会见到这样的抗体，这两种亚型的患者也是临床心肌炎好发人群。一项日本研究显示，650例MG患者中疑似心肌炎的患者有8例，所有患者均存在Kv1.4肌肉抗体。肥大细胞性心肌炎必须引起特殊注意。对于伴心肌炎的MG患者必须马上进行重症监护，并开始免疫抑制剂治疗。另外还有许多心脏疾病和心肌功能障碍与MG相关，但较为少见。对MG患者进行功能性影像学研究显示其存在亚临床和轻微的心脏功能异常。已有研究报道称MG患者存在心电图改变、T波异常以及QT间期延长，但这些改变的重要性以及特异性尚不明确。三、癌症目前比较MG患者和对照人群癌症发生风险的研究较少，这些研究或多或少存在一些方法学、入组标准、随访时间等方面的缺陷。近期进行的登记性研究克服了某些缺点，但仍缺乏患者详细临床信息。近期在台湾和丹麦人群中进行的两项研究得出了不尽一致的结果。2614例台湾MG患者中，癌症发生风险比率为1.4，淋巴瘤、肺癌、乳腺癌更为常见。而丹麦研究发现非胸腺型MG患者整体癌症风险无增加，但胸腺型MG患者癌症风险轻微增加。MG胸腺瘤亚型患者癌症风险增加，但并非与自身免疫性机制相关，而是与胸腺瘤相关。硫唑嘌呤免疫抑制治疗可能是一种致癌因素，但尚未经研究证实。自身免疫性疾病和癌症中某些发病机制可能重合，一种疾病可能触发另外一种，其治疗方法也可能重合。副肿瘤综合征在所有癌症人群中均少见，发生率约为0.01%。然而，在30%的AchR抗体阳性的MG患者中3%的患者存在小细胞肺癌以及Lambert_Eaton肌无力综合征。神经性肌强直也是一种常见的副肿瘤综合征，其是由于胸腺瘤和小细胞肺癌所致。四、神经系统疾病已有研究显示一些中枢神经系统疾病可由自身抗体所致，比如以精神行为症状为主的亚型脑炎。尽管十分少见，但是胸腺瘤型MG患者发生自身免疫性脑炎风险增加。流行病学研究发现自身免疫性疾病与精神病和精神分裂症相关，可能是由自身免疫性脑炎、遗传因素、包括感染在内的病因学因素共同导致。一部分MG患者可合并发生焦虑和抑郁，严重影响生活质量。MG人群焦虑、抑郁和睡眠障碍的发生率是非MG人群的1.2-1.5倍。这些症状与MG亚型或发病机制无关，而与其疾病严重程度、年龄和教育程度相关。肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种炎性因素参与的神经系统退行性变。已有病例报道显示AchR抗体阳性的MG患者可合并发生ALS。自身免疫性疾病和ALS之间的相关性可能是由于其共有的遗传性和环境性危险因素所致，但是但没有研究表明MG和ALS之间具有共同的遗传学基础。五、呼吸系统疾病与其他骨骼肌无力的疾病类似，呼吸肌受累对MG患者是极大威胁。MG患者呼吸肌受累症状加重可急性发作，呼吸道感染是最常见的促发因素。39%的MG患者出现肺活量下降，19%的严重MG患者出现肌无力危象，并需要辅助通气。如果患者接受合适的免疫抑制治疗，其肌无力危象的发生率一般较低。六、治疗不良反应几乎所有MG患者均会使用症状性抗胆碱能药物治疗，其会导致自主神经系统不良反应的发生，最常见的包括腹泻和腹痛等，支气管分泌物的增加会影响呼吸功能，导致患者症状加重。泼尼松龙是所有MG亚型患者一线免疫抑制治疗药物。其副作用广为人知，包括骨质疏松、体重增加、高血压和糖耐量异常。然而，MG患者骨折发生率无明显增加，但是骨质疏松的预防十分重要，有效的预防可能骨折少见的原因。硫唑嘌呤是另一种治疗MG的一线免疫抑制剂，其最常见的不良反应是血细胞减少和肝毒性，应密切监测，尤其是在服药的第一周内，该药似乎也会增加非黑色素性皮肤癌的发生。MG免疫抑制治疗药物所致的严重不良反应均可导致MG患者出现新的症状或体征，引起临床合并症的发生。尤其有意思的是，一种与CD20抗原结合的强效B细胞抑制剂，或可导致少数患者出现JC病毒感染诱导的进行性多灶性白质脑病（PML）。早发型MG、胸腺型MG以及某些晚发型MG患者会进行胸腺切除术。通过视频辅助和机器人操作等方法可减少围手术期并发症的发生，但仍会出现呼吸和循环功能障碍。理论上胸腺切除术对免疫功能的影响会增加患者对感染的易感性，但目前尚没有证据表明胸腺切除术后非MG性自身免疫性疾病或癌症发生风险增高。七、非MG相关性疾病MG合并症对患者和医生来说均是很大的挑战。MG患者其预期寿命与非MG患者类似，临床上很难判断功能的减退是由于MG导致，还是由其合并疾病或相关疾病所致，比如慢性阻塞性肺疾病、心衰、糖尿病、关节炎、抑郁或老化。这种判断对于治疗具有重要意义，反复进行MG自身抗体的检测可能有所帮助。结论重症肌无力是一种相对少见的疾病，需要专业化的治疗。如果采用合适的症状性药物治疗、免疫抑制剂以及支持疗法等，患者在预期寿命、身体功能以及生活质量等方面的预后较好。但是MG患者发生其他自身免疫性疾病的风险增加，10%-15%的患者可合并发生胸腺瘤。治疗的不良反应也很常见，但通常较轻，且能够进一步最小化。癌症和心脏疾病并不是MG患者的主要威胁，但MG亚型患者发生这两种疾病的风险中度升高，尤其是胸腺瘤型MG患者。目前治疗方面的挑战是：联合MG特异性治疗及针对非MG相关并发症的治疗。
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