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有机合成化学 有机官能团的转换
山东大学化学系有机合成化学有机官能团的转换第四章 有机官能团的转换官能团是决定有机分子主要反应性质的关键部位，也是进 行有机反应的场所和根据。一般说来，大多数合成总是通 过官能团之间的相互作用而实现的。因此，有机化合物的 官能团之间的相互转换的规律是有机合成的基础和工具。 本章主要讨论下列几方面： 1.有机分子中原子或基团被取代的反应； 2.氧化值发生改变的氧化、还原反应； 3.生成不饱和键的消除反应； 4.不饱和键上的加成反应；24.1 取代反应4.1.1 饱和碳上的亲核取代反应 1.反应机理与影响因素 在卤代烷和其它脂肪族有机化合物分子中，饱和碳上的原子 或基团，连同一对亲核试剂所所发生Z换的反应，称为饱和 碳上的亲核取代反应(SN)，反应的一般式是： RX + Nu∶? RNu + ∶X 式中，RX表示作用物，Nu代表亲核试剂，X是离去基。作用物 中发生反应的原子称为中心原子。反应随作用物、试剂和条 件的不同，可按不同的机理进行，其中最典型的是SN1和SN2 机理。 SN2机理包括一个由作用物与试剂分子形成的过渡态，反应按 协同方式进行。即，试剂从离去基的相反方向进攻中心碳原 子、试剂与中心碳原子之间键的形成、离去基与中心碳之间 键的断裂是同时进行的。3在过渡态中，进攻试剂、中心碳原子和离去基大致处于同一直线 位Z。中心碳上的其它三个原子或基团则位于同该直线垂直的平面 上。这时，进攻试剂与离去基分别处于平面的两边。随着新键的逐 渐生成，离去基与中心碳之间的键逐渐削弱，最后完全脱离中心， 而完成反应。Nu-+H3CxH Br[Nu H3C [ HOX]Nu H HO CH3 n-C6H134HO- +H X] n-C6H13n-C6H13反应进程的协同性必然导致立体化学专一性。在SN2反应中， 产物构型发生反转，该现象称为瓦尔登反转(Walden inversion)。在SN2反应中，决定速度的步骤(即过渡态的形成)涉及进攻试剂 和作用物，所以称为双分子反应，其动力学式符合二级速度 表示式： V = k[RX][Nu∶]5SN1反应是分步进行的。作用物首先离解为碳正离子，这一步是 慢反应；然后亲电性很强的碳正离子迅速与溶液中的亲核试 剂结合成产物。反应速度由第一步控制，其动力学式符合一 级速度表示式： V = k1[RX] 碳正离子是平面型，亲核试剂可从平面的两边进入，从而使产 物发生消旋化。但在SN1反应中，生成的碳正离子中间体并不 是完全自由的，它很可能与离去基组成离子对，使其溶剂化， 而不完全对称，从而有可能使试剂从离子对背面进攻占优势， 结果使部分产物反转。例如6CH3 n C6H13CHBr (R)-(-)-2-octanol ?????????? H 2O SN1CH3 n C6H13CHOH (2)-octanol ?????????(R)-(-)-2-溴辛烷在SN1条件下水解，产物2-辛醇中，仅34 ％是外消旋体，83％[66%+1/2(34%)]是反转的产物。其实，纯粹的SN1和SN2仅仅是两种极限情况。大多数情况下， 两种机理并存，表现为竞争反应。作用物结构、试剂以及 反应条件将对反应产生很大影响。 作用物中心碳原子的空间效应对SN2反应影响很大。中心碳 上取代基越多，试剂进攻中心碳受阻， SN2反应的相对速 度就减小。不同结构的作用物进行SN2反应的活性顺序是： 7 CH3- ? C2H5- ? (CH3)2CH- ? (CH3)3C-与SN2反应相反，作用物的空间效应对SN1 反应是一种有利因素。 是由于中心碳原子上的取代基越多，所形成的碳正离子越稳定， 同时形成碳正离子后，基团之间的键角由109.5o增大到120o， 空间拥挤程度可得到改善之故。所以，对SN1 反应来说，作用 物烷基的结构影响正好与上述顺序相反。 在SN1和SN2反应中，都涉及离去基从中心碳上的脱离问题， 所以容易离去的基团，对SN1和SN2反应都有利。基团脱离作 用物的难易与其碱性有关。离去基的碱性越弱，形成的负离 子越稳定，就越容易脱离作用物。具有这种性质的离去基常 见的有硫酸根、取代苯磺酸基以及碘、溴、氯离子等。它们 在SN反应中离去的相对速度大小顺序如下： p-NO2-C6H4-SO3- ? C6H5-SO3- ? p-CH3-C6H4-SO3- ? I-? H2O+-?Br- ? Cl-8在SN1反应中，决定速度步骤不含亲核试剂，所以亲核试剂 对SN1反应影响很小。与SN1反应不同，亲核试剂包括在SN2 反应的决定速度步骤内，所以亲核试剂的浓度、性质对 SN2反应是重要的。一般亲核试剂的亲核性越强， SN2反 应的活性越高。 一些亲核试剂，例如NO2-，其分子中的O和N都可作为亲核中 心与中心碳反应，这类试剂称为两可亲核试剂。在不同条 件下，两可亲核试剂可在不同位Z发生反应，生成不同的 产物。例如，在乙醚中，NO2-与伯卤代烷作用生成硝基烷， 与仲或叔卤代烷作用生成亚硝酸酯。RCH2Br + NO2- ? RCH2NO2 + Br- (SN2) R2CHBr + NO2- ? R2CHONO + Br- (SN1)9CN- 、SCN-等也属于两可亲核试剂。利用的CN- 的这一特性， 可分别制备腈和异腈产物： RX + NaCN ? RCN + NaX RX + AgCN ? RNC + AgX SN反应大多在溶液中进行，溶剂不同，不但可使反应速度不 同，有时甚至可以使反应机理也不同。溶剂在反应中的作 用称为溶剂效应。在质子溶剂中，负离子、特别是一些含 有O、N的负离子，能通过氢键发生溶剂化，这样可使负电 荷分散，负离子稳定，有利于离去基的离解，从而有利于 SN1反应的进行。例如，一些在醇中按SN2机理进行的反应， 在甲酸作溶剂时，就可能按SN1机理进行。 在质子溶剂中，由于亲核试剂被溶剂包围，必须破坏溶剂 层才可使试剂接触中心碳而反应。因此，质子溶剂对SN2 反应不利。10偶极非质子溶剂由于偶极正端包藏于分子内部，对负离子 的溶剂化作用很小，所以亲核试剂一般可不受溶剂层的包围而 呈所谓的“裸露”状态，从而表现出很强的亲核活性，有利于 SN2反应的进行。 溶剂极性对SN反应的影响还与过渡态的电荷状态有关。中 性的作用物发生SN1反应时，过渡态的电荷发生分离，即过渡 态的极性增大，这时极性较高的溶剂比较低的溶剂更能降低过 渡态的能量和增加反应速度。相反，正离子作用物进行SN1反 应时，其过渡态的电荷比基态分散，这时极性较小的溶剂更为 有利。同样的规律也适合SN2反应。因为SN2反应过渡态的电 荷也比基态分散，增加溶剂极性只会使电荷集中的亲核试剂溶 剂化，而不利于SN2过渡态的形成。 至于非极性溶剂，由于较难溶解SN反应中极性的作用物和 试剂，其反应性能较低，所以很少使用。112. 亲核取代反应在合成中的应用由于具有原料易得，操作方便，特别是在官能团的转换中 所具有的简明、直接等特点，故饱和碳上的SN反应在合成 中应用十分广泛，是最重要的合成反应类型之一。 用于制备目的的亲核取代反应，在通常情况下以SN2反应应 用得最为普遍。这一方面是由于SN2反应可预见性的立体 化学特点，另一方面是SN2反应可避免碳正离子中间体以 及它所产生的消除反应及重排的可能性。当亲核试剂又同时兼作溶剂时，此时进行的SN反应称为溶剂 解反应。常用的溶剂有H2O、ROH、RNH2、RCOOH等，这时 的溶剂解反应分别称为水解、醇解、氨解和酸解。反应结 果，作用物分子中的C-X键可转变为C-O、C-N、C-S等新键， 12 从而可制备各种不用的产物。虽然简单的卤代烷常由相应的醇制得，但是在较复杂的分子 中 ，引入卤原子比引入羟基容易。所以，卤代烷的水解仍 是合成醇的一种有用方法。 卤代烷水解的难易与其结构有关。一般伯卤代烷水解比较困难， 叔卤和烯丙型卤水解比较容易，乙烯卤、芳卤水解最为困难。 例如，氯苯需要在300℃高温、0.3 MPa下才能水解成酚，而 苄氯在常温、常压下即可定量地水解成醇。Cl H2 O 300 C 0.3MPa CH2OH13OHCH2Cl H2ONa2CO3多卤代烷的水解视卤原子的位Z而定。同碳二卤代烷在酸或碱 催化下水解成醛或酮，同碳三卤代烷可水解成羧酸。1,2-二卤 化物利用悬浮在水中的碳酸钙水解时，其活性较高的卤原子被 羟基取代。RCHCl2 RCCl3 H 2O H2O H+ or OHRCHClOH RCHOH O RC(OH)Cl2 HCl RCOCl 2 RCOOH CaCO3 H2O (CH3)2C(OH)CH2Cl 48 %(CH3)2CClCH2Cl141,2-二卤化物与羧酸的钠盐或钾盐作用可得相应的酯， 后者水解成1,2-二醇。利用该间接水解的方法，可避免直接 水解时可能产生的重排和消除产物。CH2OCOCH3 OH 2 CH2OCOCH3ClCH2CH2Cl+CH3COONaCH2OH CH2OH15卤代烷、硫酸酯和磺酸酯等与醇或酚的碱金属盐作用可得醚， 该反应称为Williamson合成法。该方法可用于各种单醚和 混合醚的制备。为了避免消除、重排等副反应的发生，在 制备仲或叔烷基醚时，应将仲、叔烷基含在醇钠中。下文 是几个制备醚的实例：CH3I CH3I NaOC2H5 NaOC(CH3)3COCH3 OH CH3I HO CH3OCH3OC2H5NaI NaICH3OC(CH3)3COCH3 OH 55-65%16NaSCH2CH2SNaBrCH2CH2BrSS 55-60%OH OH O O KOH ClCH2CH2OCH2CH2Cl n C4H9OH O O O dibenzo-18-crown-6 O17卤素或对甲苯磺酸基被氰基取代的反应称为氰解。该 反应在合成上常用于使碳链增长一个碳原子，并使之成为羧 酸或其衍生物，是一个重要的合成反应。由于卤代烷难溶于水，而NaCN则难溶于有机溶剂，所 以传统上利用卤代烷与氰化钠的含醇水溶液回流制备脂肪腈 的方法产率较低。将溶剂改为DMSO，并加入季铵盐或冠醚 作为相转移催化剂，不仅可使反应时间缩短，而且可大幅度 提高反应的产率。在反应中，伯卤代烷产率很高，仲卤代烷 相对慢，而叔卤代烷则不能满意地反应，这是因为竞争性的 消除反应占优势。CH3(CH2)6CH2Cl NaCN n C10H20 , OH2 CH3(CH2)15P (Bu)3+CH3(CH2)6CH2CN95%18卤代烷、硫酸酯或磺酸酯等与氨或胺作用，生成取代胺的反应 称为“氨解”。在合成上，该反应的一个应用是氨基酸的合成。CH3CHCOOH Br NH3 CH3CHCOOH NH2 NH4Cl卤代烷直接氨解常得到混合产物，是由于胺较氨更容易与 卤代烷作用，从而使反应中生成的伯胺进一步转变为仲 胺、叔胺，甚至季铵盐。RX NH3 RNH2 R2NH R3N R4N+X-19为了提高某种产物的比例，可通过控制原料配比和反应条 件等方法，使反应停止在某一阶段。例如，加入大为过量 的氨，可使反应停止在伯胺阶段。此外，在反应体系中适 当加入一些铵盐，也将有利于伯胺的生成。NO2 O2N Cl CH3CONH2 O2N NO2 NH2如果需要制备高纯度的伯胺，可用Gabriel合成法。邻苯二 甲酰亚胺在碱水溶液中形成的负离子与卤代烷共热，可发 生N-烷基化生成N-烷基邻苯二甲酰亚胺，后者水解得到伯 胺。20O NH 1) KOH 2) Br(CH2)3CHBrCH3 O H 2O CH3CHBr(CH2)3NH2O N(CH2)3CHBrCH3 O73 %叔烷基的伯胺不能由相应的卤代烷氨解制备，因为该过程 中消除产物占优势。这类产物可通过叔烷基溴化镁与羟胺 的甲醚溶液，或者叔醇与异腈的作用来制备。R3CMgX NH2OCH3 RNC H+ R3CNH2 CH3OMgX H2O (CH3)3CNH221(CH3)3COH(CH3)3CHNCOR史蒂文斯重排六亚甲基四胺与卤代烷作用，也可制备很纯的伯胺，该反应称 为Delepine反应，特别适合烯丙型伯胺的制备。CH2Br (CH2)6N4 S 80 % CH2NH2S在Gabriel反应中，如果用N-烷基苯磺酸代替邻苯二甲酰亚 SO3H 胺进行反应可得纯仲胺。SO2N-CH3 K+ C 2H 5I H 2O C2H5NHCH3醛亚胺与卤代烷作用，也是一种制备纯仲胺的方法。CHO R'NH2 CH=NR' 1) RX RNHR' 2) H2O CHO22从硫醇衍生的负离子是强亲核性的，可以容易被卤代烷烷基化，产 物是相应的硫醚。与叔胺相似，硫醚可与卤代烷进一步作用生成锍 f盐。(CH3)2SCH3I(CH3)3S+I-中性的和负性的磷化合物也是一种强亲核试剂，它们可与卤 代烷作用生成季l盐、膦酸酯等Wittig试剂的前体。Ph3P CH3Br CH3I Ph3P+CH3BrO (CH3)2CHI[(CH3)2CHO]3P[(CH3)2CHO]2PCH323碘负离子是一种强亲核试剂，在一定条件下可取代有机化合物 中的氯和溴，该反应称为Finkelstein卤素交换反应。由于碘代 烷难于直接由相应的醇碘代而制备，所以该反应提供了一条合 成碘代烷的有用途径RXI-RIX-(X=Cl, Br)在一定条件下，碘代烷中的碘可被氟取代，从而可得不易获得 的脂肪族氟化物。除此之外，硝基、叠氮基等也可取代卤代 烷中的卤原子，生成相应的脂肪族硝基化合物和叠氮化合物。 这些化合物是合成各类含氮官能团的有用中间体。RI RX RX KF NaNO2 NaN3 RF KI RNO2 DMSO H2O RN3 NaX NaX24羧酸的酰卤、酸酐、酯和酰胺是合成上有用的原料或中间 体，它们的溶剂解反应也可归入亲核取代中进行讨论。这些羧酸 衍生物的活性依上述顺序降低。例如，酰氯、酸酐的醇解远比羧 酸与醇的直接酯化有利。 羧酸负离子是活性更差的衍生物，它作为亲核试剂一般只需 取代活性高的卤原子，并且通常还需在相转移催化条件下 反应才能生成酯。(CH3)3CCOO-18-crown-6 BrCH2COC6H4Br (CH3)3CCOOCH2COC6H4Br 95%由于酰胺活性最低，所以，酰卤、酸酐和酯都可经氨解生成 酰胺。COOH 1)SOCl2 2)(CH3)2NH CON(CH3)285-90%25(CH3CO)2OH2NCH2COOHCH3CONHCH2COOH 90%OHH3COH CONH CH3 75%COOPh H2N从上文的讨论可见，饱和碳上的亲核取代反应是有机合成的一 种重要方法，是进行官能团转换的基本反应类型。但该反应与 消除、重排等副反应相互竞争，在实际合成中，应当注意反应 物、试剂的选择和反应条件的控制，尽可能避免副反应的干扰， 才能收到预期的效果。264.1.2芳环上的取代反应1. 芳香族亲电取代 芳环上的氢原子被亲电试剂Z换的反应称为芳香族亲电取代反 应。它是富电子芳环最特征的反应之一，常用于各种取代 芳烃的合成。 两类定位基中，卤原子是比较特殊的一类，它们使苯环比较难 于取代，但它们具有的未共用电子对与苯环形成p-Π共轭 体系，使取代基的邻、对位电子云密度比间位大，因而起 邻、对位定位基的作用。27如果苯环上含有一个以上取代基时，新基团进入的位Z 往往受定位效应最强的取代基支配。取代基定位效应的相对 强弱，与反应类型和反应条件相关，相同的基团在不同的反 应或不同的反应条件下，其相对活性往往有所不同，根据单 取代苯溴代的相对反应速度，一些常见的邻对位定位基的定 位效应的相对活性如下： O- ? N(CH3)2 ? NH2 ? OH ? OCH3 ? NHCOCH3 ? OPh ? CH3 ? F ? Cl 根据单取代苯硝化时，间硝基衍生物的产率，一些间位 定位基的定位效应的相对强度如下：N+(CH3)3?CF3 ? NO2? COCl ? CN ? CO2H?CHO ? CO2Et ? CONH2 ? COCH328应注意，上述顺序是在某一具体反应情况下测定的，当反 应不同时，这个顺序可能有出入。所以，常常将定位基按 定位效应的大小排列成为一个大致的活性顺序：NR2, NH2, OH, O- ? OR, OCOR, NHCOR ? R, Ar ? X ? 间位定位基 根据上述活性顺序，可预测多取代苯进行亲电取代时，新 基团最可能进入的位Z。例如：CH3 CH3 Cl OH CH3 CH3 NO2 NO229在合成上，通过芳香亲电取代反应，可直接向芳环引入硝 基、卤原子、磺酸基、烃基、酰基等不同的基团。引入硝 基的反应称为硝化反应。由于硝基可转化为氨基，所以硝 化反应提供了在芳环上引入氨基的途径。由于氨基通过重 氮化或其它途径可转变为多种官能团，因此，芳烃的硝化 在合成上具有重要的意义。 浓硫酸与浓硝酸组成的混酸是常用的硝化剂。研究表明， 这两种硝化剂进行反应的真正活性组分都是硝基正离子 (NO2+) 五氧化二氮、硝酸与乙酐或BF3等混合体系，由于在反应中 可放出硝基正离子，所以也可用作硝化试剂。 具有邻对位取代基的芳环，可在比较温和的条件下发生硝 化，而且以生成邻位产物为主。可能是由于邻对位基上的 氢原子可通过氢键与硝基螯合之故。 30HNO 3 HNO 3+ +H2SO 4 HNO 3NO 2+ NO 2++ +H3O+ + HSO 4 NO 3H CH2+OH2 CH3CH3+HNO 3H2SO 4NO 2+% 62 NO 232%31硝化的主要副反应是氧化反应。芳环上的OH、NH3、CH3O和F 等原子或基团都可能被硝化剂氧化。此外，还发现环上原有 基团在硝化时被消除或移位的副反应。如果用亚硝酸作为硝化剂，则可在芳环上引入亚硝基。后 者具有显著的不饱和性，容易发生加成、缩合、还原等不 同类型的反应，是合成上一种有用的中间体。32芳烃在Lewis酸催化下与卤素作用，生成卤代衍生物的反应 称为卤化反应。常用的催化剂是AlCl3、FeCl3、BF3、 SnCl4等。它们在反应中可促进亲电试剂的形成。 由于氟过于活泼，难于控制，碘只能和非常活化的芳环才能 发生取代反应，因此，只有氯和溴对芳烃的亲电取代才有 制备意义。 但在铜盐催化下，以碘化亚铜为催化剂时，由于Cu2+可将I转变为活性碘，从而可在活化的芳环上引入碘原子。 其它一些芳烃的碘代见下页。33H3CCH3CuCl2 H 3C CuI I ICH370%HOOC H2NIClHOOC H2N76-84%HIO4 I2I80-81%34芳烃与浓硫酸等作用生成芳磺酸的反应称为磺化反应。利 用磺化反应在芳环上引入磺酸基后，可以提高芳香化合物 的水溶性，这在染料合成方面有重要意义。磺酸基在一定 条件下可被一些亲核试剂例如OH、NH2等取代，所以磺酸 可作为一些合成反应的中间体。磺化反应是可逆反应，可 将芳环上的磺酸基脱去。这一结果提供了利用磺酸基暂时 封闭芳环上某一位Z的根据。CH3 H2SO4 CH3 Cl2 FeCl3 SO3H SO3H CH3 Cl HCl150CH3 CloC35另外，利用磺酸基的取代可制备酚、芳腈、芳胺等。CH3 )NaOH 12CH3 H+CH3)NaOH-KOH ONa OHSO 3HSO 3H H2SO 460CN NaCN oCoC290 300H2SO 4165SO 3H NH3 H3AsO 4NH2oC36磺化时应注意使用磺化剂的活性与芳烃活性一致。活化的芳 烃用一般硫酸即可磺化，而钝化的芳烃则需用发烟硫酸和 剧烈的反应条件。由于磺酸基是钝化基团，苯环上最多只 能进入三个磺酸基。磺化的主要副反应是氧化和形成砜。当芳环上含有容易被浓 硫酸氧化的基团时，应先将这些基团保护后再磺化。加入 过量硫酸可抑制砜的生成。用吡啶磺酸盐磺化可避免杂环被破坏。37通过亲电取代在芳环引入烃基和酰基的反应是傅瑞德尔 (Friedel)-克拉夫茨(Crafts)首先发现的，故称为傅-克 反应。它是芳环上引入含碳侧链的重要方法。常用的烃化 剂是卤代烷、烯和醇等，酰化剂是酰卤、酸酐等。O AlX3 RX CS2 R AlCl3 RCOCl C6H5NO2 CR在烃化反应中，由于经碳正离子中间体而实现，故重排 是常见的副反应。RCl+ AlCl3R++AlCl438烃化试剂总是得到重排产物支链烷基苯；而正烷基苯一 般由酰基苯的还原制备。例如：+n-C3H7ClAlCl3 CS 2CH(CH3)2 ; n-C3H7+C2H5COClAlCl3 C6H5NO 2COC2H5 Zn-Hg ClH39具有吸电子基的芳烃，其傅-克反应的活性很差，如硝基苯 完全不发生傅-克反应，常用作该反应的溶剂。活化的芳 烃引入烃基后活性更高，以致常得到多烃化产物。在合成 中，为了获得单烃化产物，往往通过增加芳烃的用量来抑 制烃化反应向深度进行。 分子内的傅-克反应常可得一个与苯环并接的新环。其中六 元环比五元环更容易形成。常用的反应物是苯环上连有一 个三碳或四碳的醇、烯、卤化物以及羧酸侧链的苯衍生物， 例如下列反应：H3PO4 50 % OHCOOH O PPA (polyphophoric acid)40O COOH Ph Ph 75 %苯环上还能发生一些与傅-克反应类似的反应，如氯甲基化 反应，加特曼(Gattermann)反应等。在氯化锌催化下，多 聚甲醛与盐酸同芳烃作用，可在芳环上引入氯甲基，该反应 称为氯甲基化反应。由于生成的苄氯很活泼，可被一系列亲 核基团取代，所以苄氯是许多合成反应的中间体。CH2Cl CH2Nu Nu+(CH2O)n+HClZnCl241Nu = OH-, NH2-,CN-,NO2-,I,COOH,....在AlCl3-CuCl催化下，用一氧化碳与HCl的混合物同芳烃作用， 可以在芳环上进行醛化反应，引入甲醛基，该反应称为 Gattermann反应CO HCl AlCl3 CuCl CHOGattermann还发现，用氰化氢代替CO作为酰化剂，也 能进行醛化反应。Adams改用氰化锌，使反应可在比较方便 的条件下进行AlCl3 HCl 1) 2)H2O CHOZn(CN)242在ZnCl2催化下，利用腈进行芳环酰化的反应称为霍希(Hoesch)法OH ZnCl2 RCN HCl HO C R NH HCl HO H2O COR另一个在芳环上引入酰基的方法是Vilsmeier-Haack反应。 用二取代甲酰胺和磷酰卤(POCl3)为甲酰化试剂，不但可以在芳 环上，而且可在芳杂环和活泼烯烃上引入甲酰基。反应中二取 代甲酰胺与磷酰卤形成的络合物(R2N+CHCl)PO2Cl2-很可能是真 正的进攻实体。该反应条件温和，操作简便，而且产率很好， 是目前芳环上进行甲酰化的最常用方法。如果用N,N-二取代酰 胺，就可芳环上引入其它酰基H N C O Cl O P Cl Cl H O H O Cl (CH3)2N=C O P Cl 43H3CH3C(CH3)2N=C O P Cl Cl ClN(CH3)2N(CH3)2 POCl 3 HCON(CH3)280 84+- % OPOCl 2 Ar R N+H(CH3)2CHO RCON(CH3)2 + POCl 3 H2O H N RC N+(CH3)2 ArHOPOCl 2 ArCOR POCl 3+H3PO 4+H N(CH3)2N+H2+ C2H5CON(CH3)285%COC2H5442. 芳族亲核取代反应芳环上的氢原子或取代基连同一对电子被亲核基团取代的反应， 称为芳香族亲核取代反应。一般芳烃难于进行亲核取代，只 有在剧烈条件下或者芳烃上存在强吸电子基团时，这类反应 才能发生。在亲核取代中，进攻试剂是负离子或具有未共用 电子对的基团。因此要求芳环缺电子，这与亲电取代反应正 好相反。同时，环上取代基的定位规律也完全不同于亲电取 代。供电子基团使芳环电子云密度增大不利于亲核取代，如 果在剧烈条件下发生反应，亲核基团进入其间位，即，供电 子基团是亲核取代的间位定位基。同样，吸电子基则是亲核 取代的邻对位定位基。45从合成的角度来看，芳伯胺与亚硝酸作用得到芳香重氮 离子，它可被氢、羟基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、叠氮 基等一系列基团Z换。因此，芳香重氮是合成其它芳族化合 物的最有用中间体之一。 芳香重氮在合成中广泛应用的原因，在于N2是一个好离 去基。在次磷酸、乙醇等试剂作用下，重氮基可被氢Z换， 该过程称为去氨基反应。该反应奠定了利用氨基作为导向基 的基础。利用该方法，可将一些按常规难以引入芳环的基团 引入芳环的指定位Z。NH2 R+BrHNO 2HCl 0-5oCRN+NClH3PO 2BrRH3CNH21)HNO 2CH3OH80 92- %)H2O 246重氮盐在氯化亚铜催化下，与卤原子、氰离子等Z换，该反应 称为Sandermeyer反应。催化剂的作用是促进重氮盐分解。 当卤素是碘时，可不加催化剂，该方法可制备卤代难以生成的 氟苯和碘苯，而且具有生成产物结构单一、卤原子定向引入 原氨基所在位Z的优点，是一种有价值的芳烃卤代方法。CHO 1) HNO2 2) CuCl NH2 CHO 1)HNO2 2)KI NH2 CHO I 74-76%47CHO 75-79% ClSandmeyer反应产率好，应用范围广，其主要局限是亚铜盐 负离子须与取代基一致，而且反应须在较高温度下进行。 用新鲜的刚还原的铜粉代替亚铜盐，可使反应在较低温度 下进行，而且可避免制备相应亚铜盐催化剂的麻烦；缺点 是反应产率比亚铜盐催化低，该反应也称为加特曼反应。ArN2+ClZ Cu Ar Z N2 HClZ = Cl-, Br-, I-, CN-, NCO-, ......重氮盐与四氟硼酸盐(BF4-)的作用物，经热解而成氟代芳烃 的反应称为Schiemann反应。六氟磷酸盐(HPF6)也有类似作 用。Br HNO2 NH2 1) 2)HPF6 3) Br F48在合成上，除了在芳环上引入亲电取代不能引入的亲核 取代基外，芳香重氮盐的取代还常用于合成一些具有特殊位 Z关系的多取代芳烃。例如下列反应：其中，X、Y是邻对位 定位基；Z、W是间位定位基NO2 NO2 1) Na2S 2) HNO2,H+ NO2 3) XX 1) SnCl2 2) HNO2 NO2 3) Y XYZ NH2 NHOAc Z NHOAc Z W Z NHOAc W49R NO2 R3R )FeCl2 12NHOAc R R')CH3COCl)R'Cl ,AlCl3 R' NHOAcR -NH2 R'NO2当芳环上有强吸电子基时，可以直接进行亲核取代，反应 按加成-消除历程进行。负离子首先与芳环加成，生成迈森海 默(Meisenheimer)络合物中间体，然后从后者消除离去基而完 成反应：50NO2+ OHClO N OCl OHNO2 %90OH除卤素外，被“活化”的CN、NO2、RO等基团也可被亲核基 团取代。值得注意的是，离去基的活性与饱和碳上的亲核 取代不同，因为离去基消除一步不是决定速度步骤。离去 基的活性与其吸电性有关，吸电性越强，对负离子稳定性 的贡献越大，就越容易被除去。芳环上卤素被取代的次序 是：F ? Cl ? Br ? I，这与SN2正好相反。 在剧烈条件下，未被活化的芳卤等化合物可通过消除-加成 机理发生亲核取代。反应经历苯炔中间体而实现，亲核基 团与炔键加成，从而使新基团可能占据离去基位Z，也可 能进入其邻位。 这类反应除理论上的价值以外，还可用于制备。 51Cl KNH2 Y YBr (CH3)3COK DMSONH2 Y Y NH2OC(CH3)3 42-46%N N 60% COO52芳族化合物的合成关键在于，在环上的指定位Z引入所需的取 代基。其中最重要的是基团引入的顺序和方式。能用亲电取代 引入的基团最好不经重氮盐来引入，因为后者较麻烦。在反应时，除了可直接利用环上原有基团的定位效应来控 制基团进入的位Z外，还可引入氨基、磺酸基、硝基等作 为阻塞基和导向基，以实现合成目标。如果需要进行官能 团的转换，则应该掌握转变的时机和条件。例如，甲苯制 备硝基苯甲酸，反应顺序不同，产物也不一样。53COOH CH3COOHNO 2 CH3 NO 2 COOH NO 2CH3COOHNO 2NO 254多环芳烃如萘、蒽、菲等的取代反应原则上与苯系单环 衍生物一致，不过反应的位Z选择性更为突出。萘比苯活泼， 其?位活性比?位高，在通常情况下，取代基总是优先进入?位； 只有在高温下，在一些可逆反应(例如磺化)中，取代基才主要 进入?位。蒽比菲更活泼，其取代反应一般发生在9,10位。下 文是一些多环芳烃箭头指向通常取代基优先进入的位Z：55近年来，芳基金属化合物的研究进展很快，例如由芳汞化 合物和钯盐作用生成的有机钯化合物，是许多合成反应的中间 体。芳基铊化合物也是一种有用的中间体，芳环上的铊基可被 很多基团Z换，为合成取代芳烃提供了另一条可能的途径PdCl2,ROH Ar COOR CO ArHgX Pd(OAc)2 Ar CR=CHR RCH=CHR Pd(OAc)2 LiPdCl2 Ar CO Ar Ar O C ArArHTl(OOCCF3)3ArTl(OOCCF3)2I-Ar I564.2 还原反应有机化合物的脱氧、加氢或获得电子的过程称为还原反应。 该反应是有机合成中最普遍的反应之一，在官能团的转换 方面具有极其广泛的用途。根据还原剂这类和还原过程的 不同，还原反应可分为催化氢化法和化学还原剂法。而化学还原剂又可分为金属氢化物还原剂、溶解金属还原剂、醇铝还原剂以及其它类型还原剂等。不同的还原剂具有不 同的还原活性和选择性。574.2.1 烯和炔的还原1.催化氢化法催化氢化是有机合成中最简便的还原方法，可分为催化加 氢和催化氢解。在过渡金属(Pt、Pd、Rh、Ru、Ni)或其化合物催化 下，不饱和化合物加氢还原生成饱和化合物的反应称为催 化加氢。 有机分子中碳-杂原子键发生破裂生成新的碳-氢键， 这种反应称为氢解。 催化氢化的应用范围很广，从双键到叁键，从芳环到 杂环，都可被还原成饱和结构，许多官能团也可被还原。 催化氢化法具有操作简便、反应快速、产物纯、产率高等 特点。58在催化氢化反应中，很多情况下可优先选择对催化氢化 活性高的基团。不同基团被催化氢化的大致难易次序为：RCOCl(→ RCHO) ? RNO2(→RNH2)?-C?C- (→-C=C-) ?RCHO (→RCH2OH) ?-C=C- (→-CH2-CH2-) ?RCOR’ (→RCHOHR’) ? PhCH2OR (→PhCH3 + ROH) ? RCN (→RCH2NH2) ? 萘 ? RCO2R’ ? RCONHR’ ? 苯? RCOOH催化氢化反应活性还与催化剂种类、催化剂用量、反应 温度、压力等直接相关。常用低活性催化剂有：Lindlar催 化剂，0.3%Pd-CaCO3等；活性较高的催化剂可用Raney镍、 Pd-C等。59叁键比双键容易被氢化，所以当叁键与双键共存时，以喹啉部 分毒化的钯作为催化剂可将叁键还原成双键，得到二烯类产物。 叁键比双键容易氢化，可能是由于叁键比双键容易被催化剂表 面吸附的缘故。RCH=CHCH2C CH 5% Pd BaSO4 H2, quinoline RCH=CHCH2CH=CH2碳碳双键催化氢化的活性比酮羰基高，所以，当双键与羰 基共存时可以选择性地还原双键而保留羰基。CH3 CH3 O H 2/Pt CH3COOH CH2COOH CH3 CH3 O CH2COOH60催化氢化的机理目前还不完全清楚，比较一致的看法是， 氢气和不饱和键首先被催化剂表面吸附，氢气分子内键被打 开，通过p-轨道与金属络合而被吸附的烯键发生松弛，随后 发生氢原子从催化剂表面向不饱和键的转移，被还原分子脱 吸附而完成反应。?其立体化学特征是 ―― Syn-addition61催化加氢是发生在重键空间位阻较小的一面的顺式加 成反应。如蒎烯衍生物氢化时：COOH H2/PtO2 AcOHCOOH H62在分子结构较难区分哪一面位阻较小时，较难预测氢化的 立体化学过程，但对一些具有特定结构的化合物，也可利用氢 化的立体专一性，可将不饱和化合物还原成一定构型的产物。 例如，顺丁烯二酸可氘化为内消旋氘化丁二酸，反丁烯二酸则 得外消旋产物H COOH D2 (Ph3P)3RhCl D H H D H COOH COOH COOHHCOOHD2 (Ph3P)3RhCl H HOOCD COOH H D HOOCD H COOH DHOOCH+H63另外，当分子平面的某一方向存在对催化剂有特殊亲和力的 取代基时，会导致较高的立体选择性。如四氢芴衍生物催化氢 化时：H O MeO R O H2/Pt C MeO R O OR=CH2OH, 95% R=CONH2, 5%64炔烃用Pd-C或二异丁基氢化铝作为催化剂进行氢化，可得顺 式烯烃；而用Na-NH3作为还原剂进行还原，则得反式烯烃。这种 立体化学差异性提供了合成不同立体异构体产物的根据。H2,Pd/C quinoline COOH Na/NH3 -40oC COOH COOH98%98%65除立体化学的差异以外，两种还原的位Z选择性也不相同。例 如多炔用Pd/C进行催化加氢时，位阻小的末端叁键优先反应， 而用Na/NH3还原时，则位阻大的链中叁键优先被还原。H2,Pd/C quinoline H Na/NH3 - 40 C 75% 97%多烯化合物进行催化加氢时，也是位阻小的双键优先被还原 （环外双键优先被还原）。H2 Pd/C98%66环丙烷在某种意义上可看成是一种特殊结构的烯烃，在一 定条件下可进行催化加氢，反应时取代最少的键断裂加氢，产 物是开链烷烃。H2, Pd/C AcOH95%H2, Pd/C AcOH100%67虽然烯键催化加氢比羰基容易，但如果采用亚铬酸铜作催 化剂，则可选择性地将羰基还原成醇羟基，而烯键不受影 响。这与Pd/C催化时的结果恰好相反，从而提供了一种双 键存在时选择性还原羰基的方法。CuCr2O4 COOC2H5 H2, 150oCOH682. 二亚胺还原法二亚胺是一种有效的高选择性氢化剂，它能与C=C、C?C 、 N=N等非极性不饱和键起氢化反应，对于C=O、C=N、C ? N、 NO2、NO、S=O、S-S等强极性基团则不起作用。 二亚胺氢化反应的机理可能是二亚胺对双键的顺式加成， 并经六元环过渡态实现。N N H H N N H H H H N N实验结果表明，反式烯烃比顺式烯烃容易氢化，位阻小的烯 烃比位阻大的烯烃容易氢化。N2H2 64-85%69OTHP N2H4,H2O2 Cu(OAc)2,EtOHOTHP二亚胺很不稳定，一经生成需立即进行氢化，否则即分解成 氮和氢。所以，二亚胺总是在被还原物存在下进行制备。 水合肼用铜盐氧化、偶氮二羧酸钾分解或磺酰肼在碱性条 件下热分解等方法可制备二亚胺。NH2NH2 O2/Cu2+ NH=NH H+ NH=NH ArSO3H70KOOC N=N COOK ArSO2NHNH2 OH50-150 CNH=NH3、硼氢化硼烷(BH3),通常以乙硼烷(B2H6)的形式存在，是一个强 还原剂，能还原醛、酮、酯、羧酸、酰胺和腈等。硼烷 可由氢化锂与三氟化硼反应或硼氢化钠与三氟化硼制得。6LiH + 8BF3 -OEt2 3NaBH4 + 4BF3 -OEt2 B2H6 + 6LiBF4 2B2H6 + 3NaBF4乙硼烷及其类似物与碳碳重键加成所得的有机硼化合 物，与有机酸发生溶剂解反应生成饱和烃，该反应称为硼 氢化。C C B2H6 (CH C )3B RCOOH CH CH71C CB2H6( CH C )3BRCOOHCH CH硼氢化反应为顺式加成过程，炔烃硼氢化得顺式烯烃。B2H6 C CC CC C H BH2(C H HC )3B O O RCH CH(RCOO)3B当分子中同时存在叁键和双键时，双键优先反应。若同时存在多个 双键，使用位阻大的硼烷可以选择性地还原较少取代的双键1 2)[(CH3)2CH-CH(CH3)2]2BHC2H5)CH3CO2H724. 其它还原剂非共轭的、非末端的烯烃对碱金属的液氨还原剂、电解还 原等是稳定的。共轭的或被吸电子基团活化的烯键，则比 较容易被溶解金属法和电解还原法还原。例如，?、?-不 饱和酮用Li-NH2还原时，可得饱和酮。产物的构型由碳负 离子中间体的稳定性确定。CH3 OMe CH3 .. H CH3 OMe HH O H H % Li+Na,NH3(L) HOOMe HH HOC2H5OH, Et2O6573非末端炔烃可由碱金属的液氨溶液还原为烯烃，而末端 炔烃易于形成金属炔化物，炔碳上的负电荷阻止了进一步 还原的发生。同时具有末端炔烃和非末端炔烃的化合物， 可采用该法将非末端炔烃还原而末端炔烃不受影响。Na/NH3(l) H C C H (CH2)4C CHCH3(CH2)2C C(CH2)4C CHCH3(CH2)274被活化的烯键、炔键的电解还原可在电解池中进行。电解池 底部覆盖汞作为负极，正极由铅板制成。在搅拌下通以30 V 和10 A的电流，反应即可进行。H2C COOH100HC HC C2H5COOH COOH C CHg%electrolysis H C 2 C4H9-nCOOH C2H5 H C CPt, electrolysis LiCl,CH3NH2H98%C4H9-n754.2.2 共轭烯烃的还原共轭二烯烃可用溶解金属法还原。反应按1,4-加成的方式 进行。共轭双键从反应体系中获得一个溶剂化电子，成为 负离子自由基。后者再从反应液中获得一个电子，并且生 成1,4-双负离子，随后，从溶剂中夺取质子而得单烯产物。在还原反应中，活泼碱金属是优良的电子供体，它与液氨 混合后，立即产生还原能力很强的溶剂化电子并且形成一 种带特征蓝色的溶液。加入二烯烃，反应迅速进行。但是 应注意，从钢瓶中放出液氨是比较麻烦的，液氨毒性较强， 能伤烧皮肤和粘膜。因此，应当穿防毒服装，在冷却浴上 取放液氨，并应在通风良好的橱中进行反应。另外，由于 液氨提供质子的能力很弱，反应中一般需要加入乙醇等作 为质子源。76RCH RCHCH CH CH3CHCHR++ eRCH2. RCH CHCH CHCH CH2R+ eCHRH CHRCH2CCHCHCH3Na,NH3(L) C2H5OH CH3CH3 C CH C2H598%774.2.3芳烃的还原芳烃可用催化氢化法还原。由于破坏芳环的共轭体系需要较 高的能量，故反应条件比较强烈。例如，在PtO2催化下，需 要在1-1.5 MPa的压力下，芳烃才能还原成环己烷衍生物。 一种选择性还原芳环的方法是溶解金属法。用碱金属的液氨 溶液的还原称为伯奇(Birch)还原。反应机理与共轭的溶解 金属还原相同，表现为溶剂化电子的1,4-加成。H e-H NH3 eH H HH H+ HHHHHH78在Birch还原中，芳环上已有的取代基对产物影响很大。环上 的吸电子基团由于可稳定负离子中间体，从而可促进还原的进 行，并且在形成的中间体中，以吸电子基直接与负电荷相连占 优势，其还原产物是1,4-二氢苯衍生物。NO2 Na NH3 NO2 NH3,C2H5OH H H H NO2 1) e 2) H+ H H-HNO2供电子基团不利于负电荷的分散而使反应难于进行。并且在形 成的负离子中间体中，供电子基团与负电荷或单电子尽可能远 离时，对反应有利。这时产物是2,5-二氢化苯衍生物。OH HO Na NH3 H H HO H+ H H H O e1) 2) H+79?-萘酚和?-萘酚的伯奇还原产物显著不同。前者在不 含羟基的环上进行反应，后者则在含羟基的环上进行，该 差异可能是由于中间体稳定性不同的关系。OH Li NH3 C2H5OH OH Na C2H5OH O 45% OH 98%80小心控制反应条件可将萘或其它稠环芳烃还原成不同产物： 小心控制反应条件可将萘还原成二氢萘、四氢萘、异四氢萘、八 氢萘Na C2H5OH Na C5H11OH Na NH3 C2H5OH Li NH3 C2H5OHNa C2H5OHLi NH3 THF81当芳烃与环酮稠合时，控制不同的条件可选择性地还原芳环或 羰基HO HO O H O Li-NH3 NH4Cl96 +1O O OH)Li-NH3/ C2H5OH2)H+75O %%824.2.4 卤代烷和醇的还原醇很难直接还原成烃。需要将醇还原成烃时，一般采用将 醇脱水成烯后再催化氢化，或将醇转变为卤代烃后再还原的间 接方法ROH H+ C C H2 Ni CH CHROHRX3RXRH醇羟基经磷酰化或甲磺酰化后，生成磷酸酯或甲烷磺酸 酯，再用可溶性金属试剂还原裂解成烃。这是醇脱氧的一 种方法。 OPO(OEt)2OH 1) BuLi/THF 2) (EtO)2POCl Li/EtNH2 t BuOH83由醇与磺酰氯反应制备磺酸酯，然后经LiAlH4还原，可实 现醇的脱氧。O SO21) LiAlH4,乙醚 回流，1.5h + 2) H3O同时含有伯、仲羟基的二醇，经选择性磺酰化伯羟基得 到单磺酸酯，然后LiAlH4还原，可实现选择性醇的脱氧。 OH OH OH 1) TsCl/吡啶 2) LiAlH4 3) H O+ 384卤代烷或其它碳杂化合物在催化氢化下可发生碳杂键断裂， 杂原子被氢原子取代，苄卤、烯丙卤等分子中比较活泼的 卤原子很容易进行脱卤氢解。 卤代芳烃也可在一定条件下发生催化氢解。CH3 CH3NCl CH2NHCH2CH2PhN81-87% CH2NHCH2CH2Ph 86%85ClH2,Pd C,HOAc酰卤氢解还原成醛，而不继续还原成醇，这一反应称为 Rosenmund还原，常用控制剂是喹啉-硫COCl Pd SiO2 H2 Cl CHO Cl 70%有机卤化物用可溶性金属试剂可以进行还原脱卤。通常采 用Mg、Zn在质子性溶剂中反应。碱金属钠等也可发生类似 反应，但会有Wurtz副反应发生。Br Br Zn AcOH/H2O Br BrSS89%SCH3(CH2)2CHCH=CHCOOC2H5 BrZn CH3(CH2)2CH2CH=CHCOOC2H5 AcOH 86 83%Zn CH3(CH2)14CH2I CH (CH2)14CH3 AcOH/H2O 385%CH3Br O Na,NH3 OH CH3OHCH3 OH OH 62%CH3CH387卤代烃也可由LiAlH4还原氢解，反应机理多数情况下是 由氢负引发的SN2反应。伯、仲卤代烃还原为烃，叔卤代 烃较难反应，往往发生消除生成烯。Cl n C8H17 Cl N O O O 1) LiAlH4,THF 回流，26h + 2) H3O n C8H17 N O O O 72%芳香族卤代烃较脂肪族卤代烃难于被LiAlH4还原，芳基 氯不反应，溴、碘可被还原氢解。Br CH3 CH3 1) LiAlH4,THF,70 C CH3 封管，50h CH3 CH3 + 2) H3O CH OCH3 3CH3 CH3 CH3 CH3 OCH3 90%88除脱卤氢解外，常见的氢解反应还有脱苄氢解、脱硫氢 解以及开环氢解等。脱苄和脱硫氢解多用于脱去相应的苄基、 含硫基等合成保护基。开环氢解一般指脂族三、四、五元环 系化合物的开环O H2,Pt/C OCH2Ph OH OS SH2/Ni(R) C2H5OHOCuCr2O4, H2,300C CH2OH 2.2-4.4 MPaHOCH2(CH2)3CH2OH89将卤代烃还原成烃还可采用其他化学还原法。三烷基氢化锡 是近年来发现的一种较好的试剂。当分子中同时存在氯和溴 时，该试剂可选择性地还原溴而保留氯 酚在ZnCl2催化下与氨作用，羟基可被氨基取代，后者可经去氨基 反应而脱去，从而提供了一种还原酚成芳烃的间接方法Br Cl0oC+BrH Cl(n-C4H9)3SnH+OH150oC(n-C4H9)3SnHNH3NH21 2)HNO290)H3PO24.2.5 醛和酮的还原醛或酮的羰基在不同条件下可被还原成亚甲基和羟基 1. 还原成亚甲基 在酸性条件下，锌和盐酸能完成羰基至亚甲基的还原，称 为Clemmensen还原法。反应中羰基以水的形式从中间体上 脱去，下面给出了一种可能的机理。+OH R2CO H+OH Zn R2C ZnZn H+ ZnZn R2C Zn ZnR2CH+R2CH2一般将锌溶解制成汞齐后使用。分子中同时存在有羧基、酯基 时可不受影响。本方法还原非共轭的羰基效果较差，而对芳羰 基特别有效。所以，常用于芳酮还原以制备难于用傅克反应制 91 得的直链烃基苯。O C3H7COCl AlCl3/CS2 Zn Hg HCl C4H 9 100%Clemmensen法需在浓盐酸中进行，当分子中有对酸敏感 的基团例如羟基、氨基时，该方法难以适用。Wolff-Kishner 开发了一种碱性条件下还原羰基为亚甲基的方法。将醛、酮 与肼作用，然后在高温和强碱条件下分解所得的腙，可得还 原产物。据认为反应经烃基二亚胺中间体而实现R2CO NH2NH2 R2C=NNH2 OHR2CH N=NH R2CH2Ph2CONH2NH2R2C=NNH2 t C4H9OK Ph CH DMSO 25 C 2 2 90%92沃尔夫-凯惜勒法需要在高压下进行。我国化学家黄鸣龙发展了 一种常压还原法。将反应改在高沸点溶剂中进行，并在NaOH存在 下回流(190-200℃ )1 h，同时分离出水，继续加热到氮气全部 逸出，羰基就被还原成亚甲基。后来又发现，用叔丁醇钾作碱， 还原不仅可在常压下进行，还可在室温下完成。 当分子中同时存在对酸和碱敏感的基团时，可将醛、酮转变 为1,3-二噻烷后进行氢解还原，该方法称为Mozingo反应。RCOR+SH SHS R2C SH2/NiR2CH2除上述方法外，还可将羰基转变为对甲苯磺酰腙后，用LiAlH4 或NaBH4还原为亚甲基。R2CO R2C=NNHSO2Ar NaBH4 R2CHN=NH R2CH2932. 还原为醇羰基化合物能用多种方法还原成醇。利用碱金属的乙 醇或丙醇溶液为还原剂的溶解金属还原法在合成中曾一度占 过很重要的地位。R2CO Na+ R2CO R'OH R2CHO-Na+ R CHONa 2反应机理涉及金属电子向羰基的转移，可分为两步，上述反 应中，当形成的单电子中间体相互偶联的速度大于通电子结 合成醇钠的速度时，酮被还原为邻二醇，该反应称为频哪醇 偶联(pinacol coupling)。O O 1) TiCl4,Mg Hg 0-5H,0 C 2) K2CO3,H2O OHOH 76%94将羰基还原为醇最常用的方法是利用负氢离子还原剂。 常用的是LiAlH4、NaBH4及其取代衍生物，它们可由碱金属 氢化物与氢化铝或硼烷复合而成。反应包括负氢离子从金属 原子向羰基的转移H AlH3 H O O-OAlH3LiH+CHOH负氢离子还原剂在羰基与碳碳双键共存时，可选择性地 还原羰基，双键不受影响。LiAlH4 AlCl3 Et2OOOH95氢化铝锂的活性很高，醚、酮、羧酸、酯，甚至酰胺都可 被还原，而活性低的NaBH4则只能选择性地还原羰基活性较高 的醛、酮。负氢离子还原剂选择性的另一个重要方面是其立体 选择性。例如环己酮，有位阻的负氢离子试剂主要得羟基在直 立键上的产物。可能是由于位阻大的试剂从位阻小的侧面进攻 较为有利的缘故。所谓“空间靠近 控制”(steric approach control)就是指该情况。下列第一个反应有利，生成的产物是 主要产物，而第二个反应不利，生成次要产物。R H B R R R H B R R O R O OH RRROH96位阻小的负氢离子还原剂，例如LiAlH4、NaBH4等，还原环 己酮的主要产物是羟基在平伏键的醇，目前还没有统一的 认识，可能与过渡态的生成有关（氧原子与较大的金属原 子相连，需要占据平伏键）。 负氢离子还原反应的立体化学过程如同羰基的其它亲核加 成反应一样，受分子中不对称因素的影响。具有?-手性中 心的酮被还原时，产物不发生消旋化。可能是试剂从?-碳 的体积最大的取代基L的背面进攻最为有利。在形成的过 渡态中，羰基氧原子位于取代基M和S之间，羰基另一端的 R基则靠近体积最大的取代基L(Cram规则)。L O R S S L=C6H5, R= CH3 yield% 74 M=CH3, C2H 5 76 83 i C 3H7 M NaBH4 LR M O L M HO H S R S=H i C4H 9 9897如果分子中同时存在醛基和酮基，利用位阻大的四丁氨基氰基 甲硼烷作为还原剂，可选择性地还原醛基而保留酮羰基CHO (C4H9)4NBH3CN O H2SO4, HMPTA CH2OH O 90%HMPTA：六亚甲基磷酰三胺。98环氧乙烷可看成一种特殊的羰基，它可被LiAlH4等还原为 醇。反应发生在位阻小的碳上。O OH H LiAlH4 H H H H利用异丙醇铝将醛酮还原为醇的反应称为MeerweinPonndorf-Verley还原。反应经六元环过渡态而实现。异丙 基上的氢以负离子形式转移到羰基碳上而完成反应。C O C Al[OCH(CH3)2]3 O H Al OCH3COCH3 OAl[OCH(CH3)2]2 OH99利用光学活性的醇铝可进行不对称还原：O H OAlH3Li Et2O 100%, 23%e.e. OH HN(CH3)2 OAlH ( O )2OH Et2OOH(CH3)2N (CH3)2NO AlH2Li OOH Et2O90%,89%e.e. OH92%,47%e.e.1004.2.6 羧酸及其衍生物的还原氢化铝锂是将羧酸及其衍生物还原成醇(酰胺被还原成胺)的最 有效试剂。不同基团被氢化铝锂还原的活性大小顺序如下 醛基 ? 酮羰基 ? 酰卤 ? 环氧乙烷 ? 酯基 ? 羧基 ? 酰氨基 ? 氰基 ?硝基 尽管活性有此差异，但氢化铝锂的选择性很低。同时存在的 两个官能团都被直接还原。 羧酸及其衍生物用氢化铝锂还原成醇的反应涉及负氢离 子的转移和消除步骤。该还原过程虽是分步进行，但由于氢 化铝锂还原性过强，很难得到中间体醛。O RC OR' AlH3 H O AlH3 RCH OR' RCHO-AlH4RCH2OH101选择性还原中最难的是将羧酸衍生物还原成醛，一 般采取增大试剂位阻以减小其活性的方法。例如，1mol的氢化锂铝与3mol乙醇生成的（三乙氧 基）氢化锂铝，可还原酰胺及腈，水解得到醛。N(CH3)2 O 1) LiAlH(OC2H5)3 2) H3O+O HH O1) LiAlH(OC2H5)3 C N 2) H3O+102内酯在低温条件下，经（三乙氧基）氢化锂铝还原 可得到半缩醛。O O CH3 CH3 1) LiAlH(OC2H5)3 -20 C CH3 + 2) H3O HO OCH31mol的氢化锂铝与3mol叔丁醇生成的（三叔丁氧基） 氢化锂铝，是一种更温和的还原剂，可将酰氯、酯还原 成醛，而不能还原硝基等基团，也不能使卤代烃氢解。O 2N COClLiAl[OC(CH3)3]3O 2N CHO81%-78 oC LiAl[OC(CH3)3]3 (CH3)3CCO2CH3 (CH3)3C CHO81%103其它还原羧酸及其衍生物为醛的反应如下：Ph COCl )2 31HN )LiAlH4Ph CHO63%)H2O+ N-Al(OC2H5)3 HRCN(C2H5)3AlHRCHRCHORCON(CH3)2(C2H5)3AlH1OAl(OC2H5)3 RCHN(CH3)2H+RCHOPhCO 2C2H5)N2H4 )PhSO 2ClPhCONHNHSO 2PhNa2CO 3 PhCHO 150 oC1042用氯化氢饱和的无水SnCl2醚溶液为还原剂将腈还原成醛的 反应，称为Stephen还原 利用乙硼烷为还原剂，在温和条件下可将羧酸还原成伯醇， 将腈还原成伯胺HCl Et2O H2O RCHORCN+SnCl2 B2H6RCHNH HClRCOOH RCNRCH2OH RCH NBH2R= p-NO 2 H2OC6H480%B2H6RCH2NH2105酰胺用氢化铝锂还原为胺。CON(CH3)2 LiAlH4 CH2N(CH3)2 88%1064.3氧化反应有机化合物的加氧或脱氢过程称为氧化反应。在官能团的 转换中，通过氧化反应可得较高氧化态的有机化合物。所 以，氧化反应与还原反应一样是有机合成研究和工业生产 中最常用、最重要的反应类型之一。 氧化反应是通过氧化剂实现的。最常用的无机强氧化剂是 六价铬和七价锰的含氧衍生物。它们氧化能量强，但选择 性较差，是通用氧化剂。优先氧化剂例如SeO2、Pb(OAc)4 等只能有选择地氧化某些基团，是专用氧化剂。 氧化反应的机理复杂多样，很多迄今仍不清楚，所以，氧 化反应难以按机理分类讨论，本节仍按官能团的类型进行 讨论 氧化剂一般分为三类：过渡金属衍生物，氧、臭氧和过氧 化物，以及其它氧化剂。它们一般是亲电试剂。1074.3.1 非官能团碳原子的氧化烷烃很难氧化。在剧烈条件下，铬酸、高锰酸钾等强 氧化剂可将烷烃氧化成酮和羧酸的混合物。其中，伯、仲、 叔碳被氧化的相对速率大致是1:100:1000。虽然烷烃的氧 化不是一个好的合成转换，但在工业上仍有一定意义。例 如，石蜡等高级烷烃在高锰酸钾、二氧化锰等催化下，用 空气或氧气氧化，可制备高级脂肪酸。其中，C12-C18的脂 肪酸可代替动植物油作肥皂，从而节省大量食用油。RCH2CH2R' O2/MnO2 100 C RCOOH R'COOH低级烷烃，例如C4-C5的烷烃在催化剂存在下控制氧化， 可制备乙酸、丙酮等基本化工原料。108C4H10 O2/Cat. CH COOH 3CH3COCH3胆甾醇C-17位的侧链可氧化为羰基。OHOCrO3, H 2SO4 AcOH, SiO2 AcO7- 8%烷烃的叔碳-氢键可被铬酸或高锰酸钾氧化成醇。n C4H9 CH3 C2H5 Na2Cr2O7 HClO4 HOAc n C4H9 CH3 C2H5HOH109烯丙位的C-H键也能加氧，生成醇或酮。常用的选择性氧化 剂是SeO2。SeO2对烯丙位氢的氧化优先于碳碳双键。SeO2,H2O2 t BuOH 55% H3C H3CCH3 Br N Br SeO2 DMSO Br N110OHH3C H3CCHO Br反应从表面看来是C-H转化为C-OH，仅仅在C-H之间插入一个 氧原子，或进一步氧化为CHO。反应实际经历了双键的两 次迁移过程。 反应的第一步是SeO2对碳碳双键发生加成，这一步称为 “ene”反应。 产物是硒酸烯丙酯。后者水解成烯丙醇，再加MnO2氧化，或 将硒酸烯丙酯热解，则得?、?- 不饱和醛、酮。O Se C O C H HO Se C O H C C HO Se O C C CH &ene& C reactionHOH C C C HEtOH/H2O MnO2O C C C111“ene”反应：指含有烯丙型氢的烯烃(称为烯组分)与另一 烯、炔(称为亲烯组分)进行的加成反应。反应过程中包括双 键位Z的改变，丙烯型H的转移和两个不饱和末端形成一个 新的?键。它与Diels-Alder反应类似，也是六个电子参与的 协同反应。 一般说来，Diels-Alder 反应中的亲双烯体在 ene反应中都可作为亲 双烯组分，顺酐就是 应用最广的亲烯组分。 若将含丙烯型H的化合 物与顺酐在芳烃溶剂 中在220℃左右加热都 发生ene反应。HHHHO OHOHO H O112H O乙炔在17 MPa下于350 ℃才能与异丁烯反应，但是 丁炔二酸酯、丙炔酸酯、二氰乙炔与烯组分在200 ℃共热 就可顺利地反应，乙基二氯化铝可作催化剂。CH2 H H EtAlCl2 COOCH3 H 92% COOCH3脱氢苯（苯炔）具有较强的亲电性质，也是活泼的亲烯组 分。例如，它与简单的烯烃(如异丁烯、环己烯等)能迅速发 生ene反应。结果达到双键转移和苯基化的目的。H DTHFD H113羰基化合物也可作为亲烯组分。例如在二甲基氯化铝催化 下，芳醛或脂肪醛与烯烃发生ene反应，可以合成高烯丙醇CH3 H O H (CH3)2AlCl OH 91%双烯的H转移可以看成是分子内的ene反应，它是合成环 状化合物的简便方法。NCOCH3 NCOCH3 88% CH3114苯环上连有两个C=C键的侧链，容易发生ene反应，即， 邻乙烯基烯丙基苯在330 ℃下的反应。330 C 95%115反应选择较小空间位阻位Z进行，选择性相对较高。SeO2 H2O OHSeO 2 H2O,7057%OH OH %+2%116用六价铬化合物作氧化剂也得烯丙酮产物。应注意，当分子中 有多个烯丙位存在时，总是位阻小的优先反应。CrO2(OBu-t)2, AcOH/Ac2O CO2, 50oC %O+OCrO2.Py2 CH2Cl25016%O95%117羰基的?-C-H键在一定条件下可被SeO2氧化为羟基或羰基（形 成邻二酮）。例如O CH3 H2SeO3 二氧六环Ph Ph O97O CHO 72%SeO 2,H2O AcOH, O O%OO 2, (C2H5O)3P NaOBu-t , t-BuOH AcO DMF , -25oC AcOO OH73%1184.3.2 碳碳重键的氧化烯烃双键可被过酸氧化为环氧化物。由于环氧化物是许多 反应的合成中间体，所以烯烃的环氧化应用十分广泛。认 为反应按协同方式进行，双键上连有供电子基可促进反应 的进行。 O HR O O C C C O C+RCOOH该反应具有较高的立体选择性，氧化优先从分子位阻小的一 面进攻。 RR R RCOOOH CH2Cl2 R R R O O R=H R = CH3 1% 90% 99% 10%119环氧乙烷衍生物经酸水解生成二醇，由环己烯生成的环氧 化物开环得直立式反二醇。 OHCH3 O CH3 H+/H2O CH3 CH3 OH碱催化开环生成烯丙醇。H3C O CH3 CH3 t BuODMSO CH2=CH2 C(CH3)2 80% OH CH3CH C=CH2 OH CH3 15%用复氢还原剂还原得醇。H 3C O H 3C LiAlH4 OH 99%120环氧乙烷衍生物还能被Lewis酸异构为羰基化合物。 共轭二烯烃被过酸氧化，可得2,3-不饱和1,4-二醇OBF3 C(CH3)2 (CH3)3CCOCH375H3C H3COCH3 BF 3 CH3+ (CH3)2C%1 2)RCO3H)KOH, OH HO OH51AcO%121环内双键经过酸氧化可得环氧化物，后者在酸性条件下开环生 成直立式反式二醇。若改用Ag+、Cu2+的乙酸盐和碘作氧化剂， 则产物是顺式二醇 环内外双键用KMnO4或OsO4氧化剂仔细控制条件可高产率转化为 顺二醇OH1)AgOaC, I2,H2O,AcOH O67OH %O2)KOH,CH3OH+MnO 4- /(OH-) or OsO 4O O MnO O H2OOH OHO OOsO O122双键在酸性条件下用高锰酸钾氧化，链烯双键断裂生成两分子 羰基化合物，环烯则断裂为一分子二羰基化合物。Cl F F FPh OsO4 (IO4-)HOOCCF2CH2COOH74-80%如果双键碳上有氢原子。OsO4和NaIO4也能使双键断裂ON CH3N CH398%同烯烃一样，炔烃叁键也能被多种氧化剂氧化，氧化剂类别 不同，叁键位Z不同，可得不同氧化产物。O Tl(OAC)3,HClO4 H2O, CH3OH OCH312385%O NaOCl,[RuO2],RuO4 H 2O, CCl4 O 70%Tl(NO3)3, HClO4 H H2O, DMECOOH 80%末端炔键经硼氢化-氧化，可生成醛。H1)BH3,THF )H2O 2,OH-,H2OCHO2% 36 1244.3.3 醇的氧化铬氧化剂六价铬氧化剂是一种通用型氧化剂，几乎可以氧化所 有能被氧化的试剂。常用铬氧化剂有三氧化铬和重铬酸盐（重铬酸钾、重 铬酸钠）。CrO3是一种高聚物，溶于水变成铬酸。铬酸在 水溶液中以多种形式六价铬存在：H2CrO4, HCrO4-, CrO42-, Cr2O72- , HCr2O7- , H2Cr2O7。CrO3可溶于乙酸酐、叔丁醇、吡啶，分别形成铬酸乙 酸混酐、铬酸叔丁酯和三氧化铬-吡啶配合物。125铬酸在有机合成中的重要用途是醇的氧化。机理是： 首先生成铬酸酯，然后醇羟基同碳原子上的氢失去，同时 铬-氧键断裂生成酮。R R C OH H H2CrO4 R H O O R C O R H2CrO3R C O Cr OH具有强氧化性的铬酸，在氧化伯醇为醛时，容易进一步 氧化为羧酸，但有时可以采用将醛蒸出反应体系的方法来 制备醛。126伯醇在适当氧化剂作用下，可被选择性地氧化为醛，而不是氧 化为羧酸。CrO3? Py是常用的氧化剂。反应成功的部分原因， 可能与反应在无水条件下进行有关，因为醛转化为羧酸需要水 的协助。HO OH (C5H5N)2.CrO3 HO CH2Cl2 CHO 87% CH=CHCHO 81%CH=CHCH2OH CrO3.PyCrO3? Py是一种温和的氧化剂，特别适合分子中含有对酸敏 感或对强氧化剂敏感的基团的情况。1) CrO2(OBu t)2 n C H CHO n C5H11CH2OH 5 11 2) H2C2O4, H2O12795%铬酸叔丁酯、MnO2、TCQ (2,3,5,6-四氢醌)在一定条件下也能选择 性地将伯醇氧化成醛OH MnO2 n C6H14 CHO 90%OH AgCO3 C6H6CHO 95%CHO 100%OH TCQ CCl4128二甲基亚砜与二环己基碳二亚胺(DCC)或Ac2O、SO3、P2O5、 COCl2等脱水剂一起使用时，也能非常有效地将伯醇甚至伯卤化 物转变为醛。该方法称为Moffatt-Pfitzner(莫法特-菲蔡纳)反 应RCH2OH (CH3)2SO DCC R H C O H DMSO-Ac2O94CH2S CH3 RCHO%OH HO DMSO-NaHCO3 HC C(CH2)3CH2 I Al(OPr-i)3 Ph2CO3 HC CHOOHC(CH2)3CHO CHO74%12973OH%异丙醇铝也可选择性地将伯醇氧化成醛，该反应称为Oppenauer 氧化，见上文。仲醇氧化成铜，常用Na2Cr2O7-H2SO4、MnO2、 CrO3 ? Py2、H2CrO4?HOAc等为氧化剂Na2Cr2O7-H2SO4 OH O94%n-C6H13CHCH3 CrO3.Py OH OH OHn-C6H13COCH397%OH OHMnO2, THF HO O % 91130叔醇难于氧化，在剧烈条件下发生氧化裂解，用无水CrO3时， 可较温和地将环叔醇裂解为酮酸OH O TCQOOHO HO OH (CH2)13CH375%CrO3-Ac2O n-C14H29CO(CH2)4COOH80%1314.3.4醛和酮的氧化重排反应醛极容易氧化成羧酸，酮在一般氧化条件下则比较稳定。在 特殊条件下，醛和酮能发生重排反应。例如，环丁酮在 Tl(NO3)3作用下，可氧化重排成环丙甲酸。Tl2+ O OH Tl(NO3)3 OHOH OH COOH 95%硝酸铊、特别是过酸，还能将各类醛酮氧化为酯，该反应称为 Baeyer-Villiger反应。O R C R'RCO3HO H R C O O CR O R'O R C OR' + RCO2H132桥环酮特别容易发生该类反应。O CH3COOOH EtOAc 40 C O O 90%对称酮发生Baeyer-Villiger反应时，与羰基相连的两个基团 相同，只得到一种酯。当两个烃基不同时，两个烃基都有 可能重排而得到混合物，但不同烃基的迁移能力不同，将 有一种产物为主要产物。不同烃基的迁移能力顺序为：R 3C & = R2CH & = CH2 & CH3 =133&CH2=CH &RCH2EtO 2C O Tl(NO 3)3,HClO 4 H2O,CH3OHEtO 2C CO 2CH3 EtO 2C N79EtO 2CN%AcOOH,H2SO 4,AcOH O[ O O O O] O % 97 O H)H2O 2,SeO 2 12)TLCG O O C H55CHO%O CF3COOOH Na2HPO4,CH2Cl2 OONa2HPO4作为缓冲 134 剂可以阻止三氟乙 酸参与酯交换。当迁移基团是手性碳时，手性构型保持不变。这在不对 称合成过程中有着重要意义。O CH3 CH3 (间氯过氧苯甲酸)EtO2CO m CPBA CH2Cl2 O CH3 80% CH3EtO2C CH3 OAc CF3COOOH OAc Na2HPO4,CH2Cl2 O CH3 CH3 O CH3 OAc OAc CH3O CH385%135采用不饱和酮为原料进行Baeyer-Villiger反应时，过氧 化物会同时发生对烯键和对羰基的氧化，而且，通常情况 下对烯键的环氧化较对酮的氧化要快。因此需要用高活性 的过氧酸，强酸催化剂来增加对酮氧化选择性。O O PhCN H2O2 O CH3COOH O O 54%44%在低温、惰性溶剂中可较高选择性氧化双键而不影响羰 基。136饱和环酮经KMnO4或SeO2-HIO4氧化，可生成?,?-二羧酸或?-酰 基羧酸O O COOH CH3O CH3O60 80- %KMnO4,MgSO4 O COOH COOH80SeO2%O OHIO4,H2O1374.4 消除反应有机分子中脱去两个原子或基团的反应称为消除反应。根据脱 除基团的相对位Z，可将消除反应分为如下几类： ?-消除(1,1-消除)： ?-消除(1,2-消除) ：XCHCl3YNaOH + - CCl2 Et4N BrB-HClXY? -消除(1,3-消除) ：X YCH ? -消除(1,4-消除)： 2CH=CHCH2 X YOH-XYOH-CH2=CH CH=CH2XY其它消除：CH2CH2CH2CH2CH2 Cl ClZnZnCl2138合成上最重要的是?-消除反应。它是形成碳碳不饱和键的 经典方法，其主要副反应是SN和重排反应。增大?-碳上的 位阻，提高试剂的碱性和?-H的酸性，都有可能提高?-消 除的产率。 当作用物含有不同?-H时，消除的定向取决于反应按热力学 因素或动力学因素控制。在热力学控制条件下，按 Saytzeff规则取向，生成双键上取代较多的烯烃；而动力 学控制下，则按Hofmann规则取向，生成双键上取代较少 的烯烃。 本章将主要介绍一些选择性消除反应。1394.4.1 脱氢反应在?-消除反应中，如果脱下的原子都是氢时，称为脱氢反 应。脱氢是加氢的逆反应，大部分加氢催化剂也能有效地 促进脱氢反应。该反应在实验室中很少用，但在石油化工 生产中，是制备烯、炔的重要方法。乙烯、丙烯、乙炔、 丁二烯等基本化工原料都是石油的裂解脱氢产物。例如下 列反应在Pd/C催化下在500-600℃下反应： CH3CH2CH3 ? CH3CH=CH2 在实验室中，脱氢可在溴、硫、硒等脱氢试剂作用下进行。 脱氢试剂不同于催化脱氢的是，它将直接参与反应。 脱氢反应常用的试剂：SeO2 、醌类、PhSeBr、 Hg(OAc)2H H Z C C Z140一些反应实例如下：S 200-250 CH2SSeO2/t BuOHOO70%OH100%1)LDA,THF 2)PhSeBr -78 C COOCH3 COOCH3 SePh 79% COOCH31414.4.2离子型?-消除反应形成碳碳不饱和键最一般的方法是卤代烃脱卤化氢和醇脱水 等离子型?-消除反应。 醇脱水需加酸催化，H+先与OH络合成+OH2，再脱水为碳正离子， 经E1机理脱质子成烯。由于碳正离子重排经常发生，在很多情 况下产物结构与预期的不同。n-C3H7CH2OH H2SO 4 CH3CH CHCH390%(CH3)3CCHCH3 OH OH+(COOH)2(CH3)CC(CH3)2H142醇在Al2O3催化下的高温脱水反应，由于不经过碳正离子步骤，可 避免重排产物。n C3H7CH2OH(CH3)3C CHCH3 OHC2H5CH=CH2 300-500 CAl2O3 300-500 CAl2O397%90%(CH3)3CCH=CH2卤化物脱卤化氢一般在碱催化下进行。常用的碱是KOH、 NaNH2、PhLi。叔卤代烷通常按E1机理进行，常发生骨架重排 或双键移位，用位阻大的强碱可使反应按E2机理进行。位阻大， 就难以进攻中心碳而容易进攻?-H；碱性强，则有助于脱去?-H， 这些因素都有利于E2反应。C6H5CH2CH2Br KOH 55 C C6H5CH=CH2KOH94-96%CH3(CH2)8CH2C(CH3)COOCH3 Br143 CH3(CH2)8CH=C(CH3)COOH 68-83%E2消除的优势构象是?-H与离去基处于反位的构象，这时基团 之间非键作用力最小，过渡态较易生成。一个典型的实例是氯 代反丁烯二酸脱HCl成炔酸的速度大约是顺式5倍H H C2H5OH3C HOOC Cl C C H COOH OHquick C CO2H Br H CO2H C OHslow H Cl COOH C C COOH144H CH2 CHCH3近年来发展了一种由具有?-H的酮为原料制备烯烃的选择性方 法，该方法利用强碱分解酮的苯磺酰腙而实现。它在合成上可 用来制备因重排而干扰，用一般方法难以制备的?-烯烃BuLi Li O 70-110 oC -LiTos,- N2 Li O1NNHTosN N Li100TosH2O -LiOH%NNH-Tos)CH3Li ,Et2O2)H2O,RT100%ONNHTos1)CH3Li ,Et2O214598)H2O,RT%碳碳双键可由1,2-二官能团化合物的氧化消除或还原消除来形 成。例如：OH (C3H4N2)2C=S OH O C H S COOH COOH Pb(OAc)4, N2 C6H6, Py COOC2H599(i-C8H17O)3P OH84%%o.p.COOC2H571%1464.4.3 热消除反应羧酸酯、黄原酸酯和氧化胺等化合物在高温下分解成烯的 反应称为热消除反应。该反应的一个重要特点是，反应通 过环状过渡态而实现。反应中不需要任何酸或碱催化。反 应的环状过渡态要求消除符合同面顺式的立体化学特征， 这是决定产物结构的重要因素。O H N+(CH3)2 H R CH O N+(CH3)2R CH CHRRCH=CHR CHR 100-150 CHON(CH3)2H R CHO O CHRCH3 H R CHOCH3 RCH=CHR CH3COOH147O 400-600 C CHRH R CHS O CHRSCH3 HSSCH3RCH=CHR R CH O 150-250 C CH3SH SCO CHR黄原酸酯的热解反应又称为Chugaev反应。黄原酸酯可由醇 的碱金属盐与CS2作用而制备。该反应所需温度不太高，在 合成上常用于那些直接脱水伴有重排反应的醇的烯化H (CH3)3CCHCH3 OH Na,CS2 O S C+CH3 (CH3)2CH31C %CH2+(CH3)2CC(CH3)2 % 61C(CH3)31)CH3I (CH3)3CCH CH253CHCH2 ) 2SNa H%148羧酸酯热解需要在500℃左右的高温下进行，高温容易导致碳 化，但该方法副产物少，产率较高，所以仍是重要的合成方法。 合成中一般用乙酸的酯作为原料Ph2CHCHOAc N2/500oC PhCH % 75 CH3CHCH3 + Ph2CHCH25CH2 %OO H450oC65N2 -AcOH %149氧化胺的热解又称为Cope反应。该反应所需温度(100-150℃左 右)比前两种方法都低，而且产物不发生重排，产率也高，是 多种烯的重要制备方法O PhCH CH3 OH RCOCCOOH O [ C O H150N (CH3)2120oCPhCHCH2O70%CHCRC CR O]CCR?-酮酸酯(见前页)、丙二酸酯、酸酐、亚砜等也能发生类似的 热解OH C(COOH)2 O CH3CO O OCR [ C O H [ H2C O RCH2CH2SOCH3 C H [ RCH CH2 O ] RCH CH3SH CH2 O C ] COH O H O C R ] CH2 C O C C-OH CH O C-OH+RCOOH+H2OSCH2+1514.5 加成反应4.5.1 碳碳重键的加成反应碳碳重键由?键和Π键组成， Π电子富于流动性，碳碳重 键被Π电子云遮盖，表现出亲核倾向，容易接受亲电试剂 进攻，即发生亲电加成。 加成的立体化学与反应机理、烯烃结构、溶剂以及温度等 因素有关。当碳碳双键上不含芳基时，烯烃与卤素、卤化 氢加成主要生成反式产物；若双键上连有芳基时，顺式产 物的比例增加。例如，反丁烯二酸与氯加成后得内消旋 2,3-二氯丁二酸，就是反式加成的结果。 在有机合成中，利用碳碳重键的亲电加成，可在不饱和碳 上直接引入卤素、羟基和一些含S、N的官能团，其应用十 分广泛。152各种亲电加成反应如：烯烃卤代成卤代烷、硫酸酯的形成、直 接水合成醇、间接水合成醇、羟汞化-脱汞成醇、环氧化-开环 成醇、硼氢化－氧化成醇、反式二醇的形成、顺式二醇的形成、 加卤素形成邻二卤代烷、卤代醇的形成、臭氧化-分解等X C H C+HXH H+ H2SO4 +H2O H2SO 4 H2OH HOSO 3H+ + Hg(OAc)2 + RCO3H + B2H6NaBH4 LiAlH4 H2O 2/OHHH H OH HOH153C HC+ OsO4 +X2H2O X H X OHH OH OH+ + +HOCl O3H X Zn,H2O ClCO+CHOIClH I1544.5.2 羰基化合物的亲核加成反应醛、酮、羧酸及其衍生物、二氧化碳等都是典型的羰基化 合物。它们结构上的共同特征是含有活泼的官能团羰基。 在合成上，利用羰基的活性，可由进行多种目的的合成。 所以，羰基化合物是合成上经常应用的原料和中间体。 羰基化合物特征的化学反应就是亲核加成反应。这是羰基 极化的必然结果。羰基中的氧具有较大的容纳负电荷的能 力，羰基氧比羰基碳稳定，所以羰基碳是决定羰基反应性 能的中心，亲核试剂进攻羰基碳的反应是羰基化合物的特 征反应。不同羰基化合物的亲核加成反应活性按如下顺序 降低：-COCl ? -CHO ? -COCH3 ? -COR ? -COOR ? CONR2 ? -COOH ? -COO羰基化合物的亲核加成被酸或碱催化，酸催化在于羰基氧 的质子化。因为质子化的羰基碳缺电程度增大，从而更有 利于亲核试剂的进攻 碱催化主要是将中性试剂转变为负离子，从而提高亲核试 剂的浓度和活性。1551.与含氧或含硫亲核试剂的加成 水、醇是最普通的含氧亲核试剂，醛、酮与水作用生成偕 二醇。由于水的亲核性很弱，除极少数高活性羰基化合物可形成 较稳定的水合物外，其余的水合物很不稳定，一旦生成立 即分解成原来的羰基化合物和水。羰基活性愈高，水合物 比例愈大。例如，甲醛几乎能定量形成水合物，乙醛水溶 液中水合物占58％，丙酮水合物的比例接近零。 羰基化合物与醇加成生成半缩醛或半缩酮，后者进一步与 醇发生脱水反应，生成缩醛或缩酮。它们对碱、氧化剂、 还原剂和有机金属试剂十分稳定。合成上常利用该特性保 OH 护羰基。 C O + H2O C+ +HOROH OH ROH C OR SR C SROR C ORHSR156H2S、RSH是水和醇的硫类似物。由于S的亲核性大于O， 所以硫亲核试剂与羰基的加成比氧亲核试剂容易。醛与1,3-丙 二硫醇生成的环状缩醛叫1,3-二噻烷。该分子中，原醛基质子 同时受两个S原子吸电子效应的影响而具有一定酸性，能被强 碱如RLi转变为碳负离子。通过该过程，亲电的羰基碳转变为亲 核中心，从而可在原醛羰基碳上进行烃化或其它亲电反应，在 负碳上引入亲电基团E+，然后经氢解脱硫，生成新的羰基化合 物RCOE。合成上将它称为“极性反转”。HS RCH HS S S E+ R E S O S S H2,/Ni R C E 157 S RLiRCHO+R2、与氮亲核试剂的加成 醛、酮能与氨、胺、羟胺、肼和氨基脲加成，加成物在反应条 件下容易失去一分子水形成亚胺型产物。OH C O H NY C N Y+:NH2-YCY = H, R, OH NH2 ,NHR, NHCONH2, .... 3 H2CO+ 3 NH3RN NN3 HCHO N N R'N NRO O+NH2 NHR' R N H N158在合成上，利用氮亲核试剂与羰基的加成，不但可以进行 醛酮的分离、纯化和分析，而且广泛用于含氮化合物，特 别是含N杂环的合成。例如，利用甲醛与氨作用，可得一 种具有多种用途的六亚甲基四胺的杂环化合物。 ?-二羰基化合物与肼作用，得吡唑衍生物。 其它含氮杂环大多可由羰基化合物与氨的作用进行制备 3、与碳亲核试剂加成 HCN是最普遍的亲核试剂，它与醛酮加成可得一种双官能团 化合物－氰醇。在合成上利用该反应可使分子的碳原子数 增加一个单元，而且可得双官能团化合物。后者水解生成 ?-羟基酸，再脱水生成?,?-不饱和酸，将羟基取代可得 ?-取代的羧酸，所以氰醇是许多合成反应的中间体。 醛酮与NaCN、NH4Cl一起反应，可得氨基腈产物，水解后得 ?-氨基酸159OH C OH H2O C CN C COOH PX3 C NH2 COOH C X NH2 C O1O+HCN OHOHCCN-H2OCCCOOH)CN)H2O 2 C(COOH)2COOH+ NaCN + NH4ClCCNC NH2COOH160不含?-H的醛可与腈直接加成，产物是酰胺缩醛(amidal),甲醛、 芳醛是常用于该反应的醛，反应过程类似于缩醛的形成。O ArCHO+H+RCNArCHN+ 1)RCN CR ArCH(NHCOR)2 )H2O 2 CH2 + RCHCH2CH2OHHCHO HCHO -H+ H2OH2C+ RCH OH R O RCHOCHCH2OH161RCHCH2CH2 OH OH烯烃的双键是亲电的，在一定条件下可与羰基加成。例如在无 机酸催化下，甲醛和烯烃可发生加成，产物可进一步与甲醛 反应生成环状缩醛，该反应称为Prins反应。此外，加成产物 还可脱质子成为?,?-不饱和醇，或与水发生SN反应生成1,3二醇。反应过程见上文。 其它活泼的醛或酮在加热条件下或用Na、SnCl4等催化，也可发 生该反应。当?-碳上有氢原子时，产物一般是?-羟基烯。反 应式见下文。 活泼的醛甚至可与炔键加成，所得?-羟基烯基碳正离子在水溶 液中可进一步转变为羰基。 由末端炔与NaNH2形成的炔负离子与醛酮加成，可得炔醇产物。 Grignard试剂和其它有机金属试剂与醛酮加成得醇。羰基与?活泼亚甲基化合物的加成是形成分子碳架的重要反应。162CO+CH2CHCH2R H+RCH OH R' CCHCH2COHRCHO+R'CCOR''RCH OH RCHC+OR''H2O NaNH2 NH3 ONa C C CR H3O+CHR' O OH CCOOR''RCCHRCCNaCCR1634.5.3羧酸衍生物的溶剂解从形式上看，羧酸衍生物的溶剂解与SN反应类似，因为反应的 最后结果都涉及一个亲核基团Z换酰基上的组分。反应式见 下页。 但是除极个别的情况外，该反应的机理与SN反应完全不同。通 常酰基上基团的取代，是通过加成-消除机理而实现的。例如 酯水解，在酸催化下表现为AAC2机理，在碱催化下是BAC2机理 (A表示酸催化，B表示碱催化，AC表示酰氧键断裂，2表示双 分子反应) 在BAC2机理中，第一步加成形成的四面体中间体上同时连接三个 负性基团，电子效应和空间效应都有利于R’O-的脱除和质子转 移，这是该机理的基本方面。 上述反应对溶剂来说，则表现为溶剂质子被酰基Z换的酰基化 反应。酰氯、酸酐是最常用的酰化剂。酰卤醇解可使醇转变 为酯，胺解使胺转变为酰胺，这些都是基本的反应。 164 酰卤和酸酐之所以活性高，是两种因素同时作用的结果。其一 是X或RCO的-I效应可促进羰基的亲核加成；其二是X-或RCOO作为良好的离去基容易从四面体除去。RCOZ+ONuH+RCONu RCOR' + OH OH + RCO OH O H R'+ ZH2OOH RCOR' + OH2 RCOOH + R'OHAAC 2: RCOR' :+H+BAC 2:RCOR' OOHRCOR' OH RCOOH RCOO-+ +R'OR'OH165R'OH R'OH R'NH2 R'NH2+ + + +RCOCl (RCO)2O RCOCl (RCO)2ORCOOR' RCOOR' RCONHR' RCONHR'166醇的酰化可被吡啶促进。吡啶首先Z换酰卤中的卤原子，形成 活性更高的酰基吡啶，从而有利于酰化的进行。此外，吡啶能 络合反应中产生的H+，防止高浓度酸的出现。酸酐的酰基化反 应也会因吡啶的加入而增强RCOCl O RC R' OH ++N N+RCON+R'OHRCOOR'+HN+OHCO2CH3CH2NH2 HCO O CO2CH3(CH3O)2O, NHO OHHCO2H HCO O O OCH % 95167酰卤与NaN3作用可生成酰基叠氮，后者可经Curius重排生成伯胺， 也可与胺或醇反应转变为相应的酮、酯等不同的化合物。RCOCl Cl NaN3 RCON3N3[RCN ]OC ONR H2ORNH2O NaN3O O H2O/H2SO4 TFA 80%Et2OR R'8555%R R'%RR'O R3C CNaN3 Cl H2O,Me2CO O84O R3C CPhCH2OH,CHCl3 N381% OCH2PhR3CNHCH2,Pd-Al2O3 HCl,CH3OHR3C% + NH3 52%168除酰卤、酸酐外，已发现一些新的活泼酰化剂。例如羧酸中加 入DCC可生成O-酰基异脲的活泼酰化剂，它能迅速将醇转变为 酯。一些五、六、七元环的内酰胺和内酯也可在DCC存在下生成。 由于该反应一般在非质子中性溶剂中进行，所以适合制 备对酸或碱敏感的产物。O RCOOH DCC [R Ch DCC = C NHNO C C]R'OHRCOOR'+NChNChNHCONHCh (DCU)169CH3O CH3O CH3O CO 2H COOH2N+ -OOC NH Ph O S1)DCC,Py )CH2N2 2 )Al2O 3,CH3COCH3CH3O413%OH CO H 2CH3O CH3O O O COOCO 2CH3DCC OO ON S NHPhO170羧酸与三氟乙酐的混合物以及羧酸烯醇酯也是很活泼的酰化剂， 它们甚至能成功地将位阻的不良亲核体酰化，例如：CO2H H3C CH3OH H3C CH3++(CF3CO)2OCH3CH3 H3C CH3CH3 O C OMe OH3C H3C CH3CH3 CH2 O OH CO COCH3 O94%OCOCH3171