于名超 韦玲玲（江苏省淮安市第三人民医院& 223001）
&&&&&&& 难治性高血压(RH)，又称抵抗性高血压(resistant hypertension，或抗高血压治疗抵抗(resistant to antihypertensive therapy)，是指联用足够剂量的三种或三种以上降压药物仍然不能控制血压的情况。一般以舒张压持续在90mmHg(1mmHg=0.133kPa，以上为标准，也有定为收缩压&160mmHg或(和)舒张压&95mmHg。RH可以出现在初治的高血压患者，也可以出现在原经药物治疗血压已得到良好控制的患者中，在中、重度高血压患者中的发生率较轻度高血压者高RH是高血压治疗中的一种常见的临床现象。在现有的高血压患者中大约有1/2血压未得到合理控制，其中约1/3是由于RH所致。高血压未得到合理控制者发生脑中风、心肌梗死、心力衰竭以及肾功能衰竭的危险性增加。因此这是一个较严重的公共健康问题。RH的产生机制是多方面的，概括如下：
&&&&&&& 1& 钠水潴留导致血容量增加&
&&&&&&& 血容量增加可能是产生RH最常见的原因。可有多种原因，但常常与利尿治疗不当有关。Guyton等认为，高血压时肾脏出现压力-尿钠排泄关系的重调，结果在压力较高时钠排泄减少，使血压维持在较高的水平。当血压下降时，已经经过重调的肾脏感受的压力过低，结果反射性地使尿钠排泄减少。这种不适当的钠水潴留现象，还可以由于应用直接扩张血管药引起血压下降，反射性地激活肾素-血管紧张素和交感神经系统后更加严重。高血压肾动脉硬化引起肾脏损害，对利尿剂的反应性降低，以及钠盐的摄入过多等均可导致钠水潴留。目前治疗高血压多用的每日一次短效利尿药合并降压的方法可能达不到减轻钠水潴留的目的。比如速尿的利尿作用时间＜6小时，因此，每天一次速尿应用的结果在短时间内产生的容量减少可能会在无药物作用的较长时间被进一步的钠水潴留所抵消，甚至最终反而使钠水潴留加重。因此主张应用长效的利尿药物或噻嗪类和髓袢利尿剂合用，达到减轻钠水潴留作用。&
&&&&&&& 2& 吸烟、肥胖或过量饮酒促发难治性高血压
&&&&&&& RH在吸烟者中发生率为42%，高于对照组25%。吸烟可能通过肝脏P-450酶系统加速&受体阻滞剂的降解，而影响&受体阻滞剂的降压作用，尼古丁还可能通过阻滞&2受体的扩张血管作用，使&受体引起的缩血管作用增强。
&&&&&&& RH也好发于肥胖者。其原因很可能与胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关。研究表明，RH与向心性肥胖、胰岛素抵抗与肌纤维面积增大密切相关。肥胖合并有睡眠呼吸暂停综合征者，常易产生血压增高，且可能发生抗高血压药物治疗抵抗。过量饮酒，尤其每日3次饮酒者更易血压升高，以及导致RH。研究表明，减少饮酒量，血压可明显降低，且RH发生率下降。
&&&&&&& 3& 药物的影响&
&&&&&&& 使用降压药剂量过小，尤其是&受体阻滞剂。由于担心药物的&首剂效应&所引起的血压突然降低，往往开始用量较小，而又没有逐渐增量，使血压不能有效控制。目前第三代&受体阻滞剂由于起效较慢，作用时间较长，避免了类似的情况发生。合用其它药物导致的药物相互作用影响降压药物的疗效，尤其是一些拟交感神经药，如可卡因、咖啡因等。非甾体类消炎药以及抗抑郁药包括单胺氧化酶类、三环类药物。有些不常用的药物如促红细胞生成素等也可以明显升高血压，引起降压药物治疗抵抗。
&&&&&&& 过量应用利尿剂引起低钾血症也可使血压升高，应用可乐定或其它药物时突然停药引起反跳性血压升高，以及不合理的降压药联用刺激交感神经系统或肾素-血管紧张素系统，导致钠水潴留等均可以使降压药物的疗效降低。&
&&&&&&& 4& 治疗的依从性&
&&&&&&& 高血压的治疗是一个较长时间的问题，坚持长期服用降压药是有效控制血压的重要环节。但临床实践中常因多种因素，用药的依从性降低。比如，因药物副作用约10%患者被迫撤出临床试验。尤其在用较大剂量利尿剂和&受体阻滞剂时，由于代谢等方面的副作用，使有的患者被迫停用，从而影响降压效果。药物种类多，用法不一，使用不便也是依从性差的原因。因此主张尽量减少药物种类，用法尽可能地简单化，由短效制剂的每日2-4次，改为每日1次的长效制剂可以避免用法上的混乱，提高依从性。此外，由于缺乏高血压病知识，疗程中自动停药，或因年龄大，记忆障碍经常忘记服药，造成治疗不规则，也是影响降压药物疗效的重要原因。&
&&&&&&& 5& 继发性高血压
&&&&&&& 此类患者常对降压药物的反应较差。如肾功能不全，慢性高血压可以引起肾动脉硬化，最终导致肾功能不全，随着肾功能的损害，钠水潴留增加，又使血压进一步升高，形成恶性循环。如早期发现肾损害，及时应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）将有利于防止病情恶化。肾血管性高血压也是引起RH的常见原因，肾血管的病变常常引起严重的迅速恶化的高血压，降压药物的效果差，而临床上往往缺乏特征性的症状和体征提示肾血管病变的存在。因此对严重威胁生命的高血压，而药物治疗抵抗者建议行肾动脉造影及早明确肾动脉病变的存在。嗜铬细胞瘤、原发醛固酮增多症等，在缺乏特征性的临床表现和实验室检查结果，而按一般的原发性高血压治疗时，降压药物的效果往往也不理想。&
&&&&&&& 6& 假性抵抗&
&&&&&&& 所谓假性抵抗是指在诊室内测得的血压值高于诊室外或动态监测的结果。这不同于&白大衣高血压&，后者是指在诊室测得的血压较高，而平时血压正常者。对于增加降压药而血压无明显变化者，首先要除外假性抵抗的可能，尤其是那些测得的血压值较高，而靶器官损害不明显者。此外，有些患者由于存在其它慢性疾病如慢性疼痛，以及精神因素等使血压增高或药物疗效降低。
&&&&&&& 综上所述，RH的产生有医源性的因素如降压药物的非合理应用，患者本身的因素包括依从性差、肥胖、吸烟、饮酒、假性抵抗等，以及病理生理的因素包括容量超负荷和继发性高血压的存在。因此RH的处理应该从以上三方面寻找原因，并分别给予相应的处理。对于治疗&无反应&的高血压，在排除了医源性和患者本身的因素所致以后，可能属于真正的抵抗性高血压，这时必须寻找可能存在的原发病，如无原发病，治疗上可采取逐渐适当增加药物剂量和根据患者的肾素水平、既往用药情况以及可能存在的慢性疾病采取联合用药或选用三线药物。
&&&&&&& RH者加用新型钙离子拮抗剂非洛地平或心痛定缓释片可能有效.钙拮抗剂氨氯地平与新型&阻滞剂多沙唑嗪合用在RH患者中也可以取得理想的疗效。对于RH患者强调24小时血压监测和详细评估高血压所致的靶器官损害情况，以便采用合理的用药方法和选择合适类型的降压药。最近，Cugini对28例RH每周1次24小时血压监测，找出各自血压相对高峰时间，采用与血压高峰时间相同步的给药方法，经过6周后所有患者的血压均得到理想控制.然而，大多数RH是由于医生和患者的主观或客观因素所造成的，实际上真正不能控制的高血压很少。因此在RH的治疗中应首先消除导致血压升高的外在因素，包括医生和患者之间建立良好的相互关系，增强患者医治信心，提高治疗的依从性等。此外，必要的卫生宣教也是理想控制血压的一个重要方面。
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难治性高血压的诊断与治疗思路.ppt 58页
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2.家庭自测血压
*随访阶段:如高血压得到控制，每周自测血压1次，早晚各1次，每3个月重复初始阶段的测血压频率。如血压未控制，或血压波动较大，则建议增加自测血压频率。
*特殊情况：每天自测血压早晚各1次，连续2-4周。如需了解24小时血压波动变化，可增加自测血压频率，如早上6-8点、中午12-14点、下午16-18点、晚上20-22点间各1次.连续测量2-4周。 24小时动态血压监测
*与靶器官损害、治疗后血压变化的相关性比诊室高血压更好：
*与心血管事件的相关性比诊室高血压更密切，对心血管危险的预测超过诊室高血压。
*没有“白大衣”和安慰剂效应、在一定时间内的重复性更好，所以反映治疗后血压降低的情况诊室高血压更准确。 24小时动态血压监测
*有助于发现隐蔽性高血压、清晨高血压、夜间高血压；
*有助于鉴别原发性高血压与继发性高血压：
二者均有不同的昼夜节律。原发性高血压98.5%的患者夜间血压下降》15mmHg；继发性高血压66%的患者无昼夜节律。 24小时动态血压监测
*2007年ESC/ESH高血压指南：
24小时平均血压125-130/80mmHg
日间平均130-135/85mmHg
夜间平均120/70mmHg
和诊室高血压140/90mmHg一样是合适的诊断高血压的临界水平。 24小时动态血压监测
*正常人白昼血压均值〉24小时血压均值〉夜间血压均值。血压呈明显的昼夜波动性，夜间2-3点处于低谷，凌晨6-10点及下午15-17点为俩个高峰，波动曲线呈长柄勺状。
*当夜间血压均值比白昼血压均值下降〉10%或〉10mmHg者为勺型血压，反之为非勺型血压。夜间血压〉白昼血压，为反勺型血压。 四.难治性高血压的评估
*病史：病程、严重程度及进展情况；治疗依从性；以往用药反应（包括不良反应）；目前用药情况（包括有无导致难治性高血压的药物）；有无继发性高血压的症状等。
*治疗依从性：如何服药、不良反应、费用、服药方便与否等。 四.难治性高血压的评估
*血压的监测。
*体检：眼底、动脉杂音等。
*生化评估：常规生化；尿检以及清晨卧立位RAAS;正常饮食患者24小时尿钠和尿钾的检测；24小时尿和血浆的去甲肾上腺素。
*无创性影像学检查：筛查肾动脉狭窄。 五.难治性高血压的治疗
*逆转生活方式、去除药物影响
*继发性高血压的病因治疗
*增强患者治疗依从性
*合理联合降压药物 1.改善生活方式
*减轻体重：降低血压，纠正相关的危险因素。对肥胖患者，体重减轻越多，血压下降越大。
*限制饮酒：建议高血压饮酒者将酒精量限制在男性〈20-30克/日（酒精量=酒的重量×酒精度），女性10-20克/日。不提倡高度烈性酒。 1.改善生活方式
*减少钠盐摄入：北方汉族和老年人盐敏感性的比例较高，一般认为钠盐摄入量〈6克/日，盐敏感者〈3克/日。
*其他饮食方式的改变：增加钾的摄入量（成人4.9克/日）和基于DASH研究的饮食方式（富含水果、蔬菜、低脂、牛奶制品，低盐，低脂肪等）。 1.改善生活方式
*运动：有氧耐力锻炼可以降低血压，纠正相关危险因素。建议久坐的患者经常经行适当的有氧运动，与每天散步、慢跑或游泳30-45分钟，每周3-4次。常用的运动强度的指标可用运动是最大心率=170-年龄计算，或采用本人最大心率的70%-85%作为运动适宜心率。但无氧运动（如举重）应当避免。对血压控制不佳和严重高血压患者，不主张进行大量运动。 2.增强患者治疗依从性
*用药方案应该尽量的简单，联合每天只需服用1次的长效药物。
*鼓励患者自我监测血压。
*鼓励家属参与治疗。
*多次就诊。 3.药物治疗
*针对高血压发病机制的多元性，需要对SNS、RAAS、整体水钠系统进行干预。应用扩血管药（CCB、ACEI、ARB）、减慢心率（?受体阻滞剂）和利尿剂组成的三药联合方案，利尿剂为联合方案中的常规药，
*联合降压的策略还应包括同类的药物不合用，相同作用的药物不合用的原则。 3.药物治疗
*患者都存在一定程度的隐性体液储留；
*氢氯噻嗪12.5~25mg/d，可增至25~50mg/d。
*肌酐清除率〈30ml/min需要应用袢利尿剂。
*呋塞米每天需要用2次。
*吲哒帕胺的不良反应较氢氯噻嗪轻。
3.药物治疗
β受体阻滞剂
*CCB、利尿剂和直接血管扩张剂都会刺激儿茶酚胺分泌；
*提示阻断α受体的卡维德洛降压效果更好。
*心动过缓和传导阻滞、乏力、性功能减退。
3.药物治疗
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陈鲁原：难治性高血压、降压方案之外的考虑
作者：陈鲁原&&&来源：医脉通
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IF连续增长的期刊降压药不能自配自用！
发布时间： 14:22:5826人关注
　　导语：高血压是常见病。确诊后，除遵医嘱用药外，还有很多高血压患者自己去药店买药服用。近年抗高血压药物的研制进展相当快，特别是B-受体阻滞剂、钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂等新型降压药，种类繁多、药名林林总总，进了药店，就像进了“自助餐馆”，店员会把一盒盒药捧到你的面前。此时患者就要谨慎了，服用降压药不能像吃自助餐那样“自配自用”!　　1.胃口难调型：选非所需　　一位老年患者从药店买来安替洛尔服用，血压虽降下来了，可出现了乏力、头晕眼花，到医院一查，脉搏只有50次，分左右。原来这位老人以往心率就慢。而安替洛尔是B一受体阻滞剂，有使心率减慢的作用。另一位高血压患者服用硝苯地平后，不仅头痛得厉害，还心慌得要命，脉搏达到120次，分。这是因为硝苯地平这类药在降压同时还有引起交感神经活性反射性增强，加速心跳的作用。后者正属于交感兴奋型，本来心率就在80一90次，分，再服这种药，可谓火上浇油。如果把两位老人用的药交换下，效果就会很好。　　2.暴饮暴食型：撑胀失控　　吃自助餐，千万别暴饮暴食，人治病也常犯“恨病吃药”的毛病。一位老人服用卡托普利12.5毫克，每日3次，感到效果不佳。他一狠心把剂量翻了一番，改为25毫克，每日3次，结果很快出现了皮疹、味觉丧失、发热等不良反应，化验发现嗜酸细胞增高及蛋白尿，后来还出现了低血压和肾功能不全。这是典型的矫枉过正。引发毒性反应。　　3.忍饥换饿型：隔靴搔痒　　陌生人初邀用餐，总会是羞羞答答忍饥而终，服降压药也会出现这种情况。有人听说，心血管药吃多了，会有不良反应，于是服用尼群地平片，每次10毫克，每天1次，所以血压一直降不下来。这是杯水车薪，药力不足。如果改为每日2次，一般1周后血压就会降至正常。　　4.随机不均型：前功尽弃　　不少患者使用降压药，真像吃自助餐一样，遇上就饱餐一顿，忙起来就挨饿几天。一位忙碌的经理，高血压症状明显了，买回一堆药吃上几天，症状稍轻，药就被扔到一边，还美其名曰“游击战术”“打打停停”。不料数周后，他突然中风，医生一量血压，200/120mmHg。医生说，实际上该经理这种打打停停的战术，对高血压根本达不到治疗目的。　　治疗高血压用药一定要按照个体化治疗原则，因人而异。没有一种药适用于所有人，在别人身上疗效好的，自己用就可能没效，甚至还可能出问题。所以，绝不可搬用别人的经验，按别人的药方服药，还是在医生指导下有规律地用药才好。　　5.“高血压+啤酒肚”最易引发脑卒中　　高血压是引发脑卒中最重要的危险因素，但近期一些专题研究发现，不同类型的高血压引发脑卒中的危险性不尽相同，其中，高血压合并腹型肥胖(又称中心性肥胖，俗称啤酒肚)的人最易发生脑卒中，这种现象在中老年人中尤其明显。　　研究表明，导致脑卒中的危险由高到低依次为：高血压合并腹型肥胖>高血压合并低密度脂蛋白升高和/或高密度脂蛋白降低>高血压合并一般肥胖>高血压合并高血糖。收缩压比舒张压影响更大。这一研究成果可客观地评价脑卒中的发病因素并提示预后，也给脑卒中的预防提供了可靠依据。　　体重正常是人体健康的重要指标之一，肥胖(体重指数>25)和超重(体重指数23—25)是代谢综合征的重要组成部分，是亚健康的表现形式。肥胖是高血压的独立危险因素，肥胖者高血压患病率是体重正常者的3—4倍。肥胖与高血压的关系不仅取决于总体重，更与脂肪的分布有密切关系。中心性肥胖的人高血压患病率最高，引发脑卒中的危险最大。这部分人发生胰岛素抵抗、心脑血管病和2型糖尿病的风险明显增高。所以，识别并加以干预体重，已成为预防脑卒中的重要手段之一。　　中国人正常腰围应该小于臀围，男性腰围<90cm，女性<80cm，如果超出上述标准，就属于腹型肥胖，请注意减肥和控制体重。　　更多用药咨询请参考有问必答药品库，药品库祝您生活愉快!
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