恶性胶质瘤治疗新进展
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　　恶性胶质瘤是常见的致死性脑肿瘤，在过去5年，胶质母细胞瘤患者经过手术联合放化疗标准治疗后，生存期仅从10个月延长至14个月。未来10年的研究重点将致力于基础和转化医学的研究，希望通过新的发现延长患者生存期。新的治疗手段包括开发新的药物阻断1个以上的细胞增殖信号通路，克服目前化疗药物的耐药性，靶向治疗，如血管内皮生长因子(VEGF)抗体贝伐单抗( bevacizumab)。此外，肿瘤干细胞治疗效果的研究正在进行中。2020年之前，将通过靶向重要分子通路的新药物鸡尾酒疗法减少患者的死亡率，为患者和医师带来新的希望。北京天坛医院神经外科林松
　　1. 靶向治疗
　　靶向治疗是以活检或切除肿瘤鉴定出的分子标志或信号通路为靶点来治疗肿瘤，许多靶点是通过大规模的临床研究鉴定出来，目前靶向治疗也逐步应用于神经肿瘤的治疗。目前，许多胶质瘤研究集中在调控胶质瘤生物学的信号通路。
　　参与GBM形成的多种分子基因表型及信号转导通路的鉴定使许多靶向药物包括VEGF单抗，EGFR TKIs（gefitib and erlotinib），抗血管生成药物（bevacizumab，enzastaurin），mTOR抑制剂（temsirolimus, 坦罗莫司，everolimus依维莫司）和整合素抑制剂（clilengitide西仑吉肽）等正在进行GBM治疗的Ⅱ期临床评价。除了被FDA刚批准用于GBM治疗的贝伐单抗在治疗复发GBM显示了疗效，其他药物目前仍在临床试验验证阶段，大多数药物对GBM目前尚未显示出显著的疗效，仍有待于大规模随机对照临床研究来验证。
　　目前，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼和厄洛替尼）、抗血管生成药物（贝伐单抗等）、mTOR抑制剂（坦罗莫司和依维莫司）等大多数靶向治疗恶性胶质瘤的药物都处于Ⅱ期临床试验阶段。Narayana等研究表明贝伐单抗与伊立替康或替莫唑胺联合治疗GBM总有效率达93%，12个月无进展生存率和总生存率分别达59%和87%。尽管贝伐单抗最近被批准用于进展期的胶质母细胞瘤，其他靶向药物Ⅱ期临床试验的结果显示GBM患者并未有显著的生存获益（表1）。对GBM进行精确的分子生物学特点检测可以避免入组不同临床试验的阴性结果，并且可以根据每个患者的基因特点制定个体化的治疗方案。最新研究利用多靶点抑制剂联合细胞毒性化疗药物和放疗来克服肿瘤耐药。随机对照的临床研究仍然是评估新的靶向药物疗效的金标准。
　　表1. 最近单用靶向治疗或联合化疗药物和放疗治疗新诊断或复发胶质母细胞瘤的Ⅱ期临床试验结果
　　不同靶点的
　　临床研究
　　靶向抑制剂
　　患者人数
　　新诊断或复发
　　有效率%
　　（CR+PR）
　　无进展生存期(月)
　　中位生存期
　　（月）
　　Vredenburgh等
　　Bokstein等
　　Narayana等
　　Kreisl等
　　贝伐单抗
　　+CPT-11
　　贝伐单抗
　　+CPT-11
　　贝伐单抗
　　+TMZ+RT
　　贝伐单抗+CPT-11*
　　10-15mg/kg q14-21
　　5mg/kg q14
　　10mg/kg& q14
　　10mg/kg& q14
　　6个月46%
　　6个月25%
　　12个月59%
　　6个月77%
　　6个月45%
　　12个月87%
　　&Rich等
　　&Uhm等
　　&Vogelbaum等
　　&Prados等
　　吉非替尼
　　吉非替尼
　　厄洛替尼
　　厄洛替尼
　　+TMZ+RT
　　500-1000
　　500-1000
　　100-300
　　&Reardon等
　　Raymond等
　　伊马替尼+羟基脲
　　伊马替尼
　　400-1000
　　600-800
　　6个月16%
　　6个月27%
　　Galanis等
　　Chang等
　　坦罗莫司
　　坦罗莫司
　　170-250
　　注：RT，放疗；NA，未提供；R，复发GBM；N，新诊断GBM；CR，完全缓解；PR，部分缓解；
　　*贝伐单抗最初单药使用，疾病进展后与伊立替康联合使用。
　　2. 改善给药途径，克服耐药性
　　血脑屏障的存在限制了胶质瘤化疗药物的疗效，克服这种屏障，提高肿瘤局部药物浓度的方法包括使用化疗药物饱和的薄片（如BCNU wafer），有机膜透过传递系统和动脉内化疗等。调控DNA修复功能可克服药物耐药，大剂量或动脉化疗可提高局部药物浓度。大剂量化疗后通过进行自体骨髓移植克服剂量限制性骨髓抑制。Abrey等研究表明大剂量化疗可延长部分新诊断的间变少枝胶质瘤患者的生存期。理想的可动脉化疗的药物应具备脂溶性、分子量小、在外周系统可以快速灭活特点，亚硝基脲类药物基本具备这种特点。动脉内小剂量化疗可使肿瘤局部药物浓度增高，可减轻系统性不良反应。Newton等利用动脉内给予卡铂和静脉给予环磷酰胺联合治疗复发性高级别胶质瘤取得良好疗效。Ⅰ期临床试验显示，O6苄基鸟嘌呤（O6-BG, O6-benzylguanine）可以耗竭MGMT，从而逆转胶质瘤对烷化剂的耐药。目前BCNU单独或联合O6-BG治疗新诊断GBM的Ⅲ期临床试验正在进行。此外，延长小剂量替莫唑胺剂量密集连续给药时间至14天和21天的方案可以耗竭血清中70%MGMT的活性，MGMT减少是否可以提高临床疗效的研究正在进行中。
　　DNA修复酶-多腺苷二磷酸多聚酶 (PARP，poly ADP-ribose polymerase) 可增加恶性胶质瘤的化疗耐药性，PARP的抑制剂，如BSI-201，ABT-888可降低耐药性，与放疗或细胞毒性化疗联合治疗可增强胶质瘤的疗效，
　　3．神经干细胞治疗
　　& &脑肿瘤繁殖细胞（Brain cancer propagating cells, BCPC）来源于肿瘤形成早期，尚无成瘤能力的细胞。BCPC具有正常神经干细胞的一些特点，包括表达巢蛋白和CD133，具有自我更新和长期增殖功能，具备分化成神经原和星形细胞、少枝细胞的能力。BCPC通过促进放化疗抵抗、肿瘤血管生成、侵袭和转移促进肿瘤的生长增殖。调控神经干细胞的几条重要的信号传导通路，PI3K OLIG2，SHH，NOTCH和Wnt等在胶质母细胞瘤的BCPC中都激活，都可以成为治疗的靶点。促进BCPC的分化可以成为脑肿瘤治疗的新机制。体外研究表明,骨形态发生蛋白4（Bone morphogenetic protein, BMP4）可以诱导BCPC的分化，减少其生成，可抑制小鼠肿瘤生长，并延长生存期。通过抑制血管生成来减少营养供给对消灭胶质母细胞瘤CPC有效，由此可见，抗血管生成药物，如贝伐单抗对治疗胶质母细胞瘤有一定疗效。
　　4. 免疫和基因治疗
　　树突细胞联合胶质瘤抗原可介导肿瘤特异性细胞毒性淋巴细胞反应，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验基本完成，结果令人鼓舞。抗体介导的药物转运不仅增加肿瘤局部的药物浓度，还可以降低非特异性的其他系统器官的药物浓度。放射性核素、免疫毒素及化疗药物通常与胶质瘤特异性单克隆抗体连接进行局部使用。通常作为抗原靶点是在胶质瘤组织比正常组织表达增高的受体，如EGFR，tenascin, IL-4，IL-13受体等。利用病毒载体将自杀基因，如凋亡基因、p53、细胞因子、半胱天冬酶（caspase）等转染胶质瘤细胞，在临床前研究显示了广阔前景，但是临床研究发现转染后细胞转运距离非常短，达不到治疗效果。因此临床前合成载体的研究集中在使用纳米微粒，脂质体载体等转运治疗基因。
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医院出诊医生
擅长：中医肿瘤、脑癌等
擅长：治疗中晚期等恶性肿瘤、癌症
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职称：主治医师
专长：肿瘤科、内科
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问题分析：你好，看你说的情况，那看病人有检查出患了恶性脑胶质瘤的病情了，那看现在大小便失禁也是考虑肿瘤的病情影响到神经方面的原因引起的，那是否会影响到性能力，也是要看病情方面是否对性神经有损伤的意见建议：那现在看也有在进行化疗到是对的，而因为化疗的副作用较大，对身体上会有很大的伤害，那建议可在化疗期间同时结合上中医的辨症来进行对症治疗的，这样也是会有是非常好的效果的
古今中医药研究院
职称：主治医师&
专长：偏方治大病.中医中药研究.偏方秘方咨询.
问题分析：你好，你说的情况是胶质瘤已经很严重，最好采用有效的传统中药保守治疗，许多患者好转后能够长期存活，中医中药长期临床实践积累了许多非常有效的治疗方法，有效实用，省钱方便。意见建议：胶质瘤建议你采用传统中药虫草、八月札、知母、片姜黄、制南星、山萸肉、木瓜、仙茅、制半夏、补骨脂、独活、石菖蒲、仙鹤草、大蓟、山奈、枸杞子、薏苡仁、地榆、白前、丹皮、射干、当归、土鳖虫、青黛、肉桂、苦参、金精粉、葫芦巴、连翘、紫草、桃仁、三七等配合治疗，见效快，疗效确切，这些药物配合使用能在短期内缩小肿块、控制转移扩散、减轻痛苦、稳定病情、延长生存期。
职称：医生会员
专长：高血压、糖尿病、心血管疾病
&&已帮助用户：122296
问题分析：间变性胶质瘤的恶性程度比较高,复发的话一般是没什么好办法处理,现在左右额叶均有肿瘤,现在这个情况已经不适合手术,意见建议：大小便失禁是和胶质瘤复发有关的.现在没有头痛的症状证明颅内压暂时还是正常.
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问患脑胶质瘤二年现在看不见神志不清起不了床大小便失禁...
职称：医师
专长：内科,尤其擅长上呼吸道感染等疾病
&&已帮助用户：12083
指导意见：你好你说的情况可以手术治疗也可以采用传统中药保守治疗或者手术后采用有效的传统中药巩固治疗中医中药长期临床实践积累了许多非常有效的治疗方法建议你用传统中药虫草、猪苓、明党参、桑寄生、青阳参、香菇、红豆蔻、桑白皮、杜仲、降香、茯苓、白术、八月札、知母、片姜黄、制南星、山萸肉、木瓜、仙茅、制半夏、补骨脂、独活、石菖蒲、仙鹤草、大蓟、山奈、枸杞子、薏苡仁、地榆、白前、丹皮、射干、当归、土鳖虫、青黛、肉桂、苦参、金精粉、葫芦巴、白癣皮、赤芍、山豆根、远志、泽泻、金银花、乌术粉、制鳖甲、连翘、紫草、桃仁、三七治疗见效快疗效确切其功效能在短期内缩小肿块、减轻痛苦、稳定病情、疗效显著同时增强机体免疫力甚至达到临床彻底治愈的目的希望你正确治疗早日康复
问脑胶质瘤手术八个月后已复发到3-4CM现在大小便失禁
职称：副主任医师
专长：颅内肿瘤、复杂性胶质瘤、脑膜瘤、脑积水、脑外伤等的治疗。
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问题分析：你好！不知道部位和级别，条件许可的话也可考虑再手术。药物治疗只能暂时性的缓解症状
问胶质瘤二次手术后又复发，下肢失去知觉，大小便失禁，...
职称：医生会员
专长：内科学 肾脏病
&&已帮助用户：8944
病情分析： 对神经胶质瘤的治疗以手术治疗为主，但由于肿瘤浸润性生长，与脑组织间无明显边界，除早期肿瘤小且位于适当部位者外，难以作到全部切除，一般都主张综合治疗，即术后配合以放射治疗、化学治疗等，可延缓复发及延长生存期。并应争取作到早期确诊，及时治疗，以提高治疗效果。晚期不但手术困难，危险性大，并常遗有神经功能缺失。特别是恶性程度高的肿瘤，常于短期内复发。
估计现在很难治疗了，复发了恶性度就增加。
问患脑胶质瘤二年现在看不见神志不清起不了床大小便失禁...
职称：护士
专长：普外科疾病，胃穿孔、肠更粗、阑尾炎
&&已帮助用户：62227
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问恶性脑胶质瘤，右边手脚不灵活，有水肿
职称：药师
专长：多发性骨骺发育异常,儿童钙尔奇,二十八味补肾胶囊,妇炎康分散片,活血止痛膏,降脂通络软胶囊,三金片,生脉饮,半硫丸,金莲花胶囊
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指导意见：你好，你说的情况不建议放疗及化疗，这样有可能导致病情进一步发展，最好采用有效的传统中药巩固治疗，有可能康复，许多患者康复后能够长期存活。
问恶性脑胶质瘤如果不手术不放化疗还有其它治疗方案吗
职称：医生会员
专长：高血压、糖尿病、心血管疾病
&&已帮助用户：10936
病情分析： 您好，恶性脑胶质瘤的侵袭性生长特性及解剖位置的特殊性，尽管手术和放疗仍难免复发，化疗对进一步杀灭残存肿瘤细胞起很重要的作用
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恶性脑胶质瘤分子靶向治疗研究进展
恶性脑胶质瘤分子靶向 治疗研究进展王之敏 ! 陶 承! 苏州大学附属第一医院 & 江苏 苏州 !Q%==# #!&#$%&’( )* +),’&-,./ 0./1’2’& 34’/.56 *)/ 7.,81%.%2 9,8):.(!&#$ %&’!(’)* +&, -&.)/摘 要 ! 目前研究表明 # 胶质瘤的恶性进展涉及调节细胞增殖的信号通道的分子或基因异常 # 癌基因的过度表达或肿瘤抑制基因 的 突 变 $ 近 年 来 的 研 究 热 点 是 针 对 肿 瘤 细 胞 内 传 导 通 路 ! 包括肿瘤生长 % 侵袭和转移等 & 上的特异 或 相 对 特 异 分 子 的 靶 向 治 疗 # 有 望 成 为 传 统 细 胞 毒 化疗以外的肿瘤化疗的突破口 $ 全文总结了近年来在脑肿瘤研究和临床试验中应用小分子物 质和单克隆抗体的文献 $ 关键词 ! 脑胶质瘤 & 分子靶向治疗 中图分类号 !)O&&WMQ 文献标识码 !P 文章编号 !Q&&MX=!M! &!==# #=&X=$%&X=%!!!!!!恶性脑胶质瘤是最常见的颅内肿瘤 # 治疗困难 % 预后差 $ 传统的治疗方法为手术后辅以放疗 和化疗等综合治疗 $ 现已明确化疗能延长一些胶 质瘤患者的生存期 #但效果仍不理想 $ 传统的药 物攻击的靶点多集中于增殖活跃的细胞 # 或导致 异常增殖的物质如 ;YP % 蛋白质和基因等 # 缺乏 肿瘤细胞特异性 #对正常组织和器官造成毒副反 应 $ 近年来 # 随着分子生物学技术的发展和从细 胞受体和增殖调控的分子水平对脑胶质瘤发病 机制的进一步认识 # 开始了针对细胞受体 % 关键 基因和调控分子为靶点的治疗 # 称之为 ’ 靶向治 疗 (Z$[$ 该领域包括具有靶向性的表皮生长因子受 体 !’(*) & 阻断剂 # 针对某些特定细胞标志物的 单克隆抗体 # 针对某些癌基因和癌细胞遗传学标分用 # 毒性作用范围和临床表现与细胞毒性药物有 很大区别 $ 目前已经开发了新的治疗药物 ! 见表$&#有望在胶质瘤治疗方面取得突破$ 本文回顾了近几年在脑肿瘤分子靶向治疗方面的进展$$针对分子靶点的单克隆抗体单克隆抗体疗法的效果有赖于以下因素 ) 构建无免疫源性单抗 ! 如不产生人抗抗体 && 肿瘤抗表Q类用于脑胶质瘤临床研究的小分子靶向药物药 物单克隆抗体 毒素相关连接体 ’()* 酪氨酸激酶抑制剂志的药物 # 抗肿瘤血管生成的药物 # 抗肿瘤疫苗 # +,&- 抑制剂 基因治疗等 # 与传统细胞毒化疗不同 # 具有非细 雷帕霉素哺乳类 胞毒性和靶向性 #具有调节作用和细胞稳定性作收稿日期 $!==%X$$X$! 基金项目 ! 江苏省 $&% 医学重点人才基金靶点 !./0)1 & 抑制剂 法呢酰基转移酶抑制剂 抗血管生成物质 抗肿瘤侵袭物质 细胞生长转移抑制剂 #)& #’:;%%&=& /(*!+’&& #,?!$&!+’&& (3@747A79B,C3118D #’CEF47A79B/8CG3H8I # ,.847A79 .31JE843B(E33H3GI KFC4.8AA7A #?L!&M==! )8N8.JG7A 22,!OO& #)P;&&Q )QQQ%OO#R2S##&&# /T8E7UF.7U3 #22!%Q&&#+/-O&O 23E3AV747U3 #:8C7.81484 PGG548A3中国肿瘤 !&&# 年第 $% 卷第 & 期专题报道 $%&原完整性 ! 肿瘤的组织动力学以及给药途径等因素 & 由于血脑屏障的存在 #大分子量抗体通常不易进入脑 内$虽然采用局部注射方法有一定效果$但仍有限% 目前已开发了几种针对一些胶质瘤抗原的特异 性 抗 体 $ 如 针 对 ’()*+’ ! 的 抗 体 $ 临 床 前 研 究 表 明能促进受体内化 $ 下调其下游的信号传导 $ 有些抗 体还具有抑制 ,-. 合成和诱导抗体依赖的细胞介 导的细胞毒性 & 较有前景的一种单抗命名为 /0123!小板源性生长因子受体 QN,)*+UL/!V41 和 67& 受体 酪氨酸激酶的功能 F#G% P:8%I& 在体外抑制 W&J& 和WBI)K&Q 具有 N,)*;N,)*+ 自分泌环 U 细胞系的生 长 % 当 W&J& 和 WBI)K& 植入裸鼠脑组织时 $P:8%I&能有效抑制肿瘤生长FIG% 该药可引起血小板减少症 $ 中性粒细胞减少症 ( 恶心 ( 肌肉疼痛 ( 水肿 ( 腹泻 ( 无 力( 皮疹( 关节疼痛等反应% 北美脑肿瘤联合会 &-.K:/ ’ 正在进行用 P:8%I& 治疗复发恶性胶质瘤 病人的临床 & 期 ( $ 期试验 $ 研究目的是确定最大 耐受剂量 &&:,’ 和安全的用药范围 % 欧洲癌症研究 和治疗组织的脑肿瘤小组也正进行对放疗或化疗后 复发的低度或高度恶性胶质瘤病人投予 P:8%I& 的 研 究 &(X+:/!&#&&& 和 (X+:/!!#&&&’% 目 前4567 $ 是 免 疫 球 蛋 白 89)$ 的 人 源 化 嵌 合 单 抗 $ 可 以阻断 ()* 和 :)*& 与 ()*+ 的结合 & 这一竞争性结 合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活 性和肿瘤生长 & 另外体外实验还发现 / 具 有诱导凋亡和抑制肿瘤血管生成的作用 & 目前还没有 / 用于胶质瘤的临床试验 的报道 & 在一项临床 #;$ 期试验中 $(&, %%=&& 是 一种针对 ()* 受体的鼠源性单克隆抗体 $ 治疗 了&# 例复发高度恶性胶质瘤患者 $ 未发现肿瘤缩小 $& 个月内肿瘤均有进展 & :0?6@A4? 是一种细胞外基质糖 蛋 白 $在 胶 质 瘤 中 表 达 $而 正 常 脑 组 织 无 表 达 $&&&-.K:/ 的临床 $ 期试验的初步结果显示效果有限$ 而欧洲肿瘤组织的结果显示在 %& 个病人中有 & 个病 人有部分反应$有 # 例病人在 # 个月内病情稳定% Y,&B&= 是 ()*+ 酪 氨 酸 激 酶 的 选 择 性 抑 制 FBZ&&G 剂 $在所有表达 ()*+ 的细胞都可以抑制 ()*+ 酪氨酸磷酸化 $ 抑制 &.N[ 活化和细胞增殖 % 该药最常见的副作用有腹泻 ( 转氨酶升高 ( 唑疮样疹 & 可 见于 %&\ 以上的病人 ’ 和恶心呕吐等 % 体内外试验 表明 Y,$B&= 与放疗 ( 顺铂 ( 卡铂 ( 紫杉醇 ( 紫杉萜等 联合应用有协同作用 % 美国国立癌症研究所和 ,2V0 大学进行了单用 Y,$B&= 治疗首次复发的 )K& 的 临床 $ 期试验 &-/8!$!%&’% 北部中心 癌 症 治 疗 组 &-//:) ’ 进行对初治 )K& 病人放疗加 Y,$B&= 的 临床$期试验 % -.K:/ 进行单用 &-.K:/]]!]&’ 或 与替莫唑胺联合使用 &-.K:/]&!]!’ 治疗复发 )K& 的临床试验 $ 前者结果初步分析表明 $ 在 %% 例复发 胶质瘤病人中 $I 例有部分反应 &% 例是胶质母细胞 瘤 $! 例是间变胶质瘤 ’$# 个月无进展生存率没有提 高 & 胶质母细胞瘤是 &&\$ 间变胶质瘤是 &&\’%8 标 记 的 抗 !:0?6@A4? 的 单 克 隆 抗 体 B&/# 已 经 用 于治疗恶性胶质瘤病人 & +06CDE? 等 F!G 报道了 && 例 胶 质 瘤 术 后 瘤 腔 内 直 接 注 射 $&$8 标 记 的 B$/# 的 临 床 $期试验方案 $ 术后常规外照射放疗和化疗 & 全部 病人和胶质母细胞瘤病人的中位生存期分别是 B#HI 周和 I=HJ 周 $ 认为经 &&&8 标记的 B&/# 治疗的病人 $其中位生存期超过常规化疗和放疗组病人& 针对()*+ 和 ()*+’%的单克隆抗体携带 &!%8 治疗 )K&已进入临床 ! 期试验 F&LJG$ 可能有利于射线直接杀伤 肿瘤细胞 $ 但仍有正常脑组织致放射损伤之虞 & 由于 恶性胶质瘤细胞较正常脑组织高表达白细胞介素!&& 受 体 &8M!&&+ ’$ 目 前 已 开 发 出 一 种 由 8M!&& 和 外 毒素组成的重组融 合 蛋 白 $8M!&&!N(&BOO+ 已 进 入 脑肿瘤临床试验 % 8M!&&!N(&BOO+ 同 8M!&&+ 结合后 迅速内化 $ 具有强大的选择性和细胞毒性 % 8M!&&!N( 的细胞毒性在体外可以损伤 )K& 细胞 $ 而对正常细胞相对无毒性 % 目前正在进行成人复发恶性胶质 瘤的 &期临床试验F%G$已观察到这些病人的生存时间 延长 %XP8!IIJ Q/N!&%BL IIJL 0CSE14?47L:6CA0T6U 是另一种 ()*+ 酪氨酸激酶抑制剂 F&!G$ 与顺铂 ( 阿霉素或吉 西他滨联合使用时可以增加细胞毒性 $ 副作用有 ) 腹 泻 ( 乏力 ( 头痛 ( 黏膜炎 ( 恶心 ( 一过性肝酶升高以及 可能发生严重的唑疮样 疹 % 加 利 福 尼 亚 P6? *C6?!A4@AE 大学正进行一项临床 & 期试验 &W/P*]&&]J’$单用或与替莫唑胺合用治疗复发高度恶性胶质瘤 % 最近北美脑肿瘤协作组完成了一项临床 $ 期试验 $ 该试验选择了 J% 例不服用抗癫痫药物的复发恶性 胶质瘤病人 $ 结果表明胶质母细胞瘤的病人中位无!()*+ 酪氨酸激酶抑制剂P:8%I& Q@RS610L )S00T0AU 具有抑制血中国肿瘤 !&&# 年第 $% 卷第 & 期&%= 专题报道进展生存时间为 ’! 个月 ! 而非胶质母细胞瘤病人为服用或不服用抗癫痫药物的复发或进展期恶性胶质 瘤病人中用 2’’%--- 进行 &\! 期临床试验 & 在 && 例 不 服 用 抗 癫 痫 药 的 9&= 病 人 中 !& 例 有 部 分 反 应 !! 例病情稳定时间达半年以上 !’%] 的病人半年 内病情无恶化3’%4!而在服用抗癫痫药的 (! 例病人中有!( 个月 &&)*&+ 抑制剂雷帕霉素结构上类似于环孢霉素 ! 雷帕霉素和& 例病人有部分反应!# 个月无进展生存率为 !(F&它的拟似物 ,,*!--. 通过抑制 /012 激酶活性3’&4! 阻 断由 )*&+5678 通路信号传导引起的下游酶联反应 ! 从而使细胞周期停滞在 9’ 期 ! 使细胞凋亡 & 雷帕霉 素及其拟似物对胶质母细胞瘤 # 髓母细胞瘤 # 乳腺癌 和前列腺癌等多种移植瘤模型有细胞增殖抑制作 用 ! 并发现在 )0:; 表达阴性的肿瘤有较强的抑瘤 效果 & 同时雷帕霉素是一种放疗增敏剂 & 最常见的毒 性反应是黏膜炎 # 皮疹 # 中性粒细胞减少症和血小板 减少症 & 目前已有用 ,,*!--. 治疗 9&= 的临床试 验 !静脉使用 ,,*!--. 的 =0& 为 !%?/@!# 个病人中 有 ’ 个出现高甘油三脂血症 & ;,,09 将 ,,*!--. 用 于复发 9&= 病人 ! 进行 ! 期试验 ! 结果尚未公布 & 在脑肿瘤尤其在 9&= 中 ^:9X 过度表达 !在间 变性星形细胞瘤和 9&= 的内皮细胞至少有两种结 构 上 有 联 系 的 ^:9X 的 酪 氨 酸 酶 受 体 &VN8!’ $^:9X 受体!’% 和 VN7!’ $^:9X 受体 !!%! 受不同的基因编码 &%^:9X 酪氨酸激酶抑制剂I_%(’# $PD/SYSAOW% 是 ^:9X 受 体 !! 和 )&9X 受 体抑制剂 !能抑制胶质瘤移植瘤的生长 !显著延长移植 瘤小鼠的生存期 & 与剂量有关的毒副反应有恶心 # 头 痛 # 血栓形成等 & ;6&0, 正在进行 &5! 期临床试 验 & )0+-G-$ 蛋白酪氨酸激酶 -G- % 是 ^:9X 受体 !&AB7CDE 等 报 道 了 !! 例 恶 性 中 枢 神 经 系 统 肿 瘤 应 用 ,,*!--. 的 临 床 资 料 !%&F 以 上 患 者 在 治 疗 过 程 中病情稳定 !&GF 病人接受了 . 个疗程的治疗 & 26&!&&’ HI&J!26&K DLDEMNO/APQ 是另一种雷帕霉素拟似物 !用于器官移植后抗排斥反应 ! 其体内外 抗肿瘤作用同雷帕霉素相似! 研究者正在进行! 选择性的强抑制剂 ! 同时对 )&9X 酪氨酸激酶有 较弱的阻断作用 ! 可以干扰 ^:9X 和 )&9X 介导的 血管形成 3’#4& )0+-G- 与放疗合用能显著抑制 [%& 基因缺失 !并抑制对放疗不敏感的移植瘤生长 & 主要不 良反应为 & 深静脉血栓及肝功能异常 & =& 6CZDEPMC 癌症中心与 &A7D 大学医学中心对 )0+-G- 进行 & 6 期临床试验 $*&.G!&’- % 和 && 期临床试验 $&=R’!26&!R&’ 治疗恶性胶质瘤的临床前研究 ! 并有望在近期进行临床试验 &(法呢酰基转移酶抑制剂(R’%& && 期方案有 )0+-G- 联合替莫唑胺 $方案 ’% 或 )0+-G- 联合洛莫斯叮 $方案 !% 两种治疗方案 ! 在 方案 ’ 中 ’’ 例病人有 % 例病情稳定3’-4&2SP 基因在胶质瘤恶性转化 # 侵袭生长中起关 键 作 用 !2SP 蛋 白 有 一 个 特 定 的 羧 基 端 末 尾 序 列 ,66T! 需经法呢酰基转移酶处理后开始执行一系 列翻译后修饰的功能 ! 是 2SP 引发癌症的必须步骤 & I,U##&&# HNMCSVSECOWKPSESPSEQ 是 法 呢 酰 基 转 移 酶 $X0SPD %的口服非肽类拟似物抑制剂 & 它对野生型突 变 2SP 蛋白阳性的肿瘤起作用 ! 与 I0*%-’#8SYSCDP #顺 铂 #环 磷 酰 胺 #氟 尿 嘧 啶 #长 春 新 碱 有 协 同 作 用 &#整合素拮抗剂整合素是跨膜异二聚体受体家族 ! 介导细胞与细胞外基质的粘附 # 细胞迁移 # 入侵和新生血管生 成 & 整合素与 IEB 激酶家族 # 细胞骨架蛋白 # 生长因 子受体 #=6)+#2SP #;X!#& #)*)&+ 和蛋白激酶 , 形 成细胞基质复合物 & 证据表明 $L%& 整合素受体在 肿瘤细胞生长调节和抗凋亡方面起作用 & 0‘SNOZM! /OZD 是一种谷氨酸衍生物 ! 抑制或干扰整合素受体=& 6CZDEPMC 癌 症 中 心 正 在 进 行 临 床 ! 期 试 验 $&=R’!!%G %! 评价替莫唑胺合用 I,U##&&# 对复发 9&= 的疗效 & 2’’%---$8O[OVSECOW%是 X0SPD 的选择性非肽类拟似物抑制剂 ! 也是一种放疗增敏剂 ! 在体外 诱导对放疗不敏感胶质瘤细胞的死亡3’(4& ;6&0, 在$L%& 和 $L%% 的表达 ! 也能抑制碱性纤维源生成因 子 $&V@V % 和 ^:9X 诱导的成血管效应 & 最常见的副 作用是无力 # 便秘和神经障碍 & ;6&0,..!R( $ 用 0‘SNOZM/OZD 加上替莫唑胺治疗复发 9&= 病人的 ! 期临床试验 % 最好的反应率是 (-] & 无进展生存时中国肿瘤 !&&# 年第 $% 卷第 & 期专题报道 ’#R间 !’()&中位数为 *& 周 +*,-# 该结果与复发 ./0 以往 的 # 个月 ’() 无明显差异 # 最近的 !期临床试验数 据表明 $ 联用
和替莫唑胺在黑色素瘤的 脑转移的治疗中有效+*:-# 而 (5;9 等联合使用卡莫司 叮和
的肿瘤反应率是 !&= %!&= 的病人 病情稳定 &# 个月无进展生存率是 !&= & 比单独用卡 莫司叮的效果要好 # ?@/1A 的试验结果则显示联合 替莫唑胺和
并未延长生存时间 #和修复 ’凋亡 ’血管形成和细胞生长诸多蛋白的转录 后降解的主要机制 # 这 个 系 统 的 靶 分 子 包 括 T%&’ 868!’T!$’JU ’ 细胞周期蛋白 @ ’/’D&K#/’?(!$U&A549;B5C569 !D0E*!*:&&& 可 以 抑 制 胶 质 母 细 胞 瘤 !F,&0.& 和髓母细胞瘤 !E@GH& 移植瘤的生长 +!I-# ?@/11 的 A?) 协作组正在进行一项旨在确定 01E 和评价 A549;B5C569 治疗复发或进展期恶性胶质瘤效 果的 !期临床试验 !?@/11::** &#/VQ!!&/3R 和 V3MT3M9!& 等 # 开发作用于泛素S 蛋白酶 体 系 统 的 药 物 是 潜 在 的 抗 肿 瘤 策 略 # ’)!&&* !W94! V369& 将 细 胞 阻 止 在 .!X0 期 & 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡 & 同时使 UV4!! 磷酸化 # ?@/11 正进行一项以 ’)!&&* 与 AGQ!& 合 用 治 疗 复 发 或 进 展 期 胶 质 瘤 病 人 的 ! 期试验 !?@/11!::*&&#*&环加氧酶 !! 抑制剂A949V7R5U 是 环 加 氧 酶 !! 抑 制 剂 & 在 疾 病 状 态下 & 类花生酸类物质促进肿瘤生长 &以及新生血管形&内皮素受体拮抗剂 !D1JK&现已发现了一系列选择性内皮素受体拮抗剂 &成和转移 # 抑制环加氧酶!! 活性能减少人胶质母细 胞瘤细胞的增殖和转移 # 用视黄醛对头颈部鳞状细 胞癌的试验显示 D.( 诱导的环加氧酶 !! 的表达受 到抑制 & 将环加氧酶 !! 抑制剂与视黄醛合用可以加 强对胶质瘤环加氧酶 !! 表达的抑制作用 # 0E @;!主要集中于 DC3 受体选择性拮抗剂方面 # @CL3M9;C3; !@/1!#!& &可选择性拮抗 DC3 受体 # 最常见的副作用 是鼻炎 ’ 头痛 ’ 乏力和水肿 # ?@/11 的 A?) 协作组 在进展期或复发恶性胶质瘤病人中对 @CL3M9;C3; 进 行 !期试验 !?@/11!!NN, && 结果尚未公布 #69LM7; 癌症中心正使 用 A949V7R5U 联 合 异 维 @ 酸 治 疗复发或进展期恶性胶质瘤进行&期临床试验 !KE&!!&&#&#,基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶 !00’) & 降解基底膜和细胞外**存在问题和展望目前为止 & 上述这些新药的临床试验方案设计基质 & 从而促进肿瘤细胞生长 ’浸润和转移 # 00’ 的 表达程度同胶质瘤的恶性程度和预后密切相关#和疗效评价方法 & 还在沿用传统细胞毒性化疗药的 方法 &如! 期试验明确最大耐受剂量 && 期试验评价 临床效果 # 许多分子靶向药物并不具有显著的细胞 毒性 & 因而需寻求其他的方法来确定合适的剂量和 评价疗效 # 传统的细胞毒性药物作用于 E?@ & 而新 药靶向作用于膜受体 ’ 信号传导途径 ’细胞周期调节 和血管生成中重要的蛋白或细胞因子 & 因而新疗法 更趋于抑制肿瘤生长 & 而不是引起肿瘤消退 # 新药更 具选择性 & 对正常组织毒性也小 # 鉴此 & 在新药 ! 期 试验中应明确达到抑瘤效果的剂量 & 而不是产生显 著器官毒性的剂量 # 因而在设计新方案时 & 需要组 织取材或标志物来明确分子表型改变 # 由于分子靶向药物主要作用是阻止肿瘤生长而 不是消灭肿瘤 & 因而在临床& 期试验中 & 不应仅将肿 瘤的客观反应率作为评价指标 & 更应观测肿瘤恢复 生长的时间 & 有关效应分子的改变等指标 # 由于胶质 瘤发生 ’发展机制的复杂性和多样性 &同一类型的肿03L583MC3C !//!!%*& 是 在 00’M 活 性 部 位 与 O; 离 子 进 行 螯 合 从 而 抑 制 00’M 酶 活 性 的 小 分 子 量 药 物 # 有 两 项 联 合 03L583MC3C 和 替 莫 唑 胺 治 疗 复 发 ./0 和间变性胶质瘤的 & 期临床试验 & 表明联合用 药能提高患者无进展生存期 & 在复发 ./0 和间变 性 胶 质 瘤 病 人 # 个 月 无 进 展 生 存 率 分 别 为 &:P 和 %&=&比单用替莫唑胺治疗复发 ./0 和间变性胶质 瘤的预期无进展生存率分别高 !:= 和 *&= # 09C3MC3C !A01!&&AGQ!&&AR & 可以有效地抑制肿瘤细 胞的 00’!! 和 00’!: 的活性 & 有关治疗复发高度 恶性胶质瘤病人的!S& 期临床试验尚在进行中+!$-#!!:蛋白酶体抑制剂泛素S 蛋白酶体系统是涉及细胞周期 ’E?@ 转录中国肿瘤 !&&# 年第 $% 卷第 & 期*#* 专题报道瘤或即使同一肿瘤的不同部位均有不同的分子靶点 和分子变型 !导致靶向治疗有不同的敏感性 & 因此在 治疗前应采用现代分子生物学技术 ! 检测肿瘤的基 因谱和蛋白质信息 ! 确定分子治疗靶点 ! 同时可能存 在多种信号传导和分子靶点异常 ! 选择合适的分子 靶向治疗药物 ! 或有协同作用的不同靶向药物的联 合 !以及靶向药物和传统化疗 #放疗的综合治疗将有 助于疗效的提高 &’$!) ’(()参考文献 !’()’!)陈忠平 ! 张俊平 * 恶性脑肿瘤化疗新动态 $ 分子靶向治疗 ’+)* 中国神经肿瘤杂志 ,!--%!& %( &$(.#* /,781915: ;,&4=0&15 /?, 0@ 1=* AB1C0 ! @2:1= 4D &E2:50 F(&(G &!=190=03 15@:@051CH:5 &454H=451= 15@:! 943I J(&# 13&:5:C@ CE2K:H1==I H201@03 20C0H@:45 H1L:@:0C 4D M1@:05@C N:@B 50N=I 3:1K54C03 &1=:K515@ K=:4&1C’+)* + &=:5 O5H4=, !--!,!-P(&JQ.(&QR* S213I TU, V:I1&4@4 &,U44 6W,0@ 1=*V1=:K515@ 1C@24HI! @4&1C @201@03 N:@B :43:50!$!% =190=03 &454H=451= 15@:! 943I X!% 1K1:5C@ 0M:302&1= K24N@B D1H@42 20H0M@42P 1 MB1C0 ! @2:1=’+)* Y5@ + /13:1@ O5H4= S:4= ABIC, $QQ!,!!P !!%.!&-* ZE15K [\, S213I TU* /13:4:&&E54@B021MI 1C 1 54L0= @201@&05@ 20K:&05P $!%&!=190=03 &454H=451= 15@:943I X!% :5 @B0 @201@&05@ 4D B:KB!K K=:4&1C’+)* Y5@ + /1! 3:1@ O5H4= S:4= ABIC ! !--X!%JPQR!.QR%* ]E5N12 \*&45L0H@:45 05B15H03 30=:L02I 4D YT$&!A?&JZZ/ D42 @201@&05@ 4D 20HE2205@ &1=:K515@ K=:4&1P M20C05@1@:45 4D :5@02:& D:53:5KC D24& 45K4:5K MB1C0 & C@E3:0C ’+)*7H@1 ^0E24HB:2 \EMM= !!&&& !JJP(&%.(((* [21_=02 A, S4=3 ;, SEHB3E5K02 ?, 0@ 1=* [I24C:50 8:51C0 :5B:9:@42CP D24& 21@:451= 30C:K5 @4 H=:5:H1= @2:1=C ’+)* V03 /0C /0L! !&&( !!(PXQQ.%(!* ]:=:H [,7=902@1 +7, ‘3E508 A/, 0@ 1=* Y5@21H215:1= :5B:9:! @:45 4D M=1@0=0@!302:L03 K24N@B D1H@42!&03:1@03 K=:49=1C! @4&1 H0== K24N@B 9I 15 421==I 1H@:L0 8:51C0 :5B:9:@42 4D @B0 !!MB05I=1&:54MI2:&:3:50 H=1CC’+)* &15H02 /0C ! !&&&!#&P %(X&.%(%&* &:123:0==4 a* ?M:302&1= K24N@B D1H@42 20H0M@42 @I24C:50 8:! 51C0 :5B:9:@42C 1C 15@:H15H02 1K05@C’+)* 62EKC! !&&&!#&P !%.&!* \N1:C=153 b, T1:KB@ 7, \@1DD423 T, 0@ 1=* AB12&1H48:50@:HC 153 @4=0219:=:@I 4D @B0 421==I 1H@:L0 C0=0H@:L0 0M:302&1= K24N@B D1H@42 20H0M@42 @I24C:50 8:51C0 :5B:9:@42 ‘6(J&Q :5 B01=@BI L4=E5@002C’+)* &=:5 AB12&1H48:50@! !&&( !X&P!QR. &&#* /15C45 V, b1&&453 T7, a022I 6, 0@ 1=* ‘6(J&Q, 1 C0!’(&)’(X)’(%)’&)’(#)’X)’%)’$R)’#)’$J)’R)’$Q)’J)’!-)’Q)’!$)’(&)=0H@:L0 421= 0M:302&1= K24N@B D1H@42 20H0M@42!@I24C:50 8:! 51C0 :5B:9:@42, :C N0== @4=021@03 153 1H@:L0 :5 M1@:05@C N:@B C4=:3, &1=:K515@ @E&42CP 20CE=@C 4D 1 MB1C0 & @2:1= ’+)* + &=:5 O5H4= ! !&&!!!&P!!X&.!!%&* /15C45 V,V15C442 U,+1IC45 ;* ‘6(J&Q FY20CC1cP 1 C0=0H! @:L0 ?;a/![] :5B:9:@42’+)* ?_M02@ /0L 75@:H15H02 [B02 ! !--!!!P$#$.$#J* \@1&4C +, \=:N84NC8: Vd, ?:K05924@ &* \@2EH@E20 4D @B0 0M:302&1= K24N@B D1H@42 20H0M@42 8:51C0 34&1:5 1=450 153 :5 H4&M=0_ N:@B 1 X!15:=:54eE:51f4=:50 :5B:9:@42’+)* + S:4= &B0& ! !&&! !!RRPX#!#%.X#!R!* S2E55 ;+, U:==:1&C +, \1902C &, 0@ 1=* 6:20H@ :5B:9:@:45 4D @B0 C:K51=:5K DE5H@:45C 4D @B0 &1&&1=:15 @12K0@ 4D 21! 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(QQ# !(%P%!%#.%!#R* A1@51:8 7, /4N:5C8I ?]* ?12=I H=:5:H1= 0_M02:05H0 N:@B D1250CI= M24@0:5 @215CD021C0 :5B:9:@42C’7)*\09@: \V* b1&:=! @45 76 a1250CI=@215CD021C0 :5B:9:@42C :5 H15H02 @B021MI ’V)* [4@4N1,^0N +02C0IP bE&151 A20CC !!&&&*!&&.!XQ* &=4EKB0CI [a, ]EB5 +,U05 A, 0@ 1=* AB1C0 ! @2:1= 4D /((%RRR F‘1250C@21c :5 M1@:05@C N:@B 20HE2205@ K=:4&1 54@ @18:5K 05fI&0 :53EH:5K 15@:0M:=0M@:H 32EKC F?Y7?6cP 1 ^42@B 7&02:H15 S21:5 [E&42 &45C42@:E& F^7S[&c 20M42@ ’+)* A24H 755E V00@ 7& \4H &=:5 O5H4=, !&&!,!(P&(R* U443 +V, S4=3 ;, SEHB3E5K02 ?, 0@ 1=* A[]RJRh‘] !!!%JX, 1 54L0= 153 M4@05@ :5B:9:@42 4D L1CHE=12 0534@B0! =:1= K24N@B D1H@42 20H0M@42 @I24C:50 8:51C0C, :&M1:2C L1CHE! =12 = K24N@B D1H@42:53EH03 20CM45C0C 153 @E&42 K24N@B 1D@02 421= 13&:5:C@21@:45 ’+)* &15H02 /0C,!---,#-P !$RJ.!$JQ* /, a2:03&15 b,gE5K U], 0@ 1=* 7 MB1C0 & @2:1= 4D @0&4312 M=EC A[]RJRh‘]!!!%JX FA[]h‘]c, 1 54L! 0= 421= W?;a/ [] :5B:9:@42, D42 M1@:05@C N:@B 20HE2205@ K=:49=1C@4&1’+)* ^0E24 O5H4=, !--!,XP&R%* ;24L0C V6,[20&45@!TE81@C YU,&45213 &, 0@ 1=* 7 MB1C0 ! @2:1= 4D @0&4f4=4&:30 M=EC @B1=:34&:30 F^7S[& QQ!-Xc D42 20HE2205@ K=:49=1C@4&1 &E=@:D42&0 ’+)* ^0E24 O5H4=, !--!,XP\X$* bNE U+, ]24N5 \?, A151K01C ]\, 0@ 1=*[0&4f4=4&:30 M=EC @B1=:34&:30 :5 M1@:05@C N:@B 13L15H03 &0=154&1P 20! 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malignant glioma:presentation of interim findings from ongoing phase Ⅰ studies 2003 6.Traxler P.Bold G.Buchdunger E Tyrosine kinase inhibitors:from rational design to clinical trials 2001 7.Kilic T.Alberta JA.Zdunek PR Intracranial inhibition of platelet-derived growth factor-mediated glioblastoma cell growth by an orally active kinase inhibitor of the 2-phenylaminopyrimidine class 2000 8.Ciardiello F Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as anticancer agents 2000 9.Swaisland H.Laight A.Stafford L Pharmacokinetics and tolerability of the orally active selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ZD1839 in healthy volunteers 2001 10.Ranson M.Hammond LA.Ferry D ZD1839,a selective oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,is well tolerated and active in patients with solid,malignant tumors:results of a phase Ⅰ trial 2002 11.Ranson M.Mansoor W.Jayson G ZD1839 (Iressa):a selective EGFR-TK inhibitor 2002 12.Stamos J.Sliwkowski MX.Eigenbrot C Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4-anilinoquinazoline inhibitor 2002 13.Brunn GJ.Williams J.Sabers C Direct inhibition of the signaling functions of the mammalian target of rapamycin by the phosphoinositide 3-kinase inhibitors,wortmannin and LY6 14.Patnaik A.Rowinsky EK Early clinical experience with farnesyl protein transferase inhibitors 2000 15.Cloughesy TF.Kuhn J.Wen P Phase Ⅱ trial of R115777 (Zarnestra) in patients with recurrent glioma not taking enzyme inducing antiepileptic drugs (EIAED):a North American Brain Tumor Consortium (NABTC) report 2002 16.Wood JM.Bold G.BuchdungerE PTK787/ZK 222584,a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases,impairs vascular endothelial growth factorinduced responses and tumor growth after oral administration 2000 17.Reardon DA.Friedman H.Yung WK A phase Ⅰtrial of temodar plus PTK787/ZK222584 (PTK/ZK),a novel oral VEGFR TK inhibitor,for patients with recurrent glioblastoma 2002 18.Groves MD.Tremont-Lukats IW.Conrad C A phase Ⅱ trial of temozolomide plus thalidomide (NABTC 99-04)for recurrent glioblastoma multiforme 2002 19.Hwu WJ.Krown SE.Panageas KS Temozolomide plus thalidomide in patients with advanced melanoma:results of a dosefinding trial 2002 20.Kamm W.Jonczyk A.Jung T Evaluation of absorption enhancement for a potent cyclopeptidic alpha(nu)beta(3)-antagonist in a human intestinal cell line (Caco-2) 200021.New P.Mikkelsen T.Phuphanich S A phase Ⅰ/Ⅱstudy of COL-3 administered on a continuous oral schedule in patients with recurrent high grade glioma.Preliminary results of the NABTT 9809 clinical trial 2002相似文献(10条) 1.期刊论文 金昌丹 脑胶质瘤的放射治疗 -国际神经病学神经外科学杂志)脑胶质瘤是颅内发生率最高的原发性中枢神经系统肿瘤,预后差.目前在临床上多采用以手术为主,结合放疗、化疗的综合治疗,放射治疗已成为高级别胶质瘤的常规治疗方法.现代医学 技术的发展,使放疗进入了精确放疗时代,结合辐射增敏剂,分子靶向治疗,使放疗能有效地改善了脑胶质瘤预后.2.期刊论文 米中波.焦保华 脑胶质瘤分子靶向治疗的研究进展 -河北医药)脑胶质瘤是中枢神经系统常见的颅内原发肿瘤,国内资料统计约占35.26%～60.96%,平均为44.69%[1].现已明确化疗能延长一些胶质瘤患者的生存期,但效果仍不理想.即使是相同病理 类型和级别的胶质瘤,治疗效果仍存在很大差异,治疗方法上的差异无疑是重要影响因素,但肿瘤内在的生物学特性,特别是分子水平的差异应该是关键所在[2-4].随着分子生物科学技术的 迅速发展,肿瘤的分子水平及浸润、转移、生长增殖、血管发生等一些分子参与的发病机制的认识越来越多,肿瘤的分子靶向治疗便应运而生[5,6].分子靶向治疗是指在细胞受体或抗原、 细胞信号调控分子、关键基因、血管等水平以其为靶点的治疗.本文回顾了近几年在脑胶质瘤分子靶向治疗方面的进展.3.学位论文 张俊平 恶性脑胶质瘤临床个体化化疗研究 2006由于恶性脑胶质瘤的侵袭性生长特性，手术难以大范围的彻底切除。手术后辅以放疗可以提高胶质瘤的治疗效果，但由于放射剂量的限制和有相当一部分肿瘤对放疗不敏感，大多数 肿瘤还是难免复发。化疗对进一步杀灭残存肿瘤细胞起很重要的作用。综合12个随机对照研究进行Meta分析表明，化疗确实可以延长胶质瘤病人的生存时间。新药替莫唑胺也被多中心临 床Ⅲ期研究所证实增加到放疗较单纯放疗能延长胶质瘤病人生存。然而，化疗对胶质瘤的治疗效果还不理想，临床化疗有效率较低，生存时间延长不显著。如何提高化疗疗效是亟待解决 的问题。 化疗是胶质瘤重要的辅助治疗方法，然而，有肯定疗效的化疗方案不多。我们前期对恶性胶质瘤体外化疗药物敏感性试验研究表明，替尼泊甙(teniposide，VM-26)和顺铂 (cisplatin，DDP)是对胶质瘤敏感性相对较高的药物。所以，我们采用VM-26+DDP联合化疗方案治疗恶性胶质瘤患者，探讨其治疗效果和毒副作用。15例患者进入疗效评价和生存分析 ，1例(7％)完全缓解(completeresponse，CR)，2例(13％)部分缓解(partialresponse，PR)，9例(60％)稳定(stabledisease，SD)，3例(20％)进展(progressivedisease，PD)。客观有效 率(CR+PR)为20％，疾病控制率(CR+PR+SD)为80％。全组1年生存率为58％。该方案客观有效率一般，特点是疾病稳定率比较高。VM-26+DDP联合化疗的Ⅲ、Ⅳ级粒细胞减少发生率较高 (20％)，但可在一周内自行恢复或经短期(3-5天)G-CSF对症处理后恢复正常。Ⅱ级脱发也较常见(35％)。 恶性脑胶质瘤对化疗药物耐药是导致化疗疗效不佳的重要原因。体外药敏试验有助于排除无效药物、筛选敏感药物，避免盲目/无效化疗。我们据体外药敏试验结果指导临床化疗方案 制定，把药敏结果和临床实际化疗疗效相结合，对两者间的符合情况进行了评估。29例进入疗效评价，体外药敏试验结果与临床治疗效果的总符合率为82.8％，阳性符合率为71.4％，阴 性符合率为93.3％。有敏感药物组化疗的客观有效率为(CR+PR)28.6％，疾病控制率为(CR+PR+SD)为71.4％；没有发现敏感药物(凭临床经验用药)组无CR、PR，SDl例，PD14例，客观有效 率为0，疾病控制率为为6.7％。这说明虽然体外药敏敏感体内不一定有效，但体外药敏不敏感体内有效的可能性更小，体外药敏试验至少可以为临床用药起到筛选作用。 由于体外药敏试验需要具备细胞培养的实验室条件，且受试验方法限制有一定的成功率，不是每个病人均能得到试验结果。因此，需要寻找新的指导临床用药的指标。O6-甲基鸟嘌呤 -DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT)是经研究证实比较肯定地与恶性脑胶质瘤对亚硝脲类和新药替莫唑胺(temozolomide，TMZ)耐药的指标。我们在化疗前 ，用免疫组织化学方法检测恶性胶质瘤组织MGMT蛋白表达，据MGMT测定结果选择化疗方案，对MGMT表达阳性者采用不含亚硝脲类和替莫唑胺的方案进行化疗，MGMT表达阴性者用药不受限 制。32例病人取得了较好的近期疗效，客观有效率为35％，疾病控制率为73％。 既然体外药敏试验和MGMT表达检测都可以作为指导恶性脑胶质瘤个体化化疗的方法，那么既是敏感药物又符合MGMT表达情况的化疗是否较单一方式更有效呢?我们总结了49例符合 MGMT表达情况用药，且其中22例符合敏感药物的结果，客观有效率(CR+PR)为33％，疾病控制率(CR+PR+SD)为73％，较单一方式没有明显提高。这可能是由于两者均检测的是肿瘤细胞的耐 药性，作用可以相加但没有协同。 对占半数以上的MGMT表达阳性的恶性胶质瘤病人采用什么样的化疗策略?选用非亚硝脲类和TMZ进行化疗，可避免MGMT导致的耐药，是一个可以考虑的选择。然而，临床上甲基化类药 物是恶性胶质瘤的主要化疗药物，特别是TMZ口服方便，不良反应轻微，耐受性好。研究提示TMZ和细胞DNA作用形成的O6-甲基鸟嘌呤被MGMT修复，从而耗竭MGMT起到一定的自身克服耐药 的作用。为此，我们比较了含亚硝脲类方案、含替莫唑胺方案及不含亚硝脲和替莫唑胺三类化疗方法，对MGMT阳性表达的恶性胶质瘤病人化疗的近期疗效和不良反应，以期为MGMT阳性胶 质瘤病人的化疗选择提供临床依据。51例恶性脑胶质瘤病人接受三组化疗方案化疗：含亚硝脲类药物化疗组11例，含替莫唑胺化疗组18例，不含亚硝脲和替莫唑胺化疗组22例。总的51例 病人的客观有效率(CR+PR)为20％，疾病控制率(CR+PR+SD)为59％。含亚硝脲类药物化疗组、含替莫唑胺化疗组、不含亚硝脲和替莫唑胺化疗组的客观有效率及疾病控制率分别为：0％和 18.2％、16.7％和61.1％、31.8％和77.3％。不含亚硝脲和TMZ化疗组的客观有效率和疾病控制率均较含亚硝脲化疗组高，有统计学差异(P＜0.05)。研究结果表明：MGMT阳性表达的恶性 胶质瘤病人不加选择地用药，化疗有效率较低；不含亚硝脲和替莫唑胺化疗组有较高的有效率，是MGMT阳性表达的恶性胶质瘤病人值得推荐的方案；含替莫唑胺化疗组有一定的有效率 ，耐受性好，不宜放弃在MGMT阳性表达的恶性胶质瘤病人的应用，但尚许探索更有效的用药方法；含亚硝脲类药物化疗组在MGMT阳性表达的恶性胶质瘤病人疗效不佳。 新药替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)在国外的报道中对恶性脑胶质瘤有较好的疗效和良好的安全性，我们评价了该药治疗国人恶性脑胶质瘤的近期疗效和不良反应，并且分析疗效和耐 药分子MGMT表达的相关性。31例恶性脑胶质瘤患者用含TMZ的方案进行化疗，用免疫组织化学方法检测患者肿瘤组织MGMT蛋白表达。31例患者总的客观有效率(CR+PR)为25.8％，疾病控制 率(CR+PR+SD)为61.3％。间变性星型细胞瘤(anaplasticastrocytoma，AA)患者的客观有效率和疾病控制率分别为35.7％(5/14)和71.4％(10/14)，多形性胶质母细胞瘤 (glioblastomamultiforme，GBM)患者的客观有效率和疾病控制率分别为8.3％(1/12)和41.7％(5/12)。MGMT阳性表达组和非阳性表达组的有效率分别为15.8％和41.7％，疾病控制率为 52.6％和75％，两组的有效率和疾病控制率无统计学显著性差异((P＞0.05)。含TMZ化疗的较常见的不良反应是Ⅰ-Ⅱ级的中性粒细胞减少(27.2％)、恶心/呕吐(12.3％)和肝功能损伤 (12.3％)。Ⅲ级不良反应为腹痛(1.2％)和疲劳(3.7％)。Ⅳ级中性粒细胞减少发生在一例TMZ联合VM26化疗的病人的第一个周期(1.2％)。含新药TMZ方案化疗对中国人恶性脑胶质瘤有较好 的近期疗效，和国外文献报道疗效相似，没有明显人种差异，不良反应大多为轻到中度，耐受性好。MGMT阳性表达者TMZ治疗的近期疗效相对较非阳性表达者低，但没有统计学显著性差异 。 虽然新药TMZ的临床应用为恶性脑胶质瘤的化疗开启了新的篇章，以体外药敏试验和检测肿瘤组织MGMT表达来指导恶性脑胶质瘤个体化化疗，也可以进一步优化近期疗效，但恶性脑胶 质瘤的化疗疗效仍不令人十分满意。由于我们的病例数较少，大多数为近期做的病人，随访时间不足，尚没有足够病例数总结无进展生存、疾病进展时间以及长期生存资料，这些重要的 工作有待以后补充。在进一步克服MGMT耐药改善疗效方面也有很多工作需要继续深入，例如TMZ分一天两次口服和顺铂联合、TMZ低剂量连服7天每2周方案、TMZ低剂量连服21天每4周方案 等；检测其他预测疗效分子，如染色体1p/19q杂合性缺失、P53改变等；另外，需要寻找治疗恶性脑胶质瘤的新的治疗靶点。胶质瘤的恶性进展涉及到癌基因的扩增和过表达，抑癌基因的 缺失及一些重要的信号传导通路的异常。针对肿瘤细胞内传导通路(包括肿瘤生长、侵袭和转移等)上的特异(或相对特异)分子的靶向治疗是近年的研究热点。分子靶向治疗较特异的攻击 肿瘤细胞而对正常细胞损伤较小，有望是传统细胞毒类化疗以外的恶性胶质瘤化学治疗的突破口。4.期刊论文 江涛.王忠诚 脑胶质瘤的分子靶向治疗 -中华神经外科杂志)间变星形细胞瘤或间变少枝胶质细胞瘤与胶质母细胞瘤,统称为高级别胶质母细胞瘤.其中,恶性度最高的,即恶性多形性胶质母细胞瘤(简称:恶性胶母瘤),其发病率约占所有颅内肿瘤 的12%～15%、占所有星形细胞肿瘤的50%～60%.5.学位论文 王舒楠 SPIO标记内皮祖细胞活体示踪裸鼠脑胶质瘤1.5T MR成像的实验研究 2009背景及目的：恶性胶质细胞瘤是成年人中最常见、浸润性最强的一种原发性脑肿瘤，其侵袭性是造成手术后复发及放、化疗效果差的主要因素之一，导致患者死亡率居高不下，提高 其早期诊断准确率及寻找新的治疗方案极为重要。研究表明胶质瘤血管形成是肿瘤生长、浸润及转移的基础，采用分子靶向抗血管生成治疗成为近期研究的热点并逐步从实验阶段过渡到 临床。寻找靶向治疗所需的运送载体无疑具有很高的应用价值。内皮祖细胞(EPCs)是一种具有高度增殖潜能、并能分化为血管内皮细胞但尚未表达成熟血管内皮表型的前体细胞，在胶质 瘤发生发展的过程中，能归巢整合至肿瘤血管区，参与血管生成，因此，EPCs有可能成为重要的影像诊断标记物和抗肿瘤生成治疗的新载体。 本实验首先建立人脐带血内皮祖细胞(HUCB-EPCs)的体外培养体系，在此基础上用多聚左旋赖氨酸(PLL)介导超顺磁性氧化铁(SPIO)标记EPCs，经尾静脉移植入裸鼠脑胶质瘤模型后 ，利用1，5T磁共振进行活体示踪，探讨EPCs向胶质瘤趋化迁移的能力，分析EPCs与胶质瘤血管生成在时间空间上的关系，追踪EPCs在荷瘤裸鼠体内的分布与转归，为以EPCs作为运输载体 的胶质瘤靶向治疗方案提供实验基础和理论依据。 方法：(1)采用密度梯度离心联合贴壁培养法分离、培养人脐带血EPCs，在内皮系选择性培养基条件下诱导其向内皮细胞分化，利用流式分析、免疫荧光、体外血管生成等手段对其进 行鉴定。(2)在体外条件下，利用PLL介导不同浓度的SPIO标记EPCs，观察不同浓度的SPIO标记率及其对EPCs活力的改变情况，测量并绘制细胞标记前后的生长曲线，以选取适当浓度进行 标记。(3)建立裸鼠胶质瘤原位移植瘤(右侧大脑)模型，将SPIO标记的EPCs经裸鼠尾静脉移植，选取移植后第1、3、5、7天进行MR扫描，并在相应的时间点进行病理取材。利用1.5T磁共振 及后期病理标本普鲁士蓝染色、CD34染色对照研究EPCs在裸鼠胶质瘤模型的时空分布情况。 结果：(1)分离获得的EPCs具有干细胞集落形成能力，在内皮系选择性培养基条件下，培养20天后能够向成熟内皮细胞分化，表达内皮细胞系免疫表型。透射电镜发现培养细胞浆内有 内皮细胞的特征性结构Weibel-Palade小体，细胞内存在较多线粒体、内质网等细胞器，提示细胞代谢旺盛。免疫荧光检测阳性表示其正逐渐向内皮细胞分化，成血管实验侧面证实了培养 细胞具有内皮细胞的部分功能。(2)体外SPIO标记EPCs后经普鲁士蓝染色见胞浆内有蓝染颗粒，电镜下亦可见胞浆内大量高密度物质。随着SPIO浓度的提高，标记的效率也随之提高，但对 细胞的毒性也越大。在SPIO浓度为25ug/ml和50ug/ml条件下，台盼蓝染色计数死细胞数约为9％～12％，与未标记细胞(约10％)相比无明显统计学差异。大于50ug/ml条件下(75ug/ml、 100ug/ml、125ug/ml)，台盼蓝计算死细胞的比例分别约为21％、33％和49％，明显高于未标记细胞(约10％)(P&0.05)。MTT生长曲线证实EPCs的增值活力在SPIO浓度小于50ug/ml条件下无 明显改变，高于75ug/ml细胞增殖活力显著减低。(3)细胞移植后第1天在T2加权像上即可发现肿瘤内有低信号显示，随着时间的延长，低信号越明显，而在移植未标记细胞的对照组及实验 组裸鼠的对侧正常脑组织则没有明显的信号变化。病理切片普鲁士蓝染色与MRI所示的低信号区相吻合，脑肿瘤内蓝染的EPCs显著高于对侧正常脑组织和其他器官(心脏、肝脏、脾脏、肾 脏和肺脏)，主要聚集于肿瘤区微血管丰富的部位。 结论：(1)人脐带血来源丰富、取材方便，是获得EPCs的理想来源，分离出的EPCs在特定的培养条件下能定向向内皮细胞分化。(2)用一定浓度的SPIO-PLL复合物标记细胞效率高、毒性小，能用于MR进行活体示踪，是一种简便实用的细胞标记工具，其标记EPCs的最佳浓度在25～50ug/ml之间。(3)EPCs靶向归巢至胶质瘤区，可以作为分子靶向治疗的有效载体及早期诊 断胶质瘤的影像标记物；1.5T MRI能够活体示踪磁性标记的EPCs在胶质瘤中的迁移、分布和转归，是监测移植细胞的有效方法。6.期刊论文 陈绪珠.江涛 脑胶质瘤的分子影像学 -中国神经精神疾病杂志)影像学的发展正从单纯的形态学向功能影像学的转变,从宏观向微观的转变.分子影像学的产生正是基于这种转变的结果,其终极目的是在活体非侵入性地定位、量化一些分子事件,包 括外源性或者内源性的基因表达、信号转导、蛋白质问的相互作用和转录调节等.利用分子影像学可以深入观察疾病的微观分子病理状态、研究分子靶向药物、非侵入性地评价分子靶向治 疗的疗效等.兹在这几方面展开论述.7.学位论文 程俊 人脑胶质瘤Skp2、Ki-67、P27&'kip1&和PTEN的表达及其相互关系的研究 2007背景：胶质瘤是神经系统最常见的原发性肿瘤，临床预后还不乐观。我们在临床工作中注意到即使是相同病理类型和级别的胶质瘤，治疗效果存在很大差异。治疗上的差异无疑是重 要影响因素，但肿瘤内在的生物学特性，特别是分子水平的差异是关键所在。近年来，神经胶质瘤的诊断和治疗已深入到了分子水平。胶质瘤的病理诊断也在组织学分型/分级的基础上进 行分子病理分类，并以此为个体化治疗提供参考：治疗开始从传统的手术/放疗/化疗深化到了分子靶向治疗。随着对胶质瘤分子病因/病理机制的深入了解，胶质瘤的临床治疗效果将会进 一步提高。Skp2、Ki-67、 P&,27&&'kip1&和PTEN是四种与肿瘤发生、发展相关的蛋白分子。 目的：探讨Skp2、Ki-67、p&,27&&'kip1&和PTEN蛋白表达与人脑胶质瘤发生发展的关系，评价人脑胶质瘤中Skp2蛋白的表达在评估肿瘤恶性程度及预后中的价值。 方法：用免疫组化SP法检测52例人脑胶质瘤和8例正常脑组织标本中Skp2、Ki-67、P&,27&&'kip1&和PTEN蛋白的表达。同时，对病人的生存时间进行随访。 结果：①Skp2在8例正常脑组织中全部表达阴性，在52例胶质瘤标本中随着肿瘤恶性程度增高而表达增强，在低、高级别胶质瘤中的阳性率分别56％和81.5％，三者之间的表达水平差 异有显著性(P&0.001)。p&,27&&'kiP1&和PTEN在正常脑组织中表达均为强阳性，随着肿瘤恶性程度增高而表达减弱，p&,27&&'kip1&和PTEN各自在低、高级别人脑胶质瘤中阳性率分别 96％、77.8％和80％、55.6％，三者之间的表达水平差异有显著性(P&0.01)。②在52例胶质瘤标本中，Skp2和 Ki-67两者在胶质瘤中的表达呈显著正相关(r=0.818，P&0.01)，且在Skp2表 达阳性的胶质瘤细胞其Ki-67的标记指数明显高于相应Skp2表达阴性者(P&0.05)。Skp2表达与靶蛋白P&,27&&'kipl&(r=0.490，P&0.01)和肿瘤抑制蛋白PTEN(r=0.489，P&0.01)表达呈负相 关；PTEN表达与p&,27&&'kipl&表达呈正相关(r=0.802，P&0.01)。③Kaplan-Meier生存分析显示，Skp2高表达组(Skp2 LI&15％)累积生存率显著降低(P&0.05)。 结论：人脑胶质Skp2蛋白过表达与p&,27&&'kipl&降解及PTEN蛋白低表达有关，提示Skp2蛋白过表达可能是人脑胶质瘤发生和发展的一个重要原因。检测胶质瘤的Skp2蛋白水平可能有 助于评价肿瘤的生物学行为和预后。8.期刊论文 石梅.魏丽春.SHI Mei.WEI Lichun 胶质瘤的靶向放射治疗及分子靶向治疗 -中华神经外科疾病研究杂志)神经胶质瘤是一种最常见的颅内肿瘤,约占颅内肿瘤的35%～61%[1],是病死率和致残率都较高的恶性肿瘤.虽然手术是脑胶质瘤治疗的首选办法,但由于其侵袭性生长的特征,手术难以 完整切除肿瘤边界,而位于重要功能区或深部肿瘤的手术切除范围就更受限制,术后复发率接近100%,且胶质瘤的级别越高,复发越早,预后也越差.9.学位论文 李骥腾 针对胶质瘤病因分子的靶向治疗实验研究 2008神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，传统的手术辅以放化疗等治疗手段尽管可以缓减病情延长患者的生存期，但预后仍然不理想。分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗的一个闪光 点，凭着它的特异性和有效性，目前已成为国内外肿瘤治疗的研究热点。本实验利用CDC2 shRNA逆转录病毒表达载体和EGFR抑制剂吉非替尼分别作用于人脑胶质瘤细胞系U251，观察两者 对U251细胞生长和凋亡的影响，旨在为CDC2和EGFR基因作为胶质瘤发生发展相关基因在胶质瘤治疗方面的应用价值提供实验依据。 第一部分：CDC2基因沉默与人脑胶质瘤细胞增殖抑制目的：细胞周期蛋白依赖性激酶CDC2又称CDK1激酶，是细胞周期G2/M点的核心调控分子。目前已知CDC2过量表达于包括胶质瘤在 内的多种肿瘤组织，并且与肿瘤的分期、分级及预后相关。本实验是在胶质瘤细胞系SHG44-CDC2-mRNA干扰实验取得成功的基础上的扩大研究，旨在为CDC2作为多种类型胶质瘤基因治疗的 靶分子提供实验依据。 方法：利用本实验室基因重组构建的CDC2 shRNA逆转录病毒表达载体对体外培养的人脑胶质瘤细胞系U251进行转染。倒置显微镜观察细胞的形态和数量的变化；RT-PCR及荧光实时定 量PCR检测CDC2-mRNA表达；Western blot检测CDC2蛋白表达；流式细胞仪检测细胞周期和凋亡变化；透射电子显微镜观察细胞超微结构。 结果：人脑胶质瘤细胞系U251在转染针对CDC2的shRNA逆转录病毒表达载体48小时后，贴壁生长的细胞逐渐漂浮，生长抑制和CDC2mRNA下调均达98％以上、蛋白表达下调达92％以上 ，同时出现了明显的细胞G2/M期阻滞，细胞凋亡由0.57％上升到13.01％，并且超微结构受损明显。 结论：细胞周期蛋白依赖性激酶CDC2基因是多种类型胶质瘤细胞发生发展的病因分子之一，敲低其表达，肿瘤细胞的恶性增殖得到控制，表明CDC2可作为多种类型胶质瘤基因治疗的 靶分子。 目的：探讨表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂吉非替尼(gefitinib，ZD1839)对人脑胶质瘤细胞系U251增殖和凋亡的影响，旨在为EGFR能够作为胶 质瘤治疗的靶分子提供实验依据。 方法：以不同浓度的吉非替尼作用于体外培养的U251细胞48小时，MTT法检测细胞生长的抑制情况，流式细胞仪检测细胞周期和凋亡的变化。 结果：吉非替尼能够明显抑制人脑胶质瘤细胞系U251细胞的生长，并且呈剂量依赖性，半数抑制浓度IC50为18.99μM，阻滞在细胞周期GO-G1期的细胞由正常对照组的50.15％上升到 82.66％，细胞凋亡由1.45％上升到40.36％。 结论：EGFR是人脑胶质瘤细胞发生发展的病因分子之一，抑制其活性，可有效的抑制人脑胶质瘤细胞系U251细胞的生长，因而可作为胶质瘤的靶向治疗分子作进一步研究。10.会议论文 张俊平 恶性脑胶质瘤临床个体化化疗的实施方法和策略 2007本文对恶性脑胶质瘤临床个体化化疗进行了研究。文章围绕体外药物敏感试验指导的化疗方案制定、耐药分子MGMT表达与化疗方案选择、MGMT阳性表达病人的化疗方案、胶质瘤的分 子靶向治疗等进行了阐述。引证文献(1条) 1.张品南.冯国飞.陈艳梅 肿瘤分子分型与靶向治疗[期刊论文]-医学研究杂志 2009(6)本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgzl.aspx 授权使用：洛阳工学院（河南科技大学）(wflskd)，授权号：b2c24cb3-439b-40e0-b54c-9e8e 下载时间：日
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