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NEJM：基因组与外显子组测序临床诊断指南
来源：生物360
谁也没想到基因组测序技术这么快就进入了临床实践。现在，已经不少医生在测序的帮助下解决了之前难以确诊的疾病，尤其是罕见的儿童疾病。来自美国国立人类基因组研究所（NHGRI）的
Leslie Biesecker 和哈佛医学院的 Robert Green
这两位著名学者在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表文章，为医生们提供了测序临床应用的入门指南，帮助他们更有效的利用这一新技术。
文章指出，现在已经有数千名医生为患者制定了基因组或外显子组（CGES）测序的临床方案。据 Biesecker
估计这样的检测今年将达到一万例，明年还会有更多。他表示：“人类基因组计划所用的先进技术，已经成为了诊断和治疗的实用工具。十年前人们肯定无法想象，基因组或外显子组测序能够用于数以万计的患者。”
2013 年《NEJM》上发表的一项研究显示，大约有 25%
的患者通过外显子测序找到了遗传病因。测序技术已经帮助人们鉴定了多种疾病的致病突变，包括腓骨肌萎缩症（Charcot Marie Tooth
disease）、智力障碍、神经疾病、代谢疾病、癫痫、心肌病、癌症和肌萎缩侧索硬化（ALS）。
MedSeq(TM)计划的领导者 Robert Green
认为：“将基因组测序整合到医疗程序中，是医学史上的一个重要转折点。我们这篇文章主要针对的是，用测序技术确诊疑难杂症，而这还只是个开始。测序技术可以帮助我们将医疗变得更加个性化，实现更好的预防性护理。”
医生们首先需要理解的是，外显子测序不能回答所有的疑问，也不一定对每个人都适用。这篇文章为医生提供测序之前需要了解的必要信息，指引他们在测序的帮助下确诊疾病。例如：
尽管被称为全基因组或全外显子祖测序，但这些技术并不能百分百覆盖基因组或外显子组。基因组或外显子组测序最适合检测单核苷酸突变，或者不超过8-10bp的序列变动，不适用于致病性的重复序列或者长片段删除。
因为单基因突变患上某种罕见疾病的患者，最能够从这些测序技术中获益。医生们在制定外显子测序计划之前，应该先分析患者的家族病史，并广泛查阅相关文献。当然，患者还要先签署知情同意书。
外显子组测序并不意味着就一定可以确诊。从平均数据来看，大约只有25%的测序确诊了致病突变，在大多数情况下并为提供足以确诊的信息。而且因为外显子测序并未覆盖全部序列，阴性结果也不一定能完全排除某种遗传学病因。
绝大多数情况下，找到致病突变并不意味着能够治愈患者。即便如此，外显子测序仍然很有用。难以确诊的疾病往往需要昂贵而漫长的筛查，而外显子测序可以在短时间内结束这个折磨人的过程。
分析测序数据可能获得意外的收获，例如，发现与主要病症无关的致病突变。这时医生们可以根据需要对患者进行医疗监控，或者采取必要的治疗措施。
当测序未能得出确定结论时，患者们往往会大失所望。因此，帮助患者及其家人正确看待测序结果是很重要的。
解释道：“我们认为，如果医生们愿意去花时间去了解这些技术，就会愿意使用它们。”他总结道，在选择进行测序之前，医生们必须先了解哪些疾病适合测序，什么样的家族病史意味着单基因疾病，在测序提供了几个潜在致病基因时应该怎样解读。
有人认为，将基因组和外显子测序用于临床的时机还未成熟，很多医生还没有充分意识到这种技术的优点和不足。文章指出，不论时机成熟与否，已经有医生在为患者提供基因组和外显子组测序，而测序在临床上的使用只会越来越多。
原文检索：
Leslie G. Biesecker, and Robert C. Green. Diagnostic Clinical Genome and
Exome Sequencing. N Engl J Med., June 19, 2014; DOI:
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生命科学每日新知 （）全外显子组捕获测序技术在单基因遗传病研究和诊断中的意义--《中国优生与遗传杂志》2012年06期
全外显子组捕获测序技术在单基因遗传病研究和诊断中的意义
【摘要】：外显子组(exome)即一个个体的基因组DNA上所有蛋白质编码序列(外显子)的总和。人类外显子组序列仅占人类整个基因组序列的1%,约为30 Mb,包括18万个左右的外显子,估计85%的人类致病突变都位于这1%的蛋白质编码序列上。在单基因病的致病基因定位和克隆研究中,通常采用的家系连锁分析法及定位克隆技术是最有效、最准确的方法之一。但是,如果患病亲属的人数有限,或不外显、外显不全,或基因突变是自发产生的,则连锁分析多半失效。这是单基因疾病分子遗传学研究中常常难以克服的"瓶颈"。然而,对各种遗传病患者的外显子组进行测序分析,所针对的是与疾病最相关的"蛋白质编码序列"区域,捕捉的是疾病的大部分致病突变信息,具有所需样本数量少、低费用、高通量的优势和特点,故可以大大加快鉴定人类疾病基因的进程。另外,对于外显子数目庞大的致病基因(如DMD、FBN1、PKD1等),用全外显子组测序技术进行基因诊断,则比传统的PCR+Sanger测序法更为经济。
【作者单位】：
【关键词】：
【基金】：
【分类号】：R440【正文快照】：
按照国内医学遗传学界的传统,遗传性疾病一般可划分为染色体病、单基因病、线粒体遗传病、多基因病和体细胞遗传病五大类。单基因病的遗传方式遵循Mendel定律,故又称Mendel疾病(Mendelian disorders)。目前,已报道的单基因病(或性状)超过12000种(www.omim.org),而Ensembl网站
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利用全基因组外显子测序寻找遗传疾病的致病基因
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利用全基因组外显子测序寻找遗传疾病的致病基因
官方公共微信导读很多已经怀了宝宝的夫妻们，一定会讨论肚子里的孩子是男是女，会长得像谁吧？父母的基因决定了孩子的高矮美丑，当然，让宝宝遗传到你们所有的优点，却是可望而不可及的，很多人都会疑问父母的基因是怎么影响宝宝的，宝宝的基因与天赋又有什么关系呢？下面我们从科学角度来说，是不是有一定规律可循的。
性别到底是谁确定的？
我们都知道——男子的精子分为两种：一种含X性染色体，另一种含Y性染色体。若X性染色体的精子与卵子结缘，则生女；若是Y性染色体的精子与卵子结合，则生男。但是我们更想知道——谁决定了X是与X结合还是X该与Y结合，究竟是精子决定的，还是卵子？ & & & &美国韦赫生物医学研究院的科学家发现，决定男女性别的是一种遗传因子，即“睾丸决定因子”（TDF），只要染色体上有这种因子，七周后胚胎就会形成男胎，否则就是女胎。因此，性别是在受孕的瞬间，由精子的类型决定的。　　　好吧，现在你知道了，至少现在的科学研究认为，精子的类型决定了孩子的性别，你懂了？是不是，所以别怪你老婆，先看看自己吧。　　
身高是谁的遗传大？
& & &近半个多世纪以来，由于整个世界经济的发展，人群营养普遍改善，使少年儿童体格的增长逐年提高，青春期到来逐步提前。中国的情况与欧美及其它亚洲国家一致。例如广东地区80年代与50年代比较，7至18岁的青少年，男孩身高增长了8．74厘米，体重增加5．38公斤；女孩则增高6．81厘米，体重增加4公斤。女孩的月经初潮年龄每10年平均提前4个月。这些客观事实理所当然地使近年来青少年以及父母们对身高的要求比以前提高了。那么，除去营养状况外，孩子的身高有多少掌握在父母的手里？据说——70%。　　父母的遗传是决定孩子身高的主要因素，因为决定身高的因素35%来自父亲，35%来自母亲。假若父母双方个头不高，那就要靠宝宝后天那30%的努力了。　　所以，那种爹矮矮一个，娘矮矮一窝的说法，也不一定正确哦！
智力是谁的遗传大？
& & & &在正常人群中，遗传对智力的影响是十分明显的，据科学家综合评估，遗传对智力的影响约占50~60%。遗传结构完全相同的同卵双生子，即使在不同的环境中长大，其智商仍极为一致。就遗传而言，父亲与母亲的影响力并非“平分秋色”，而是有所侧重的，就如萧伯纳说的，母亲对孩子智力的影响力更大。　　 & & & &母亲的智力在遗传因素中占有更重要的地位。　　据研究表明，这是因为人类与智力有关的基因主要集中在X染色体上。女性有两条X染色体，而男性则有一条X染色体一条Y染色体；同时母亲的X染色体基因决定着孩子大脑皮质的发育程度，而父亲的基因则对塑造后代的情感和性格的影响力要更大一些。因此，母亲的智力在遗传因素中占有更重要的地位。据相关数据显示，父亲智力低下而母亲智力正常，子女出现智力低下的机会小于10%；如果母亲智力低下，父亲智力正常，则下一代出现智力低下的机会大于10%。可见聪明妈妈生聪明孩子的说法是有科学道理的。　　
基因与孩子的天赋有什么关系？
问:&我们都知道佳学基因推出了儿童天赋基因解码，检测孩子的智商、情商、运动、才艺，到底基因与天赋有着怎样的关系呢? & && 目前，人类基因组计划已经完成，关于基因的研究重心已经从揭示生命的所有信息转移到了对基因功能的研究，这种转向的标志是产生了功能基因组学这一学科。
& & & &功能基因组学既是研究基因的功能，掌握基因的产物（蛋白质等）在人体生命活动中的作用，其中便包括对人体逻辑思维能力，记忆力，运动能力，艺术天赋等方面的研究。&&&
随着基因组研究的飞速发展，越来越多的基因被证明与人类各种天赋相关，如科学家研究发现，参加奥运会爆发力项目的顶级运动员，像短跑，举重项目的运动员中，ACTN3基因的携带比例高达95%，特别是爆发力项目的女运动员，这个基因携带的比例高达100%。DRD4基因被称为“猎奇人格基因”，具有遗传特性的猎奇性格与多巴胺系统有关，而DRD4基因在体内编码D4型多巴胺受体，研究证实，DRD4基因的差异，与人类猎奇行为的表现有非常大的相关性，它可以和多巴胺分子相结合，帮助传递快乐的感觉，往往在获得新奇体验之后会觉得愉快，具有这种基因型的人喜欢追求各种新鲜的事物，有的人喜欢频繁换工作、换住处，甚至换女友，因为稍微久一点他就觉得了然无趣。更有人为了追求刺激喜欢蹦极、登上、潜水之类的冒险活动，都是因为这个基因在作怪，很多艺术家恰恰富有这种基因。&&操作智商决定了一个的动手能力，操作的精细程度。SNAP25基因编码一种神经突触前膜膜蛋白，参与神经信号传导物质的释放，与人的操作智商相关。&&&&&&&&&&&&&&&
& & &基因主宰者生命的基本特征，天赋基因的发现，为孩子天赋的培养提供了最科学的解释。 & & & 在欧美发达国家，已经采用基因科技对儿童天赋进行发掘。&&&&&&&在中国， 佳学基因天赋基因解码孕育而生，为每个孩子寻到属于他们自己独有的闪光点，天赋基因解码项目是解码研究中心的数十位专家教授根据国际人类遗传学，功能基因组研究的最新进展，定制出的科学合理的检测项目，检测项目非常全面，涉及智商、情商、才艺、运动四大部分，每个部分又详细分析数十个小项。&我们这些检测项目运用遗传学、神经学、运动学、心理学、基因工程学理论，及当今先进的基因芯片技术，对所采集的DNA样本进行检测，得出的科学结果，以了解孩子的天赋，并由众多教育专家、伦理学家，心理学家分析、归纳，编写出儿童天赋基因与个性化培养参考性报告。&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&& &
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