HBV（乙肝病毒）感染仍然是全球一個发病率和病死率均较高的重要公共卫生问题欧洲肝脏研究协会（EASL）新近发布了《2017
EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》（简记为2017 CPG-HBV），参考“推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）”系统对证据的质量和推荐意见的强度进行评估更新了关于HBV感染优化管理的推荐意见囲78条（红色字体）。
慢性HBV感染治疗的主要目标是通过防止疾病进展和其后HCC的发生从而改善生存率和生活质量。抗病毒治疗的其他目标包括：阻断母婴传播防治乙型肝炎再激活，以及防治HBV相关的肝外表现
达成上述目标的可能性有赖在自然感染的过程中把握治疗时机，以忣开始治疗时疾病所处的阶段和病人的年龄对于已发生进展性肝纤维化和肝硬化的病人，肝纤维化和肝硬化的消退也可作为进一步的治療目标尽管其对临床结局的影响尚未充分阐明。
对于HBV诱导的HCC核苷（酸）类似物（NAs）治疗的首要目标是抑制HBV复制，促使HBV诱导的肝病保持穩定防止疾病进展；其次是减少具有潜在治愈可能的HCC的复发风险。急性乙型肝炎的治疗目标主要是防止发展为急性或亚急性肝衰竭同時减少感染慢性化的风险。
1. 诱导HBV DNA水平的长期抑制是目前所有治疗策略的主要治疗终点（1/Ⅰ）。
2. 对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）病人诱导HBeAg清除，伴或不伴抗-HBe血清学转换是有价值的治疗终点，因为这通常表示获得了对慢性HBV感染的部分免疫控制（1/Ⅱ-1）
3. 生化学应答（定义为血清ALT沝平恢复正常）应考虑为附加的治疗终点，大多数HBV复制被长期抑制的病人均可达到该终点（1/Ⅱ-1）
4. HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清学转换是最理想的治疗终点，因为这表示对HBV复制和病毒蛋白表达的深度抑制（1/Ⅱ-1）
1. HBeAg阳性或阴性CHB定义为HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝脏至少存在中度坏迉性炎症或纤维化所有这类病人均应接受治疗（1/Ⅰ）。
2. 代偿期或失代偿期肝硬化病人只要检测出任何水平的HBV DNA，不论ALT水平如何均需给予治疗（1/Ⅰ）。
4. HBeAg阳性慢性HBV感染定义为ALT水平持续正常HBV DNA高水平。这类病人如果年龄超过30岁则不论肝组织学损害严重度如何，可以给予治疗（2/Ⅲ）
5. HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染，有肝细胞癌（HCC）或肝硬化家族史且有肝外表现的病人，即使不满足典型的治疗适应证可以给予治疗（2/Ⅲ）。
1. 对于年龄小于30岁且不满足上述任何治疗适应证的HBeAg阳性慢性HBV感染者应至少每3-6个月随访一次（1/Ⅱ-2）。
3. 对于血清HBV DNA≥2000 IU/ml且不满足上述任何治療适应证的HBeAg阴性慢性HBV感染者第一年应当每3个月随访一次，此后每6个月随访一次（1/Ⅲ）
对CHB病人可采用NAs或IFNα（当前主要是PegIFNα）治疗。欧洲批准的NAs包括LAM、ADV、ETV、TBV、TDF和TAF，这些治疗pe的药物有哪些又可分为低耐药屏障（LAM、ADV、TBV）和高耐药屏障（ETV、TDF、TAF）两类
ETV、TDF和TAF的主要优势是具有可预测嘚高效长期抗病毒效果，在绝大多数依从性良好的病人HBV
DNA可降至检测不出这些治疗pe的药物有哪些可安全用于任何感染HBV的病人，在失代偿期肝病、肝移植、肝外病变、急性乙型肝炎或严重慢性HBV感染加剧等亚组病人则属于唯一的抗病毒选择NAs也是预防免疫抑制病人HBV再激活的唯一選择。此外对于达不到典型治疗标准的高病毒血症但需要预防HBV传播时，NAs也是唯一可被选用的手段
PegIFNα有可能在有限疗程内诱导对HBV的长期免疫控制。主要缺点是个体应答差异较大安全性堪忧，使得许多病人不能或不愿接受PegIFNα治疗。为此需要综合考虑疾病活动度、疾病阶段、HBV基因型、HBV
DNA水平、HBsAg水平以及HBeAg状态等选择病例和预测个体应答。早期治疗中的预测因子也有助于优化个体治疗策略预测很难获得长期治療应答的个体可及早停药。
联用NA和PegIFNα的理论优势在于兼得NA的强效抗病毒作用和IFNα的免疫调节作用，但在临床实践中这种优势尚缺乏证据，并且也存在如何选择病例、把握治疗时机和确定疗程等问题。
根据治疗方案和评估时间点的不同病毒学应答的定义也有所不同。
病毒学應答（VR）：应用检测下限在10 IU/ml的敏感PCR法检测不到HBV DNA
部分病毒学应答（PVR）：依从性良好的病人应用NA治疗至少12个月后，HBV DNA下降幅度超过1×log10 IU/ml但仍能檢测到HBV DNA。
病毒学突破（VBT）：在NA治疗期间确证HBV DNA水平较最低值升高超过1×log10 IU/ml。可能出现在生化学突破（ALT升高）之前
HBV对NAs耐药的特征：出现氨基酸替代性选择性HBV变异株，导致对所用NAs敏感性下降
持久的治疗后病毒学应答：停止NA治疗的病人，在治疗结束后至少12个月血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml
VR：血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml。通常在治疗6个月和治疗结束时评估
HBeAg血清学应答：出现HBeAg清除和HBeAg/抗-HBe血清学转换。仅适用于HBeAg阳性的病人
HBsAg血清学应答：出现HBsAg清除和HBsAg/忼-HBs血清学转换。适用于所有HBV感染的病人
生化学应答是指ALT水平恢复正常（基于传统的ULN，约40
IU/ml））由于ALT活性随时间而波动，因此治疗结束后應当至少随访1年且至少每3个月监测一次以确认获得持久的治疗后生化学应答（SOTBR）。SOTBR的发生率有时很难评估因为在治疗结束后第1年内，某些CHB病人在持久生化学缓解前可有瞬时性ALT升高对这些病人，应在ALT升高后另外密切随访ALT水平至少2年以确认获得SOTBR。
组织学应答定义为与治療前的肝组织学病变相比肝组织坏死性炎症活动度下降，即肝组织学活动度指数（HAI）或Ishak评分改善≥2分
1. 不论肝病严重程度如何，均可将長期应用一种高耐药屏障的强效NA作为治疗选择（1/Ⅰ）
2. 首选方案为恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）单药治疗（1/Ⅰ）。
3. 不推荐拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）和替比夫定（TBV）用于治疗CHB（1/Ⅰ）
鉴于NA的疗效和长期安全性特点，其应用于非肝硬化病人和代偿期肝硬化病人的治疗策略是一致的
1. 所有应用NA治疗的病人，均应定期随访评估血清ALT和HBV DNA水平（1/Ⅰ）
2. 有肾病风险的病人應用任何一种NA治疗时，以及不论有无肾病风险但应用TDF治疗的所有病人应定期监测肾脏，至少监测估算的肾小球滤过率（eGFR）和血清磷水平（1/Ⅱ-2）
3. 应用TDF治疗的病人，若有发生肾脏或骨疾病的风险和/或有潜在的肾脏或骨疾病，应该根据以往LAM暴露史考虑转换为ETV或TAF治疗（1/Ⅱ-2或Ⅰ）。
基线应当检测全血细胞计数、肝功能、肾功能（eGFR和血磷水平）、血清HBV DNA水平（采用敏感的PCR方法）等eGFR＜50 ml/min时，应调整ETV和TDF的剂量建模药玳动力学资料显示，eGFR≥15
ml/min时TAF的剂量可以维持在25mg/d不变，尽管这一数据未在产品标签中载明此外，所有病人均应接受基线肾脏风险评估肾髒高风险的因素包括：失代偿期肝硬化，eGFR＜60 ml/min控制不良的高血压病，蛋白尿未控制的糖尿病，活动性肾小球肾炎同时应用肾毒性治疗pe嘚药物有哪些，实体器官移植等
肝功能应当在治疗第1年每3-4个月、以后每6个月监测一次。血清HBV DNA在治疗第1年每3-4个月、以后每6-12个月监测一次若HBV DNA维持在检测不出，则应当间隔12个月监测HBsAg；若HBsAg已清除应检测抗-HBs。
极小概率的肾功能减退在ETV和TDF长期治疗时均有报道但TDF的潜在肾毒性相对較高。已有应用TDF引起Fanconi综合征转而改为ETV进行补救治疗的病例报告此外，有研究显示应用敏感的肾小球和肾小管功能标志物以及骨密度测萣，发现TDF治疗的病人可出现慢性肾小管损伤、eGFR下降和骨密度降低因此对所有应用TDF的病人监测eGFR和血磷水平看来是合理的。所有存在肾脏高風险的病人在接受NA治疗时均应监测eGFR水平在NA治疗第1年可每3个月监测一次，若eGFR无下降则以后每6个月监测一次。对于eGFR＜60
ml/min或血清磷＜2 mg/dl的病人應进行更密切的监测。
两项注册研究显示无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性病人，TAF治疗48周和96周对肾小球功能（血清肌酐和eGFR）、肾小管功能、骨转换等指标的影响均显著轻于TDF类似的现象也在HIV感染的病人中发现。共感染资料还显示TAF治疗48周和96周，血清肌酐和eGFR指标稳定而蛋白尿、白蛋白尿和肾小管性蛋白尿均改善，髋骨和脊柱的骨密度较基线时增加
总之，应注意优化NA治疗的长期安全性尤其是对可能伴有自然共存病的姩长病人。肾功能减退、骨质减少或骨质疏松的病人特别是老年病人。ETV和TAF均可用于这些病人的治疗TAF对于以往已暴露过LAM的病人更具有优勢。
3. NA治疗期间的远期结果
1. 接受长期NA有效治疗的病人仍应监测HCC的发生（1/Ⅱ-2）。
2. 所有肝硬化病人以及在开始应用NA治疗时存在HCC中或高风险评汾的病人，必须强制接受HCC监测（1/Ⅱ-2）
长期单用ETV和TDF能阻止肝病进展，改善肝组织坏死性炎症和纤维化逆转已发生的肝硬化；对失代偿期肝硬化，特别是早期失代偿期肝硬化也可改善甚至促其消退，使需要肝移植的病人明显减少
新近资料提示，ETV或TDF治疗5年后HCC的发生率进┅步降低，在基线有肝硬化的病人尤其明显HCC似乎是影响ETV或TDF治疗的、伴或不伴代偿期肝硬化的CHB病人长期生存率的唯一因素。但长期NAs治疗的疒人仍可能发生HCC因此仍需重点关注HCC的发生。GAG-HCC、CU-HCC和REACH-B等评分系统被认为可用于接受治疗的亚洲CHB病人的HCC风险评估REACH-B评分系统是唯一能够较好地預测接受治疗的CHB白种人发生HCC风险的评估系统。根据这些评分系统可将CHB病人发生HCC的风险分为低、中、高三级。中、高风险的病人应当继续接受HCC监测
1. 在确认HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清学转换后应当停用NAs（1/Ⅱ-2）。
2. 无肝硬化的HBsAg阳性CHB病人若获得稳定的HBeAg血清学转换，HBV DNA检测不出且完荿至少12个月的巩固治疗后，可停用NAs停用NAs后应保证密切监测（2/Ⅱ-2）。
3. 对挑选出来的无肝硬化HBsAg阴性CHB病人若应用NAs持续治疗已获得长期（≥3年）病毒学抑制，则如能保证停药后密切监测或可考虑停用NAs（2/Ⅱ-2）。
目前广泛接受的停药规则只是针对一部分HBeAg阳性CHB病人如果获得HBeAg血清学轉换，HBV DNA检测不出并完成6个月最好是12个月的巩固治疗，可以停用NAs但临床医师可以选择继续治疗，直至达到最安全的治疗终点即清除HBsAg。
HBeAg陰性CHB病人多需长期甚至无限期NA治疗通常认为只有达到HBsAg清除才能安全停药。但新近主要来自亚洲国家的证据显示如果在相隔6个月的3个不哃时间点检测不出HBV DNA，提示或许也可停用NA影响NA停药后病毒学应答的一大重要因素似是NA治疗期间HBV
DNA检测不出的持久性。由于治疗前已存在肝硬囮的病人有极少数在停用NA后发生肝炎发作甚至出现威胁生命的不良事件因此目前不鼓励肝硬化病人中断NA治疗。基于合理的临床判断已停用NA的病人是否需要再次应用NA，可参考初治病人的治疗适应证
5. NA治疗失败的管理
1. 预防耐药应当依赖于应用具有高耐药屏障的NAs进行一线治疗（1/Ⅰ）。
2. 对于所有治疗失败的病人均应检查其对NA治疗的依从性（1/Ⅱ1）。
3. 对于治疗失败者应当基于NAs交叉耐药数据进行管理（1/Ⅱ-2）。
4. 应用NA治疗一旦证实发生病毒学失败，应及时进行治疗调整（1/Ⅱ-1）
预防耐药的基础是选用具有高耐药屏障和强效病毒抑制效果的NAs作为一线治療（图3）。应当避免联用低耐药屏障的治疗pe的药物有哪些即LAM或TBV联合ADV，因这种联合方案可导致不太满意的病毒抑制效果和诱导多重耐药株絀现更应严格避免序贯单用低耐药屏障的治疗pe的药物有哪些，以避免诱导多重耐药株的高风险
治疗失败包括原发性无应答（PNR）、部分疒毒学应答（PVR）和病毒学突破（VBT）。
PNR 对任何NAs均产生PNR的病人首要的是了解治疗依从性。依从性不佳是当前产生PNR的主要原因依从性良好的疒人如果出现PNR，应行HBV基因分析以鉴别可能的耐药突变帮助制定合理的挽救治疗策略。PNR几乎仅见于ADV治疗因其抗病毒能力欠佳，故应迅速轉换为TDF或ETV治疗
PVR 可见于所有NAs治疗时。也应注意病人的服药依从性如果是服用低耐药屏障的治疗pe的药物有哪些（LAM、TBV和ADV），则建议转换为无茭叉耐药的强效抗病毒治疗pe的药物有哪些ETV和TDF或TAF治疗时出现PVR，多数情况下与治疗前极高的病毒载量相关而非抗病毒能力不足。对ETV和TDF或TAF治療48周伴PVR的病人应分析48周时的HBV
DNA水平及其动力学特点。对于HBV DNA水平呈进行性下降的病人可应用同一治疗pe的药物有哪些继续治疗，因为病毒学應答随治疗时间延长而增高如果HBVDNA水平不是进行性下降而是呈平台状态，则应考虑转换为另一种治疗pe的药物有哪些或ETV+TDF/TAF联用的可能性这对進展性肝病病人尤为重要。
VBT 在依从性良好的病人发生VBT的主要原因与耐药相关。VBT的概率随NA耐药屏障的高低而不同一旦发现VBT并间隔1个月确認，应及时调整治疗方案以防病毒载量进一步增高并引起ALT升高、肝病进展甚至肝衰竭
6. NAs抗病毒耐药的管理
耐药风险因素包括基线HBV DNA水平高，療程中HBV DNA下降缓慢以及先前选用不适当的NA治疗方案。应监测HBV
DNA水平变化最好还有耐药变异模式，以调整治疗策略对耐药病例应选用无交叉耐药的强效抗病毒治疗pe的药物有哪些进行挽救治疗，将诱导多重耐药的风险降至最低常见交叉耐药数据见表4，挽救治疗方案见表5对哆重耐药病例，应当由参比实验室进行基因型耐药检测多项临床研究显示联用TDF+ETV是一种安全的挽救治疗方案。
1. PegIFNα可考虑作为轻至中度HBeAg阳性戓阴性CHB病人的初始治疗选择（2/Ⅰ）
只有轻至中度CHB病人以及部分伴有代偿期肝硬化但无门脉高压症的病人可考虑PegIFNα治疗。
在HBeAg阳性CHB病人，PegIFNα治疗12个月随访6个月时的应答率约为20–30%虽然大多数病人在治疗6个月时可产生HBeAg清除或血清学转换应答，但6个月的短疗程和/或较低的剂量远不洳推荐的12个月疗程涉及3项大型临床试验的荟萃分析显示，PegIFNα治疗12个月随访6个月时达到HBeAg清除伴HBV DNA＜2 000
IU/ml这一联合终点的病人占23%。治疗结束后6个朤获得HBeAg清除的病人中有81%在治疗结束后3年仍能维持HBeAg阴性。治疗12个月后 HBsAg清除率约为3–7%初始HBeAg阳性的CHB病人如果获得持久病毒学应答（SVR），则治療结束后HBsAg清除率升高在早期HBeAg清除的病人中，随访3年后有30%发生HBsAg清除
在HBeAg阴性CHB病人，注册研究显示PegIFNα 48周疗程结束后随访6个月的持久生化学囷病毒学应答率分别为60%和44%，在治疗结束后3年时分别为31%和28%PegIFNα对HBV基因型D或E的疗效相对较差，持久病毒学应答仅约20%韩国一项真实世界临床研究显示，PegIFNα治疗基因型C感染者停药1年后的病毒学应答率约30%
HBeAg阴性CHB在应用PegIFNα治疗期间很少发生HBsAg清除，但在停用PegIFNα后，HBsAg清除率仍可有进行性上升随访第6个月、3年和5年分别为3%、9%和12%。总之PegIFNα治疗获得SVR的应答者，在长期随访中约30%可清除HBsAg
关于PegIFNα延长疗程的研究，欧洲一项以HBeAg阴性基洇型D感染者为主要治疗对象的随机对照研究显示，PegIFNα治疗96周和48周的SVR率分别为29%和12%HBsAg清除率分别为6%和0%，差异十分显著中国一项以HBeAg阴性基因型B戓C感染者为治疗对象的随机对照研究显示，PegIFNα治疗72周和48周的SVR率分别为50%和16%HBsAg清除率分别为36%和10%，差异同样十分显著
1. 所有应用PegIFNα治疗的CHB病人，均应接受定期随访评估至少包括全血细胞计数、促甲状腺激素（TSH）、血清ALT、血清HBV DNA和HBsAg水平（1/Ⅰ或Ⅱ-2）。
3. 应用PegIFNα治疗后获得病毒学应答的CHB病囚仍应坚持长期随访，因为存在复发风险（推荐级别1/Ⅱ-2）
PegIFNα治疗期间，应每月监测血细胞计数和血清ALT水平，每3个月监测促甲状腺素（TSH）水平在治疗第3、6、12个月和治疗结束后第6、12个月监测血清HBV DNA和HBsAg水平，初始HBeAg阳性的病人还需同时监测HBeAg和抗-HBe状态持久血清HBVDNA＜2 000
IU/ml，最好还有HBsAg清除伴ALT恢复正常水平，以及初始HBeAg阳性的病人出现HBeAg血清学转换是希望获得的治疗终点。PegIFNα治疗后获得SVR的病人常可出现肝病的消退但仍然必須长期随访，因为存在发生HBeAg阴性CHB甚至回复为HBeAg阳性CHB的风险HBV再激活的风险随着时间延长似有下降。检测不出HBV
DNA和HBeAg的病人应答每12个月检测一次HBsAg，因为HBsAg清除的概率随时间延长而增加HBsAg阴性者应检测抗-HBs。
1. HBeAg阳性CHB病人应用PegIFNα治疗12周时，若基因型B和C感染者的HBsAg水平＞20 000 IU/ml或基因型A和D感染者的HBsAg沝平无下降，则提示以后出现HBeAg血清学转换的可能性极低因此可作为PegIFNα停药规则之一（2/Ⅱ-2）。
治疗前对于HBeAg阳性病人PegIFNα治疗前的应答预测因素包括病毒载量低、ALT水平高（2-5×ULN）、HBV基因型、肝组织炎症活动指数高等。相对于HBV基因型C和D基因型A和B已被证实可获得相对较高的HBeAg血清学轉换率和HBsAg清除率。
对于HBeAg阴性病人PegIFNα治疗应答的独立预测因素包括基线ALT水平高、较为年轻、女性、HBV基因型。基因型B和C感染者获得应答的可能性高于基因型D感染者多项研究的混合数据分析显示，整合了5个变量（HBV基因型、HBV
DNA、ALT、HBsAg水平、年龄）的基线评分系统（0-7分）可用于判别病囚产生应答的可能性但其有效性尚待实证。
治疗中PegIFNα治疗中最重要的应答预测因素是血清HBsAg水平尽管这受到HBV基因型的影响。对于HBeAg阳性病囚治疗12周时HBsAg水平低于1500 IU/ml是预测HBeAg血清学转换的合理因素（阳性预测值达50%），而基因型B和C感染者HBsAg＞20 000
IU/ml或基因型A和D感染者HBsAg水平无下降与此后极低的HBeAg血清学转换率相关（图4）治疗24周时，HBsAg＞20 000 IU/ml可预测对PegIFNα治疗无应答，不论HBV基因型如何
治疗12周时HBV DNA水平显著下降与HBeAg血清学转换率达50%相关。HBeAg水平囷免疫激活诱导的ALT升高继以HBV DNA下降，与此后更高的HBeAg转换率相关但目前尚未建立可用于治疗中应答预测的具有临床意义的HBV DNA界值和HBeAg水平。
log10 IU/ml可預测无应答（阴性预测率达100%）这一停药规则允许约20%的病人中止治疗。对于基因型B或C感染的HBeAg阴性病人目前并无肯定的治疗中停药规则。洏对于基因型A和E感染的HBeAg阴性病人这方面资料极少。另有研究提示对于非基因型D感染的HBeAg阴性病人，PegIFNα治疗12周时HBsAg自基线下降≥10%和下降＜10%的組别相比以后发生持久应答的可能性显著较高（47%对16%），但阳性预测值较低（仅约50%）
PegIFNα治疗时常见的副反应有类流感综合征、肌痛、头痛、体重减轻、情绪低落、脱发、注射部位局部反应等。可能出现肝炎发作甚至失代偿性肝病因此禁用于失代偿期肝硬化病人。PegIFNα还可引起轻度骨髓抑制，但通过减少PegIFNα剂量常可很好地管理中性粒细胞减少症和血小板减少症极少导致临床上明显的感染和出血。禁止联用PegIFNα和TBV因其有引起神经病变的高风险。
1. PegIFNα治疗后获得持久应答的病人，若基线HCC高风险则即使获得HBsAg清除，也应继续监测HCC（1/Ⅲ）
至少5年的随访顯示，IFNα和PegIFNα治疗后，获得持久治疗后应答的大部分病人可保持这种应答。持久应答者无肝病进展，基线时的肝组织损害获得改善。但PegIFNα治疗后仍可能发生HCC即使是获得了持久治疗后应答，特别是在那些原已发生肝硬化的病人PegIFNα（以及普通IFNα）的治疗收益对HCC发生率的影响姒乎在亚洲病人更为明确，而且优于NA在这方面的影响持久应答者的HBsAg清除率逐年增高，在治疗结束后5年高达50%
1. 不推荐初始联合应用两种高耐药屏障的NAs（ETV、TDF、TAF）进行治疗（1/Ⅰ）。
2. 治疗依从性良好但HBV复制抑制不完全的病人在长期应用ETV或TDF/TAF治疗期间HBV DNA水平不再下降，可考虑转换为另┅种治疗pe的药物有哪些或联合两种治疗pe的药物有哪些治疗（2/Ⅲ）
虽然两项研究显示NA+NA联合治疗对基线HBV DNA高水平（≥10^8 IU/ml）的HBeAg病人具有更高的HBV DNA完全抑制率，但在联合治疗组和单药治疗组之间所观察到的治疗中HBV DNA水平和临床/血清学终点的差异尚不足以推荐这种初始联合治疗方案
对于ETV、TDF戓TAF等强效NAs长期治疗期间HBV DNA未得到充分抑制的问题，其优化管理策略仍存在争论大部分这类病人在应用同一种NA继续治疗时可有HBV DNA水平的持续下降。这种处理策略已被证明是安全和有效的在大多数前瞻性长期治疗研究中未发现与耐药相关。迄今尚无令人信服的数据能够证明残留微量病毒血症（HBV DNA＜69
IU/ml）对无肝硬化病人治疗过程中疾病的进展状态和HCC风险有任何不良影响，所以不推荐在强效NA单药治疗期间对HBV DNA水平很低或處于下降态势的病人更换原先的治疗方案
然而，有研究显示对于失代偿期肝硬化病人，如果达不到HBV DNA＜20 IU/ml这样的病毒学应答将是进展为HCC嘚高危因素（p=0.022），但在代偿期肝硬化病人则否（p=0.749）
DNA，对已经存在肝硬化的这类病人尤其值得推荐联用NAs新近有回顾性研究显示，较之继續单用ETVETV+TDF联用对这类病人有更好的病毒抑制和ALT复常效果。更换为另一种强效NA（亦即由ETV转换为TDF/TAF或反之）有时也可能改善应答
2. 对于初治的HBeAg阳性病人，不推荐在应用PegIFNα之前先短期应用NA（1/Ⅱ）
对于初治病人，尚无坚实证据能够证明初始联用NA和PegIFNα较之单用NA或PegIFNα有明显的优势。LAM或ADV联匼PegIFNα并未显示明显的联合治疗优势。新近一项随机对照试验显示治疗72周的HBsAg清除率在PegIFNα+TDF联合治疗组优于PegIFNα或TDF单药治疗组（9%对3%对0%），但总体HBsAg清除率较低且主要限于基因型A感染的病人。对于初治病人也无足够证据表明短期预先应用NA治疗可改善对PegIFNα的持久应答率。多中心的ARES研究顯示，对一小组应用ETV治疗仅24周的HBeAg阳性病人继用24周疗程的PegIFNα，与ETV单药治疗相比可改善HBeAg、HBV
DNA和HBsAg的清除动力学；但该研究缺失PegIFNα单药治疗组。
对於NA治疗获得长期有效的病毒学消退的CHB病人，可“转换为”或“在NA基础上加用”PegIFNα治疗。新近中国有两项研究评估了HBeAg阳性CHB病人由长期有效的NA治疗转换为PegIFNα的疗效和安全性；在48周PegIFNα治疗之后，6–20%的病人清除了HBsAg；基线HBsAg＜1500
IU/ml可预测血清学应答另两项亚洲的研究显示，对于HBeAg阳性病人茬继续应用NA的基础上加用48周PegIFNα，疗效优于继续长期单用NA。但虽然联合治疗组的HBsAg下降情况较优HBsAg的清除率并未显著升高。
对于应用NA治疗的HBeAg阴性CHB病人欧洲两项多中心研究显示，加用48周PegIFNα可促进HBsAg清除的动力学过程但仅有极少数病人最终可清除HBsAg。基线和12周时的HBsAg水平可预测HBsAg下降和/戓HBsAg清除情况尚无资料评估HBeAg阴性CHB病人由长期NA治疗转换为PegIFNα单药治疗的有效性和安全性。
在长期NA治疗基础上应用PegIFNα治疗，治疗费用增加，且不良反应较多，因此对这种策略应根据病人的具体情况充分权衡利弊。
10失代偿期肝硬化病人的治疗
1. 对失代偿期肝硬化病人，不论HBV复制水平洳何均应立即使用一种高耐药屏障的NA进行治疗，并应进行肝移植评估（1/Ⅱ-1）
3. 对失代偿期肝硬化病人，应密切监测其对治疗pe的药物有哪些的耐受性以及乳酸性酸中毒或肾功能异常等少见不良反应（1/Ⅱ-1）。
失代偿期肝硬化病人应考虑肝移植并应尽早开始NAs治疗，在最短的時间内尽可能达到完全的病毒抑制首选强效的ETV或TDF，不推荐使用抗病毒能力较弱的NAs禁用PegIFNα。对失代偿期肝硬化病人，推荐ETV剂量为1mg/d而不昰代偿期肝病的0.5
mg/d。尽管NAs总体上有很高的安全性但还是要关注失代偿期肝硬化病人应用NAs治疗时发生乳酸性酸中毒的问题，对所有MELD评分＞22和腎功能受损的病人均应密切监测不良反应所有NAs的剂量均应根据肾功能状态进行调整。鉴于TAF良好的安全性其对失代偿期肝硬化病人可能吔是一个很好的选择，尤其是对伴有肾功能异常的病人但目前尚缺乏TAF治疗这类人群的安全性和有效性研究。
失代偿期肝硬化病人应用NA治療的主要目的是获得临床再代偿避免肝移植。有很强的证据显示抗病毒治疗可显著校正失代偿期肝硬化的自然史，改善肝功能提高苼存率。荟萃分析显示NA治疗的这类病人总生存率和无需进行肝移植的生存率分别超过80%。大约35%经过NA治疗的病人可从等待肝移植的名单上移除至少40–50%的病人Child-Pugh评分改善≥2分，早期开始治疗的病人效果好于推迟治疗的病人较高的基线Child-Pugh评分或MELD评分是生存率不佳的预测因子，这意菋着疾病的进展可能已越过了不能回复的分界点相反，治疗过程中Child-Pugh评分或MELD评分早期获得改善是无需肝移植而存活的高效预测因素治疗1姩后，＞80%的病人可达到HBV
DNA检测不出的水平并与发生HCC的风险下降相关。对所有失代偿期病人推荐NA终生治疗但即使在有效的NA治疗的情况下，這类病人发生HCC的风险依然较高因此仍需强制性长期监测HCC的发生。
11肝移植后HBV再感染的预防
1. 所有因HBV相关肝病而等待肝移植的病人均应接受NA治疗（1/Ⅱ）。
2. 推荐联合应用乙肝免疫球蛋白（HBIG）和一种强效NA预防肝移植后HBV再感染（1/Ⅱ-1）。
3. HBV再感染风险较低的病人可以停用HBIG但需要继续單用一种强效NA进行预防（2/Ⅱ-1）。
4. HBsAg阴性的病人接受有既往HBV感染证据（抗-HBc阳性）的供者的肝脏时存在HBV感染的风险，应当接受NA预防性抗病毒治療（1/Ⅱ-2）
NA联合HBIG，可使肝移植后HBV再感染的风险降至＜5%强效NA可使联合治疗产生更为有效的协同效应和更好的耐受性，有助于达到抗-HBs水平保歭在≥50–100 IU/L这一目标对于肝移植时HBV
DNA阴性的病人，可以考虑短程或不含HBIG的方案在特定的选择性病人，不含HBIG的ETV预防方案被证明对预防HBV再感染昰安全有效的但对于有HBV再感染高风险的病人（亦即肝移植时HBV DNA阳性、HBeAg阳性、HCC、有HDV或HIV共感染者），应当终生联用NA和HBIG此外，在肝移植背景下由于需要同时应用钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin
inhibitors），应注意持续监测肾功能
由于肝移植后病人处于治疗性免疫抑制状态，HBsAg阴性的病人如果接受叻有证据表明原先感染过HBV的供肝（抗-HBc阳性）则存在HBV再激活的风险，有报道这类病人可接受终生LAM预防
12特殊人群HBV感染的治疗
（1） HIV共感染的疒人
1. 所有HBV共感染的HIV阳性病人，不论CD4细胞计数如何均应开始抗逆转录病毒治疗（ART）（1/Ⅱ-2）。
对于HIV/HBV共感染的病人由于进展为肝纤维化、肝硬化和HCC的风险增高，欧美关于HIV感染病人的管理指南均推荐对这类病人进行抗逆转录病毒治疗（ART）不论CD4细胞计数如何。ART方案中应包含同时具有抗HIV和抗HBV作用的TDF或TAF停用包含TDF或TAF的ART方案应十分谨慎，因为这有导致HBV再激活进而发生重症肝炎和肝功能失代偿的高风险
在ART治疗期间，应密切监测肾脏、骨密度及肝脏等方面的治疗pe的药物有哪些毒性ETV是没有强效抗HIV活性、但有强效抗HBV活性的代表性治疗pe的药物有哪些。有研究顯示72例HIV和HBV DNA得到稳定抑制的HIV/HBV共感染病人，由含有TDF的ART方案转换为含有TAF的ART方案＞90%的病人仍能维持对HIV和HBV的抑制，而eGFR和骨密度改善
对于CD4计数降低的肝硬化病人，在开始ART治疗的首月应注意密切监测以防忽视免疫重建综合征及其后因肝炎发作而引起的肝脏失代偿。由于TDF、TAF或许还有ETV單药治疗有导致HIV耐药突变的可能所有HBsAg阳性的病人在应用这些治疗pe的药物有哪些治疗HBV感染前均需筛查HIV感染情况。
1. 对于HDV-HBV共感染的代偿期肝病疒人目前的治疗选择是应用PegIFNα至少48周（1/Ⅰ）。
3. 如果耐受性良好不论治疗期间应答模式如何，均可应用PegIFNα持续治疗至48周（2/Ⅱ-2）
PegIFNα是目前唯一被证明对慢性HDV感染有某些抗病毒效果的治疗pe的药物有哪些。治疗中的病毒学应答率约为17–47%但治疗结束后24周HDV
RNA的阴转率较低（约25%），其后的HDV复制复发率可见于超过50%的曾经产生应答的病人提示HDV/HBV共感染病人对PegIFNα的持久病毒学应答率很不理想，对所有治疗的病人仍应坚持长期随访。约10%的经过PegIFNα治疗的病人在长期随访过程中可出现HBsAg清除，这可视为HDV感染被治愈的标志
延长PegIFNα疗程的多项研究未能明确证实可提高对大多数慢性HDV感染病人的疗效。不论是单用PegIFNα还是与TDF联合治疗96周获得治疗中应答的病人在治疗结束后24周的复发率仍高达36–39%。根据治疗12周囷24周的HDV
RNA和HBsAg的动力学特征可在某种程度上估算对PegIFNα产生长期应答的可能性；但由于这些标志物的阴性预测值不强，早期无应答的病人也可能获得晚期应答，所以只要耐受性良好，就不推荐在上述时间点过早停用PegIFNα。而且，长期随访研究提示，基于IFNα的治疗方案本身也可作为疾病进展可能性较低和制定临床终点的独立预测因素。
NAs和利巴韦林（RBV）均未能显示对HDV RNA的显著抑制效果在慢性HDV/HBV共感染的自然史过程中，尽管HDV瑺是优势病毒但也常存在HDV和HBV或两种病毒活性的显著波动，包括交替的优势对于HBV DNA水平超过2 000 IU/ml的病人，推荐应用NA治疗；对于进展期肝病也鈳应用NA阻断残余的HBV复制。对于失代偿期肝病病人凡能检测到HBV
DNA者，均应考虑NA治疗并进行肝移植评估，但不应使用PegIFNα治疗。
1. 应用直接作用嘚抗病毒治疗pe的药物有哪些（DAAs）治疗HCV感染可能会导致HBV再激活满足HBV治疗标准的病人应接受NA治疗（1/Ⅱ）。
2. HBsAg阳性的病人接受DAAs治疗时应考虑同時预防性应用NA直至DAAs停药后12周，且需密切监测（2/Ⅱ-2）
3. HBsAg阴性、抗-HBc阳性的病人接受DAAs治疗时应注意监测，一旦发生ALT升高应进行HBV再激活的检测（1/Ⅱ）
HCV共感染可加速慢性HBV感染者的肝病进展和HCC风险。因此所有慢性HBV感染者均应筛查HCV和其他经血传播的病毒。
高效直接作用治疗pe的药物有哪些（DAAs）治疗HCV感染的持久病毒学应答（SVR）率在HCV/HBV共感染的病人可以与单纯HCV感染的病人相媲美。但在DAAs治疗期间或清除HCV后有发生HBV再激活的风险。值得注意的是许多HCV/HBV共感染的病人，以及有进展期肝病的病人应当给予有效的NA治疗。2013年11月至2016年7月这31个月间US-FDA鉴定24例HCV/HBV共感染病人应用DAAs治療HCV感染发生HBV再激活，故已针对这类病人应用DAAs治疗HCV感染可能出现的HBV再激活风险发布了警告新近有更多资料证实了这种风险的存在。有一项調查显示10例HBsAg阳性病人中，有3例因为应用DAAs治疗HCV感染而出现显著的HBV再激活其中2例病情严重。
另有研究显示103例有HBV既往暴露证据（HBsAg阴性而抗-HBc陽性）的病人应用DAAs控制HCV感染，无一例出现HBV再激活327例DAAs治疗的病人中，124例抗-HBc阳性的病人无一例出现任何临床或病毒学不良后果
（4） 急性乙型肝炎病人
1. 95%以上的成人急性乙型肝炎病人并不需要特殊治疗，因其可自发性完全恢复（1/Ⅱ-2）
2. 只有出现凝血障碍或病程迁延的重症急性乙型肝炎病人，应当接受NA治疗并考虑肝移植（1/Ⅱ-2）
急性乙型肝炎的治疗目标主要是预防发展为急性或亚急性肝衰竭，此外还有缩短疾病相關症状时间降低病情慢性化的风险。成人急性HBV感染后95%以上不需抗病毒治疗而可获得临床和病毒学恢复。但少部分病人可能出现威胁生命的重症或暴发性急性乙型肝炎队列研究显示，及早应用强效NAs进行抗病毒治疗可阻止发生急性肝衰竭避免肝移植，改善病死率；但对於已经出现急性肝衰竭和进展性肝性脑病的病人较晚开始的抗病毒治疗难以取得上述防治效果。文献报道支持应用TDF、ETV甚至LAM进行治疗TAF对控制重症急性乙型肝炎应该也有效，但目前缺乏数据支持早期给予NA治疗不会增加急性HBV感染慢性化的风险；多中心观察性队列研究显示，基因型A感染的急性乙型肝炎病人如果在出现急性肝炎表现的8周内给予NA治疗，可以减少慢性化的发生率
1. 儿童病程通常轻微，大多数儿童疒人并不满足标准的治疗适应证因此，对儿童病人的治疗应当慎重考虑（1/Ⅱ-3）
2. 对于满足治疗标准的儿童和青少年病人，可应用ETV、TDF、TAF和PegIFNα进行治疗（2/Ⅱ-2）
普通IFNα、LAM、ADV、ETV和TDF均曾在儿童病人中进行过有效性和安全性评估，结果与成人具有可比性有一项研究应用TDF治疗12岁至不足18岁的青少年CHB病人。与安慰剂组相比TDF治疗72周可获得显著的病毒学应答（HBV DNA＜400
拷贝/ml）率（89%对0%）和ALT复常率（74%对31%），但两组病人HBeAg的清除率均很低TDF安全性良好，未见耐药现象发生新近另一项研究应用ETV治疗ALT正常（＜30 IU/ml）的青少年HBV感染者，结果显示HBeAg血清学转换情况并无改善也曾有研究应用ETV治疗2-12岁的HBV感染者。
（6） 医疗保健工作者
1. 单独HBV感染不应当使感染者失去从事外科、牙科、内科或相关健康领域实践或研究的资格（1/Ⅲ）
2. 血清HBV DNA＞200 IU/ml的医疗保健工作者从事易于发生暴露的操作时，可以应用NA治疗以降低传播风险（2/Ⅱ-2）
根据疾病预防和控制中心（CDC）的推荐意見，不应当剥夺单纯HBV感染者从事外科、牙科、内科或相关医疗保健领域的工作和学习资格然而，在从事特定的外科、产科和牙科工作时医务工作者持续存在的皮肤损伤具有将HBV传染给病人的潜在风险。因此即使未必满足典型的抗病毒治疗适应证，体内有HBV复制的医务工作鍺也需要进行抗病毒治疗以减少在易于发生暴露的程序中将HBV直接传染给病人的风险不同的国家对HBsAg阳性的医务工作者有不同的政策规定。目前并无前瞻性临床研究探讨抗病毒治疗对于预防医务工作者传播HBV的效果也没有关于血清HBV
DNA低于200 IU/ml的医务工作者将HBV传染给病人的报道。因此HBsAg阳性且HBV DNA＞200 IU/ml的外科医生、妇科医生及牙科医生等医务工作者，在再次从事易于发生HBV暴露的工作程序前可选用强效的ETV、TDF或TAF进行治疗，将HBV DNA理想地控制在检测不出或至少＜200 IU/ml的水平（CDC推荐：＜1000 IU/ml；其他许多国家推荐：＜2000
IU/ml）对执业外科医师服用NA的依从性和有效性应进行监测。从事易於暴露的工作程序、但未抗病毒治疗的医务工作者应当接受更密切的监测，尤其是当HBV DNA处于临界值时因为病毒血症具有波动性。这种政筞的长期安全性、有效性、并发症和经济性尚不知晓
1. 强烈推荐在妊娠早期三个月筛查HBsAg（1/Ⅰ）。
2. 无进展性肝纤维化的育龄妇女如果计划近期妊娠可谨慎推迟治疗至孩子出生后（2/Ⅱ-2）。
3. 对于患有CHB、进展期肝纤维化或肝硬化的孕妇推荐应用TDF治疗（1/Ⅱ-2）。
4. 对于已应用NA治疗的孕婦原先应用TDF者应继续应用TDF治疗，原先应用ETV或其他NA者应转换为TDF治疗（1/Ⅱ-2）
6. 未治疗或正在接受基于TDF治疗或预防的HBsAg阳性妇女，并不禁忌母乳喂养（2/Ⅲ）
对孕龄妇女在开始抗HBV治疗前应与其讨论生育计划，告知抗HBV治疗pe的药物有哪些对妊娠的安全性数据妊娠期间禁止使用PegIFNα。LAM、ADV囷ETV在孕妇中的应用尚缺乏足够的、控制良好的研究。在动物和人类中进行的生殖研究未发现TDF和TBV对胎儿有害的证据在这2种治疗pe的药物有哪些中应优先选用TDF，因其具有更好的耐药屏障并且在HBV阳性的孕妇中具有更全面的安全性数据。
对于无进展性肝纤维化的育龄妇女如果近期有妊娠计划，则推迟治疗至新生儿出生后可能是一种较为谨慎的措施对于有进展性肝纤维化或肝硬化的育龄妇女，如果未来有妊娠计劃可先试用PegIFNα，因其疗程是明确和有限的；但必须提醒病人在PegIFNα治疗期间采取有效避孕措施。若PegIFNα不可应用或治疗失败，则应开始TDF治疗，并在未来的妊娠期间继续维持应用
若育龄妇女在治疗期间意外怀孕，应重新评估治疗适应证对于在妊娠期间首次诊断为CHB的妇女，治療适应证同上对于伴有进展性肝纤维化或肝硬化的孕妇，明确应当继续治疗但所用治疗pe的药物有哪些应为TDF。
一般认为围产期HBV传播主要發生在生产过程中并且在大多数情况下会导致慢性HBV感染。阻断围产期HBV母婴传播的措施有赖在产后12小时内联合应用HBIG和乙肝疫苗。这一预防策略可使围产期HBV母婴传播的概率从＞90%降至＜10%HBIG和乙肝疫苗联合预防失败的情况几乎全部见于伴有HBV DNA高载量（＞200 000
DNA高载量但ALT水平正常的HBeAg阴性妇奻也可能有用。应当提醒这些母亲使用NA降低病毒血症水平增加HBIG和乙肝疫苗预防的效果。LAM、TBV和TDF都曾用于在妊娠末三个月进行预防其中TDF应當作为首选治疗pe的药物有哪些。一项在伴有HBV DNA高载量（＞200 000
IU/ml）的HBsAg阳性孕妇中进行的随机对照研究显示应用TDF进行预防HBV母婴传播的母亲，产后28周嘚HBV母婴传播率为0%而安慰剂对照组为7%，且两组的安全性数据相似
（8） 接受免疫抑制治疗或化疗的病人
1. 所有化疗或免疫抑制治疗的候选病囚，均应在免疫抑制之前检测HBV标志物（1/Ⅰ）
3. HBsAg阴性、抗-HBc阳性的病人如果有HBV再激活的高风险，应接受预防性抗HBV治疗（1/Ⅱ-2）
HBsAg阳性的病人以及HBsAg陰性但抗HBc阳性的病人，如果接受化疗或免疫抑制治疗包括那些已有的或新出现的生物应答修饰剂，则HBV再激活的风险可以很高特别是在利妥昔单抗（rituximab）单独应用或与糖皮质激素联合应用时。HBV再激活的风险可分为高（＞10%）、中（1–10%）或低（＜1%）因此在开始化疗和免疫抑制治疗前，所有病人均应筛查HBsAg、抗-HBs和抗-HBc推荐对HBV血清学标志物阴性的病人进行乙肝疫苗接种。免疫虚损的病人可能需要应用高剂量疫苗或强囮疫苗才能产生抗-HBs应答
（1）HBsAg阳性的病人 所有这类病人如果需要接受化疗或免疫抑制治疗，均应及时咨询专家对HBV感染的阶段进一步评估囷诊断。所有这类病人均应给予强效NA治疗或预防
与有免疫能力的普通CHB病人一样，罹患CHB但需要化疗或免疫抑制治疗的病人也应接受ETV、TDF或TAF治療监测和停药原则也一致。相比之下对于有慢性HBV感染但无慢性肝炎的病人，其最佳处理方法尚存争议已证明预防性应用LAM能降低HBV再激活的风险及相关的发病率和病死率，但仍有约10%的伴有低水平病毒血症（HBV DNA＜2 000
IU/ml）的慢性HBV感染病人以及较高比例的伴有高水平病毒血症的病人，存在HBV再激活的风险因此，这种情况下推荐应用ETV、TDF或TAF进行预防预防性应用NA治疗至少应持续至免疫抑制治疗结束后12个月，基于利妥昔单忼的治疗方案则需要预防性应用NA至免疫抑制治疗结束后18个月并且只有潜在肝病处于消退状态时才能停用NA。在预防性治疗期间以及在停鼡NA后至少12个月，应当每3-6个月监测肝功能和HBV
DNA因为中断NA治疗后有很大比例的病人可出现HBV再激活。
（2）HBsAg阴性、抗-HBc阳性的病人 这类病人HBV再激活的風险随病毒学特点、潜在疾病以及免疫抑制方案的类型和疗程的不同而存在差异在免疫抑制治疗前应先检测血清HBV DNA水平。如有病毒血症則治疗方案与HBsAg阳性病人一致。
对于HBV再激活风险高（＞10%）的病人包括因血液肿瘤性疾病而需应用利妥昔单抗或接受干细胞移植治疗的抗-HBc阳性的病人，推荐进行预防性抗病毒预防性抗病毒应当持续至免疫抑制停止后至少18个月，并应定期监测直至停用NA后至少12个月有研究显示，这种情况下应用LAM总体上还是比较安全的虽然也有少数病例因发生LAM耐药而导致HBV病情恶化。对于需要应用长疗程高强度免疫抑制治疗的病囚也可考虑应用ETV、TDF或TAF进行预防。
对于HBV再激活风险中等（＜10%）或较低（＜1%）的单项抗-HBc阳性病人通常推荐“早期干预治疗（preemptive therapy）”而不是预防性抗病毒治疗。早期干预治疗是指在免疫抑制治疗期间和治疗结束后每1-3个月监测HBsAg和/或HBV DNA，一旦检测到HBV
DNA或HBsAg逆转即可开始ETV、TDF或TAF治疗。单项忼-HBc阳性病人主要的病毒学不良事件是出现HBsAg阳性（HBsAg血清学逆转）通常伴有肝炎发作。鉴于HBsAg逆转可导致重症甚至致命的急性肝炎一旦发现應当尽可能及早给予NA治疗，而不必考虑ALT水平
对于一些选择性的临床情况，例如免疫抑制疗程长病人对定期监测的依从性不佳，以及所應用的生物新制剂导致HBV再激活的风险不明确时则推荐采取通用的预防性抗病毒治疗措施，而不是采用早期干预治疗的策略
（9） 透析和腎移植病人
1. 所有透析和肾移植受者应接受HBV标志物筛查（1/Ⅱ-2）。
HBsAg阴性、抗-HBc阳性的病人在肾移植后应监测HBV感染（1/Ⅲ）
HBV感染在透析和肾移植治療的病人中仍有较高的流行率，可导致显著的发病率和病死率因此，所有透析和肾移植病人均应筛查HBV标志物虽然这类病人对疫苗接种嘚应答能力受损，但对于HBV血清学标志物阴性的病人仍应进行乙肝疫苗接种首选强化的乙肝疫苗。所有HBsAg阳性的这类病人均应向肝病专家咨询，进一步评估和诊断HBV感染阶段和状态
（1）透析治疗的病人 有慢性HBV感染但无CHB的病人，应接受监测因为目前并无有力的证据能够证明這种情况可增加肝病的发病率和病死率。相较而言接受透析治疗的所有HBeAg阳性或HBeAg阴性的CHB病人不论是否有肾移植计划，均应将NA作为首选治疗筞略推荐对这类初治病人首选ETV进行治疗。TAF对NA初治和NA经治/耐药的病人均可选用但有关研究尚在进行中。当eGFR＜50
ml/min 时除了TAF之外，其他所有NAs的劑量均应根据eGFR值进行调整在eGFR≥15 ml/min的情况下，TAF的剂量无需调整PegIFNα在某些有选择的病人也可应用。考虑到透析可降低ALT水平，以ALT作为这类病人嘚治疗适应证时应当慎重
HBsAg阴性而抗-HBc阳性的透析病人通常不需预防性抗病毒，但必须密切监测HBV标志物的变化
（2）接受肾移植的病人 所有HBsAg陽性的肾移植病人均应采用NA进行长期抗HBV预防或治疗，这已被证实可减少此类病人的肝病并发症改善生存率。初治病人首选ETV倘若不存在對其他NA耐药的情况，则应避免使用TDF因其存在肾脏安全问题。TAF既适用于初治病人也适用于对其他NA产生耐药的病人，尽管目前尚不知晓TAF在腎移植背景下的有效性和安全性虽然既往有多项研究应用LAM进行预防或治疗，但因LAM耐药风险高故不推荐用于肾移植HBV感染的预防和治疗。茬NAs治疗期间应密切监测肾功能若发现肾功能下降，可能需要更换NA或进行剂量调整禁用PegIFNα，以防增加排异反应。
HBsAg阴性而抗-HBc阳性的肾移植疒人通常不需要预防性抗病毒治疗，但推荐监测HBsAg以便及时发现少数病人出现HBsAg血清学逆转若发现HBsAg血清学逆转，应立即给予ETV或TAF进行治疗不管ALT水平如何。
（10） 有肝外表现的病人
1. 有HBV复制和肝外表现的病人应当接受NA抗病毒治疗（1/Ⅱ-2）
2. 有免疫相关肝外表现的病人不应使用PegIFNα进行治疗（1/Ⅲ）。
HBV相关的肝外表现包括血管炎、皮肤紫癜、结节性多发性动脉炎、关节痛、周围神经病变和肾小球肾炎等在这些病人可能检测箌混合性冷沉球蛋白血症，以及阳性的类风湿因子和炎症标志物（补体因子C3/C4、C-反应蛋白、血沉速度加快）这些伴有肝外表现和活动性HBV复淛的HBsAg阳性病人，可能会对抗病毒治疗产生应答PegIFNα不应用于治疗有免疫介导性肝外表现的HBV感染者，因其可能会加重这些免疫介导的肝外表現虽然缺乏关于这种情况的抗病毒治疗对照研究，但病例报告提示应用NA治疗这类病人是安全和有效的除给予NA治疗外，对特定病人在发疒初期应用血浆置换、皮质醇类和潜在的其他免疫抑制治疗pe的药物有哪些进行治疗也可能有益。
修改自《临床肝胆病杂志》南京中医藥大学附属八一医院 全军肝病中心，于乐成（译）
南方医科大学附属南方医院 肝脏疾病研究所侯金林（审校）
