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肯尼迪病及强直肌营养不良症1型的临床与分子生物学特点.pdf
文档名称：肯尼迪病及强直肌营养不良症1型的临床与分子生物学特点.pdf
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儿童常见的遗传性神经肌肉病诊断思路
儿童常见的遗传性神经肌肉病诊断思路发表者：韩春锡 & 作者单位：深圳市儿童医院神经肌肉病研究室遗传性神经肌肉病（hereditary neuromuscular disease）是以运动功能障碍为主要临床特征的一组遗传性疾病，主要包括遗传性肌病、周围神经病、运动神经病和神经肌肉接头病等，每类疾病根据临床特点、遗传方式以及基因突变位点又分为若干个亚类。本文简述常见儿童单基因遗传性神经肌肉病的诊断思路和临床表现。&1．& 病史与体格检查 &遗传性神经肌肉病的种类繁多，临床表现相似，均表现为肌无力、肌萎缩和肌张力改变所致的运动障碍。然而不同疾病的起病急缓、首发出现症状的部位、诱发因素、病程进展以及伴随症状不尽相同。例如急性起病的肌肉萎缩常提示中毒引起的骨骼肌损害，亚急性起病的肌萎缩常常提示炎症性肌病，而慢性起病的多数为进行性肌营养不良或内分泌性肌病；出生后不久发现抬头困难，体格检查发现肌力、肌张力明显减弱，应首先考虑婴儿型脊髓性肌萎缩、先天性肌病、先天性肌营养不良、代谢性肌病等所致的松软儿；近端肌无力多发生在肌病，远端肌无力多发生在神经源性肌无力。患儿的病史和体格检查为诊断和鉴别诊断提供重要线索。2．&&生化检查：骨骼肌纤维内血清肌酸激酶（CK）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）含量高，凡是改变肌纤维膜通透性的因素，都可以导致上述血清酶的升高。然而很多骨骼肌组织以外的组织器官，包括肝脏、心肌组织中也含有较高水平的酶活性。因此，肌无力、肌萎缩不明显的肌肉疾病往往误诊为心肌炎或肝炎。骨骼肌损伤可引起高CK，且CK与AST，ALT之间有良好的线性正相关，但不伴有r-谷氨酰转移酶（GGT）的升高。另外，肝炎患儿的AST和ALT升高，一般不会伴有CK的明显升高，除非误诊肝炎后长期误用药物，导致药物性高CK血症。3．&&电生理检查：电生理检测在神经源性疾病和肌源性疾病的诊断、鉴别诊断以及神经肌肉病变的定位、损伤程度和预后判断具有重要价值。首先通过肌电图的针电极插入、松弛、肌肉轻度和大力收缩以及电刺激引出动作电位的时间和幅度进行分析并判断骨骼肌的损害是肌源性还是神经源性。前者常表现为轻收缩时运动单位电位平均时限缩短、波幅低，可能与肌纤维坏死后，运动单位内有功能的肌纤维减少，运动单位变小有关；后者则运动单位电位平均时限增宽、波幅明显增高，可能与失神经支配的肌纤维进行再支配，导致单个运动单位的范围增大有关。运动神经和感觉神经的传导速度对脱髓鞘性疾病的诊断和鉴别诊断有重要意义，而轴索损伤性疾病的神经传导速度正常或轻微下降。由于受损肌群和神经、受检者的配合程度以及检测者的临床经验可影响电生理检测结果。因此，电生理检查结果一定要结合临床表现进行综合判断。4．&&肌肉活检：肌肉活检结果对先天性肌病、炎性肌病、线粒体肌病以及某些代谢性肌病的诊断以及肌营养不良的鉴别诊断提供重要病理学依据。值得注意的是肌肉活检结果，反映某个疾病的某个特定病程、特定部位的病理变化。不同疾病累及的肌群不尽相同，同一种肌病、同一种肌群在不同的病程发展阶段中的组织形态学变化也不同。另外，某些疾病不伴有明显的骨骼肌形态学变化。因此实施肌肉活检之前，了解肌肉活检的适应症，选择合理的活检部位，获得更多与诊断相关信息。一般情况下，选择肌力轻至中度减退的肌群，而不选择没有肌力减退或重度肌力减退的部位。另外，骨骼肌的病理改变往往有明显的特征性，但没有疾病的特异性。例如骨骼肌的杆状体病理改变可以出现在中央轴空病、微小轴空病、杆状体肌病、中央核肌病等，因此肌活检结果的判断必须结合临床表现.5．&&骨骼肌MRI检查 &骨骼肌的MRI异常信号主要来源于骨骼肌组织的水肿和脂肪组织的沉积。T2WI对检测水和脂肪的变化均敏感。短T1翻转恢复序列（STIR）成像可以除去脂肪信号，显示水的信号。因此MRI检查可以显示病变骨骼肌的炎性改变和脂肪结缔组织浸润程度。不同类型神经肌肉病累及的肌群以及病程进展不同。骨骼肌MRI检查有助于诊断和鉴别诊断不同类型的神经肌肉病，同时也可以判断骨骼肌病变的严重程度。6．&&基因检测 &随着基因检测技术的迅速发展，不断发现新的神经肌肉病相关基因和突变位点，更新基因数据库。然而，并非所有神经肌肉病的基因突变位点与临床表型有明确的一对一的对应关系。如何检测神经肌肉病的致病相关基因以及突变位点是值得探讨的问题。一般情况下，临床表现和辅助检查结果较明确提示某一种遗传性神经肌肉病时，首先查询疾病的相关基因（http://ghr.nlm.nih.gov/condition/fucosidosis），以及基因突变类型，选择合理、有效的基因检测方法。如果检测基因外显子数目少于5个，可采用PCR+sanger测序检测。相比之下基因外显子数目大于5个，可采用目标区域捕获测序技术检测相关基因更为合理。检测基因内大片段缺失或重复，例如比较常见的DMD/BMD和SMA，应采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification ,MLPA）检测。检测核苷酸重复异常扩展，例如强直性肌营养不良的DMPK基因3'非翻译区CTG三核苷酸重复异常扩展，可以采用PCR+sanger测序检查，也可以直接扩增，电泳分离后判断片段的大小。按照实际突变类型，合理结合多种检测方法可以提高基因检出率。遇到临床表现和辅助检查结果不能明确提示某一种遗传性神经肌肉病时，推荐采用二代测序技术捕获测序现有报道与神经肌肉病相关基因，经数据分析后再用sanger测序进行验证并进行家系连锁分析。判断基因位点的致病性分析时需要注意：（1）查看该突变位点的人群频率，一般单基因遗传病的非热点致病位点在人群中的频率低于千分之五；（2）参考文献，查询该位点是否已有报道；（3）查看该突变位点在家系中的分布情况是否与家族遗传方式符合；（4）对突变类型进行致病性分析时，一般认为危害程度排序为：框移突变&无义突变&剪切突变&错义突变、非框移突变&同义突变、内含子突变；判断错义突变的危害，可以用SIFT、Polyphen等软件进行预测；（5）不同的基因可以导致一种疾病，而不同的疾病可以由一种基因突变所致（见表2）。基因检测结果一定要结合临床表现。更详细内容请参考&韩春锡. 常见儿童遗传性神经肌病诊断思路（专题笔谈）中国实用儿科杂志。），724-729.
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> 肌强直性肌病
肌强直性肌病简介
　　肌强直性肌病(myotonic myopathies)系指骨骼肌在随意收缩或受物理刺激收缩后不易立即放松，电刺激、机械刺激时肌肉兴奋性增高，重复收缩或重复电刺激后骨骼肌松弛，症状消失；寒冷环境中强直加重；肌电图检查呈现连续的高频放电现象为特征的一组肌肉疾病。多数强直性肌病为一种遗传性疾病：强直性肌营养不良症为常染色体显性遗传，先天性肌强直亦为常染色体显性遗传，先天性副肌强直症为常染色体突变所引起。肌强直性肌病患者约半数患者伴智力低下，男性常见睾丸萎缩，但生育力很少下降，因此本病能在家族中传播。玻璃体红晕为早期特征性表现。本病进展缓慢，部分病人因肌萎缩及心、肺等并发症在40岁左右丧失工作能力，常因继发感染和心力衰竭死亡；轻症者病情可长期稳定。
　　肌强直性肌病(myotonic myopathies)系指骨骼肌在随意收缩或受物理刺激收缩后不易立即放松，电刺激、机械刺激时肌肉兴奋性增高，重复收缩或重复电刺激后骨骼肌松弛，症状消失；寒冷环境中强直加重；肌电图检查呈现连续的高频放电现象为特征的一组肌肉疾病。多数强直性肌病为一种遗传性疾病：强直性肌营养不良症为常染色体显性遗传，先天性肌强直亦为常染色体显性遗传，先天性副肌强直症为常染色体突变所引起。肌强直性肌病患者约半数患者伴智力低下，男性常见睾丸萎缩，但生育力很少下降，因此本病能在家族中传播。玻璃体红晕为早期特征性表现。本病进展缓慢，部分病人因肌萎缩及心、肺等并发症在40岁左右丧失工作能力，常因继发感染和心力衰竭死亡；轻症者病情可长期稳定。
01肌强直性肌病的发病原因有哪些
　　肌强直性肌病根据临床表现和病因的不同分为强直性肌营养不良症、先天性肌强直和先天性副肌强直。　　强直性肌营养不良I型（DM1）致病基因是位于19号染色体长臂（19q13.3），的萎缩性肌强直蛋白激酶（DMPK），编码582个氨基酸。该基因的3′-端非翻译区存在一个三核苷酸串联重复序列（CTG）的异常扩增。而DM2致病基因是位于3q21的ZNF9，该基因内含子1中的四核苷酸串(CCTG)异常延伸引起的DM2。目前认为DM是RNA介导的疾病，选择性的剪接异常是临床出现多系统损害的原因。　　先天性肌强直是由位于染色体7q35的氯离子通道（chloride channel，CLCN1）基因突变所致。该基因编码的骨骼肌电压门控性氯离子通道蛋白，是一跨膜蛋白，对骨骼肌细胞膜内外的氯离子的转运起重要作用。当CLCN1基因点突变引起氯离子通道蛋白主要疏水区的氨基酸替换，使氯离子的通透性降低从而诱发肌强直。　　先天性副肌强直呈常染色体显性遗传，致病基因定位于17q35，编码骨骼肌门控钠通道蛋白。该基因突变，造成钠通道蛋白功能障碍，主要为失活异常，钠离子连续进入胞内，肌膜持续去极化，出现肌强直。
02肌强直性肌病容易导致什么并发症
　　强直性肌营养不良症患者晚期，四肢挛缩，活动完全不能。常因伴发肺部感染、褥疮等于20岁之前丧生。智商常有不同程度减退。半数以上可伴心脏损害，心电图异常。早期呈现心肌肥大，除心悸外一般无症状。
03肌强直性肌病有哪些典型症状
　　肌强直性肌病的三种类型的临床症状分别如下：
　　1、强直性肌营养不良症：此症最常见，为常染色体显性遗传的多系统疾病。通常在15～25岁发病。子代起病年龄有早于父代的倾向。男性多于女性。受累骨骼肌肉强直而不易放松和进行性肌肉萎缩。以上面部肌、颞肌和胸锁乳突肌受累最为突出。少数类型以前臂远端萎缩为主。病人面容消瘦、额纹平坦、眼睑下垂、颧骨隆起、唇厚、口微张，呈典型的斧状头。颈细长，过度前倾如鹅颈。几乎均有早秃及全身多系统功能紊乱，如白内障、男性睾丸萎缩、糖尿病及心律失常，巨结肠、胆石症等。叩击鱼际肌、腓肠肌、舌肌时可见肌强直。　　2、先天性肌强直：多数为常染色体显性遗传，少数为隐性遗传。普遍性骨骼肌肉强直和肥大，寒冷环境中症状加重，温暖和重复活动后可以减轻症状。严重病例在突然受惊后可引起全身肌肉的强直性收缩，无法动弹。最轻者可无任何自觉主诉，仅在家谱调查中发现。个别肌强直者，多次肌肉重复收缩后症状不见减轻，反而加重，称为反常性肌强直。无肌肉萎缩和多系统损害体征。　　周身肌肉肥大，大鱼际、股四头肌、腓肠肌等均可引起叩击性肌强直。表现为叩击部位肌肉凹陷、肌球、拇指内收或对掌后不能立即分开。肌电图可见持续性肌强直性放电现象，酷似摩托车起动声。　　3、先天性副肌强直症：为少见的常染色体显性遗传性疾病。幼年起病。突出表现为寒冷时诱发的肌强直和全身肌无力，进入温暖环境后症状立即改善等特点。随年龄增长可能逐步好转。
04肌强直性肌病应该如何预防
　　肌强直性肌病的预防措施：
　　1、注意防范风寒、潮湿：本病的成因，与风寒湿等外邪入侵有密切的关系，因此平时注意预防范风寒、潮湿等尤为重要，特别是在身体虚弱的时候当季节变化，气候剧变的时候，要及时增减衣服；夏日酷暑或炎夏分娩，不可挡风而卧；居处潮湿或梅雨季节，晴天宜经常暴晒，以祛潮气，天晴时更宜打开窗户，以通风去湿等等在日常生活中注意避风、防寒、去湿，截其来路，是预防调养之良策　　2、坚持经常锻炼：坚持经常锻炼可以增强体质，提高御邪能力因“痹者，闭也”，风寒湿邪内留滞，痹阻气血而成通过活动肢体，使全身气血流畅，调节体内阴阳平衡，日久可达到增强体质，减少疾病的目的但锻炼时要注意根据自己的身体状况选择适当的活动方式，切勿一次运动量过大，用力过猛，必须循序渐进，贵在坚持，必要时可请医生或有关人员指导此外，寒冷季节晨练不宜太早，免受风寒，对疾病不利　　3、保持精神愉快：疾病的发生于人的精神状态有密切的关系，因此，七情内伤可直接致病，亦可以，由七情内伤引起人体阴阳失调、气血亏损、抵抗力减弱，而易为外邪入侵因此，避免情志过激或闷闷不乐、忧郁寡欢，保持精神愉快带来身体健康，正气内存，病安从来
05肌强直性肌病需要做哪些化验检查
　　肌强直性肌病的检查方法如下：　　1、血清学检查：血清CK和LDH等酶正常或轻度升高。　　2、肌电图：典型的肌强直放电对诊断具有重要意义。受累肌肉出现连续高频强直波逐渐衰减，肌电图扬声器发出一种类似轰炸机俯冲样声音。　　3、肌肉活组织检查：典型者可见Ⅱ型肌纤维肥大，Ⅰ型肌纤维萎缩，伴大量核内移，可见肌浆块和环状肌纤维，以及肌纤维的坏死和再生。　　4、基因检测：患者染色体19q13.3的肌强直蛋白激酶基因的3′-端非翻译区的CTG重复顺序异常扩增超过40次重复(正常人为5~40)，即可确诊。　　5、颅脑MRI：DM1患者脑部MRI研究发现脑体积减少，脑室扩大，局灶性白质受损，皮质萎缩。与正常人相比DM1患者的胼胝体和垂体更小，而顶叶皮质体积减少不明显。
06肌强直性肌病病人的饮食宜忌
　　肌强直性肌病患者需要高蛋白、高能量饮食补充，提供神经细胞和骨骼肌细胞重建所必需的物质，以增强肌力、增长肌肉。早期采用高蛋白、富含维生素、磷脂和微量元素的食物，并积极配合药膳，如山药、苡米、莲子心、陈皮、太子参、百合等；禁食辛辣食物，戒除烟、酒。中晚期患者，以高蛋白、高营养、富含能量的半流食和流食为主，并采用少食多餐的方式以维护患者营养及水电解质平衡。
07西医治疗肌强直性肌病的常规方法
　　肌强直疾病的治疗问题包括药物治疗，缓解症状，避用某些药物以防止肌强直症状加重以及根据疾病类型作出不同处理。　　1、慢心律：副作用有头痛、焦虑、胃肠胃道反应、眩晕、运动失调、少见感觉异常、复视、精神障碍。　　2、妥卡尼：妥卡尼为抗心律失常药之一，200mg，每日2-3次，副作用可见厌食、恶心、呕吐、便秘、风疹、眩晕、头痛、咳嗽、耳鸣等。妥卡尼用量及作用与慢心律类似，但有骨髓抑制的副作用，使用时应小心，严重传导阻滞者禁忌。　　3、苯妥英钠：适用长期抗肌强直治疗，对于有心肌传导异常的病人，苯妥英钠有一定作用，用量0.1-0.2g，每日3次口服。但改善肌强直不够显著。长期服用有齿龈增生、眼球震颤、粒细胞减少等副作用。　　4、醋氮酰胺：上述药物无效时可选用醋氮酰胺，剂量250-750mg/d，分次服用，部分病人疗效显著，偶有不适、力弱。　　5、保暖：适当保暖可使先天性肌强直者肌强直症状减轻。
肌肉其他疾病
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疾病产生的分子基础-药学2014年
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