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【word】 葛根素对氧自由基的清除和抗氧化性损伤作用
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【word】 葛根素对氧自由基的清除和抗氧化性损伤作用
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氧自由基与氧自由基清除剂依达拉奉
氧自由基与氧自由基清除剂依达拉奉 山东大学齐鲁医院麻醉科（250012） 于金贵一、氧自由基 （一）自由基的概念 自由基（free radical，FR）是指外层轨道上有未配对电子的原 子、原子团、分子或离子的总称。因其含有未配对的电子，故化学性 质非常活泼，极易与其生成部位的其他物质发生反应，而这种反应的 最大特点是以连锁反应的形式进行。 氧原子上有未配对电子的自由基 称为氧自由基。人体吸入的分子氧，在正常状态下绝大多数（98%） 都连接 4 个电子，它们最终与 H+结合，代谢还原为 H2O。但有极少 数氧（1~2%）在代谢过程中被夺去或接受一个电子而形成活性氧， 即氧自由基。 （二）氧自由基的生理作用 氧自由基在生理上是必需的物质，如合成 ATP 和前列腺素、中性粒细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫等过程都 必须有氧自由基参与。氧自由基在体内的生成与清除保持动态平衡， 且在体内存在时间甚短。由于其化学性极强，反应剧烈，过量产生会 对机体造成极大危害。（三）氧自由基的种类及其作用1. 超氧化物阴离子：氧自由基连锁反应的启动 者，使生物膜、激素和脂肪酸过氧化。 2. 羟自由基 （OH∙） 作用最强的自由基， ： 可破坏氨基酸、蛋白质、核酸和糖类。 3. 过氧化氢（H2O2） ：过渡型氧化剂，主要使 巯基氧化，可氧化不饱和脂肪酸。 4. 单线态分子氧（1O2） ：氧分子的激发状态， 亲电子性强，在光作用下可由 O2 直接产生，对细胞有杀伤作用。 5. 其他含氧的自由基如脂质过氧化物（ROOH） ： 易于分解再产生自由基，腐化脂肪，破坏 DNA，可与蛋白质交联使 之形成变性交聚物。 （四）机体抗氧化机制 机制一：直接提供电子，以确保氧自由基还原； 机制二：增强抗氧化酶的活性，以有效地消除或抵御氧自由基的破坏 作用如酶类抗氧化剂超氧化物歧化酶（SOD） 、过氧化氢酶（CAT） 、 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX） ；非酶类抗氧化剂如维生素 E、维生 素 C、辅酶 Q、还原型谷胱甘肽（GSH） 、葡萄糖、含硫氨基酸和不 饱和脂肪酸等。 SOD 多存在于细胞的线粒体内，作用是将氧自 由基歧化，将其一半转变成 H2O，另一半转变成 O2，从而清除氧自 由基。 CAT 是血红蛋白酶类之一， 作用是分解 H2O2， 并将其清除之。GSH 主要作用也是分解 H2O2，并使脂质过氧化物还原为 H2O 和无 害的羟基化合物。 （五）麻醉与自由基的产生 麻醉中吸入高浓度氧可产生氧自由基而引起急 性肺损伤；麻醉药本身及代谢物可引起脂质过氧化反应；应激反应引 起自由基释放；术中缺血再灌注引起自由基释放。麻醉药的毒副反应 与自由基有关，氟烷、乙醚、氯仿、硫喷妥钠可卡因等刺激氧自由基 使肝脏微粒体线粒体脂质过氧化造成肝脏损害。体外循环(CPB)本身 引起氧自由基反应； 心肌再灌注诱发自由基大量产生； CPB 复灌后引 起的灌注心脏和肺部并发症成为死亡的重要原因。 （六）缺血/再灌注时氧自由基的生成 1. 黄嘌呤氧化酶（XO）源性氧自由基的生成增多： 缺血时 ATP 合成减少，钙泵活性降低，使细胞内 Ca2+浓度升高，激 活 Ca2+依赖性蛋白水解酶， 后者催化黄嘌呤脱氢酶为 XO。 ATP 依次 代谢为 ADP、AMP、腺嘌呤核苷、次黄嘌呤核苷和次黄嘌呤。缺血 状态下，ATP 合成减少，则其代谢产物增多。当恢复血流灌注时， O2 供应增加， 次黄嘌呤在 O2 的存在下和在 XO 的作用下生成黄嘌呤、 超氧阴离子和 H2O2；前者再在 O2 的存在下和在 XO 的作用下生成 尿酸、超氧阴离子和 H2O2。所以在再灌注情况下，氧自由基大量产 生。XO 系统引起的氧自由基产生是原发性的。 2.粒细胞源性自由基生成增多： 中性粒细胞所摄取 氧的 70%经细胞内的 NADPH 氧化酶和 NADH 氧化酶的作用形成氧 自由基，用以杀灭微生物及外来异物。缺血/再灌注时中性粒细胞被 激活并大量聚集，氧耗量显著增加，产生的氧自由基也显著增多。中 性粒细胞所引起的氧自由基增多是继发性的。 3. 线粒体源性自由基生成增多： 线粒体代谢的氧约 有 1∼2%转变为超氧阴离子。在正常生理条件下，这些超氧阴 离子可被 MnSOD 所破坏。 缺血缺氧时， Ca2+进入线粒体， MnSOD 使 合成减少、活性降低；同时过氧化氢酶和过氧化物酶活性减弱；不断 增多的超氧阴离子和过氧化物进一步反应生成活性更强的羟自由基。 羟自由基可损伤 DNA。同时，缺氧时 Ca2+进入线粒体增多，使线粒 体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，进入细胞内的氧经单电 子还原而形成的氧自由基增加。 4. 儿茶酚胺源性自由基生成增多：缺氧条件下，交 感C肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺。 儿茶酚胺一方面具有重要的 代偿作用；另一方面，过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物，往往又 成为对机体的有害因素。实验证明，儿茶酚胺的氧化能产生具有细胞 毒性的氧自由基。5.抗氧化系统能力减弱：在缺血/再灌注损伤时， 体内抗氧化酶类及抗氧化剂合成减少、活性减弱；同时被增加的氧自 由基大量消耗，使自由基的清除不足，最终造成自由基增多。 （七）自由基在缺血/再灌注损伤中的作用 1. 脂质过氧化增强损伤生物膜： 再灌注时大量形成 的自由基、尤其是羟自由基可引发生物膜中多价不饱和脂肪酸的皲 裂，形成脂性自由基和脂质过氧化物，改变膜的结构，降低膜的流动 性，使膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜转运功能障碍，从而导致膜 的通透性增加，酶活性降低等。2. 引起细胞内 Ca2+超载：自由基引起的细胞膜脂 质过氧化增强使膜的液态性和流动性降低、 通透性增强， 细胞外 Ca2+ 内流增加；Na+泵活性降低使细胞内 Na+浓度增加，Na+CCa2+交换 增强，使胞内 Ca2+浓度升高。线粒体膜的液态性及流动性也降低， 导致线粒体功能障碍，ATP 生成减少，钙泵活性减弱，细胞浆中过多 的 Ca2+不能泵出而导致细胞浆内 Ca2+超载。 （八）减轻自由基危害的措施 1. 低分子自由基清除剂：维生素 E、维生素 A、 维生素 C（抗坏血酸）和谷胱甘肽等。 2. 含巯基化合物：具有清除 OH?的作用。6-巯基嘌呤甘氨酸（MPG） 。 3. 别嘌呤醇：清除 OH?(抑制黄嘌呤氧化酶参 与的黄嘌呤和次黄嘌呤氧化酶参与的黄嘌呤和次黄嘌呤氧化代谢， 减 少自由基产生)。 4. 含巯基的 ACEI：有抑制 O2 形成的作用。 5. 酶性自由基清除剂：CAT、过氧化物酶、SOD 等。 6. 甘露醇、潘生丁、布洛芬和氟碳乳剂：具有 清除自由基的作用。 7. 中草药：也有抗氧化作用，如山莨菪碱、丹 参、人参、生麦散、小檗碱、黄芪、何首乌、枸杞和紫苏等。 （九）麻醉药的抗氧自由基作用 1. 吸入性麻醉药的抗氧自由基作用： 大量实验研究 和临床研究证明氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚对缺血再灌注心肌的 氧自由基有拮抗作用（SOD 活性较高； MDA 生成量下降） 对心脏功能有保 ， 护作用。 2. 静脉麻醉药的抗氧自由基作用： 异丙酚对缺血再 灌注心肌有保护作用，其主要机制之一是抗氧化作用。异丙酚的化学 结构中含有酚羟基，一个分子的异丙酚可以捕捉两个氧自由基，干扰了脂质过氧化的夺氢过程， 形成的酚基进一 步与脂质过氧化基反应形成一个更稳定的无活性产物， 从而中断脂质 过氧化过程。二、新型氧自由基清除剂――依达拉奉 （Edaravone） （一）依达拉奉化学结构 化 学 名 ： 3- 甲 基 -1 苯 基 -2- 吡 唑 啉 -5- 酮 ， 3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one，分子式 174.20。 （二）依达拉奉在日本的临床研究历史 1987 年 12 月~1988 年 11 月进行Ⅰ期临床试验； 1988 年 12 月~1991 年 8 月(全国 12 个验证中心)进行Ⅱ期前期临床试 验；1991 年 10 月~1993 年 3 月(全国 93 个验证中心)进行Ⅱ期后期临 床试验(双盲剂量研究试验)；1993 年 12 月~1996 年 3 月(全国 108 个 验证中心)进行Ⅲ期安慰剂对照的双盲临床试验；2001 年 6 月上市使 用。 （三）依达拉奉的作用机制 C10H10N2O，分子量依达拉奉分子进入体内后变成依达拉奉阴离子， 其能够提供一个电子给氧自由基使后者变成不带活性的分子， 从而降 低或消除氧自由基的危害。 依达拉奉阴离子给出电子后其本身也变成自由基，但其活性很弱，对机体无危害。因此依达拉奉是通过提供电 子给氧自由基并灭活其活性而抑制膜脂质过氧化连锁反应， 减轻羟自 由基引起的细胞毒性作用，抑制氧自由基介导的蛋白质、核酸不可逆 的破坏作用。 （四） 依达拉奉的清除自由基作用――生物学指 标研究 多项研究证明依达拉奉具有清除氧自由基的作 用，如依达拉奉(50mM) 较 VE(2mM)明显抑制卵磷脂过氧化物 PC-OOH 的产量，两者合用的抑制效果更强（Nakamachi T, et al. Folia Pharmacol Jpn -308） ；能够明显减少大鼠损伤性脑 组织中 MDA 的含量（日本圣玛丽大学医学院神经外科系） ；抑制失 血性休克家兔 MDA 的升高，维持 SOD 的活性；抑制大鼠前脑缺血 再灌注中 2,3-DHBA(二羟基苯甲酸)和脑梗塞大鼠缺血区 OH∙ 浓度的升高幅度。 （五） 依达拉奉的清除自由基作用――细胞水平 研究 依达拉奉抑制 15-HPETE 对细胞造成的损伤： 在 牛大动脉的血管内皮细胞的培养液中，加入花生四烯酸过氧化物 15-HPETE 可引起细胞的氧化损害；依达拉奉对细胞损害存在浓度依 赖性的抑制作用（NakamuraS, et al. Folia Pharmacol Jpn -308） 。依达拉奉对大鼠缺血再灌注 3 天后海马区所产生的迟发性神经细胞死亡具有剂量依赖性抑制作 用。 (六) 依达拉奉的清除自由基作用――器官组织 水平研究 依达拉奉 3mg/kg 能够明显减少大鼠脑梗塞面 积，减轻脑损伤大鼠的脑水肿程度(日本圣玛丽大学医学院神经外科 系)；与组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA）联合应用治疗大鼠脑梗死的 疗效更佳。 （七） 依达拉奉的清除自由基作用――在体动物 研究 对行心脏直视手术杂种犬， 在即将解除主动脉阻 断前，从主动脉根部立即给予依达拉奉 1mg/kg，然后施行再灌注。 再灌注 60min 后心输出量（CO） 、左室舒张压（LVP）明显较对照组 增加，氧自由基 LPO 含量和心肌含水量明显减少。依达拉奉用于肾 移植犬，两周后肾功能指标血肌酐和尿素氮水平明显低于对照组 （Tahara M, et al. Transplantation -221） 。 （八） 依达拉奉的清除自由基作用――临床研究 将 116 例脑出血患者随机分为治疗组和对照组。 治疗组在常规治疗的基础上，给予依达拉奉 30mg 静脉滴注，Bid，共 19d。于第 19d 治疗组病人神经功能缺损评分（9.6±6.3 分）明显 低于对照组（14.4±7.6 分） ；治疗显效率和有效率（分别为 48.3％、 86.2％）显著高于对照组（分别为 20.1％、62.1％） （李大臣, 等. 宁夏医学杂志, ） 。对重症高血压脑出血微创术后患者 给予依达拉奉注射液 30mg，Bid，共 14d。近期治疗优良率(68.1％) 和远期治愈及良好患者比率(76.9％)明显高于对照组(分别为 40.3％、 45.5％) (P＜0.05);治疗组的近期死亡率(6.7％)明显低于 对照组(20％) (P＜0.01);而治疗组无明显不良反应（贾巍, 等. 中华神经医学杂志, ） 。 急性心肌梗死患者（40 例）使用依达拉奉后左 心室射血分数(LVEF)恢复幅度较对照组大， 肌酸激酶同功酶(CK-MB) 升高幅度减小，再灌注后心律失常发生率(3%)明显降低（对照组为 20%)（Tsujita K, et al. Am J Cardio 484） 风湿性心脏病行瓣膜置换术患者转流前接 。 受依达拉奉 （20 例） 术后血浆 SOD 活性较对照组为高， ， MDA、 LDH、 CK-MB、cTnI 水平为低，升主动脉开放后心脏自动复跳率较对照组 明显为高，术后 24h 多巴胺平均最大剂量少于对照组（李军,等. 中国体外循环杂志, ） （九） 依达拉奉的药代学特点和围术期的使用方法 依达拉奉清除半衰期 2h 左右，体内无蓄积，容 易穿透血脑屏障进入脑组织（脑脊液与血浆中药物浓度比为 60%） ， 发挥脑保护作用。 常规使用方法：手术后，30mg，Bid，7-10d。对 心脏手术患者，将依达拉奉 3060mg 溶于 100ml 生理盐水中，在即将 阻断血管前静滴(30min 内)，以后 30mg，Bid，连用 7~10 天。 依达拉奉禁用于重度肾功能衰竭患者和既往对 本品有过敏史者。综上所述，氧自由基在器官缺血/再灌注损伤中 起到了重要作用，清除氧自由基是减轻器官缺血/再灌注损伤的重要 措施。 大量研究和临床应用证明氧自由基清除剂依达拉奉能够有效地 抑制氧自由基的活性并减轻其对器官组织的损害程度， 依达拉奉在围 术期器官保护方面将具有广阔的应用前景。
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