副主任医师
本站已经通过实名认证，所有内容由赵涵大夫本人发表
MTHFR基因TT型，是严重的毛病吗？怎样补叶酸
状态：就诊前
&副主任医师
建议你产科咨询吧。
1.扫码下载好大夫App
2.点击中的"免费咨询"描述病情
3.成功后，医生会在24小时之内回复
疾病名称：孕前检查&&
希望得到的帮助：是否需要做基因检查
病情描述：已经有一个三岁多的孩子，还想再生一个，考虑到老公妈妈和妹妹有心脏病，比较犹豫，想检查一下，不知该做哪些检查
疾病名称：咖啡斑，软瘤&&
希望得到的帮助：基因检测孩子有没遗传爸爸的神经纤维瘤
病情描述：全身长斑，有瘤，怀疑是神经纤维瘤。想问能都通过基因检测孩子有没有遗传
疾病名称：侄女查出苯丙酮尿症，我怀孕4个月了，是否能够产前检查出该病？&&
希望得到的帮助：怀孕4个月，能否通过产前检查出苯丙酮尿症
病情描述：我侄女最近查出患有苯丙酮尿症，我是她姑姑，怀孕双胞胎18周了，我能否通过产前检查，检查出是否有该病可能。
疾病名称：隐形遗传&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：第一胎先天性肾上腺皮质增生 。想要第二胎该检查什么
疾病名称：染色体第八条多一条&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议,是否需要就诊?就诊前做哪些准备？
病情描述：2010年8月自然流产一次
2011年怀孕三月左右胚胎停育
疾病名称：皮肤白，头发黄，不是白化病，会不会遗传？&&
希望得到的帮助：怎样确诊我这是什么病，会不会遗传给胎儿。
病情描述：从小皮肤白头发黄（亚麻色），眉毛和体毛是白色，眼球棕色，不怕光，视力是后来学习近视的。过去找医生看过，从外观都说应该不是白化病，没有做过基因诊断。老公正常。现在怀孕了，想知道从外观...
疾病名称：染色体平衡易位&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议,做完宫腔镜回家路上还晕倒了，需要注意点什么，可以吃点什...
病情描述：染色体平衡易位，做第三代试管婴儿，前天做了宫腔镜，到今天还在出血，而且小肚子涨，小便减少，还便秘
投诉类型：
投诉说明：（200个汉字以内）
赵涵大夫的信息
不孕症，多囊卵巢综合征，卵巢早衰，卵成熟及受精障碍，内分泌失调，复发性流产，遗传疾病的生育指导
赵涵，女，山东大学副主任医师，医学博士，博士后，硕士研究生导师，自2003年起从事生殖医学相关临床，科研...
生殖中心可通话专家
副主任医师
上海第九人民医院
辅助生殖科
副主任医师
上海第九人民医院
辅助生殖科
辅助生殖中心
副主任医师
上海瑞金医院
生殖医学中心
副主任医师
副主任医师
上海第九人民医院
辅助生殖科
江西省妇幼保健院
生殖健康科
好大夫在线电话咨询服务蒋幼芳1, 梅瑾2, 张闻2, 钱霞2, 张甦3, 刘春玲3, 杨华1 &&&&
1. 310013 杭州, 浙江省医学科学院;2. 杭州市第一人民医院集团杭州市妇幼保健院;3. 湖州市妇幼保健院
基金项目: 浙江省公益技术研究社会发展项目();浙江省医药卫生一般研究项目(2012KYA049)
通信作者: 杨华, Email:;
摘要: 目的 探讨母亲孕期MTHFR 677C/T多态性、孕期状况在子代先天性心脏病(CHD)发生中的相互关系。方法 采用病例对照研究,调查100对CHD胎儿和无CHD胎儿生物学母亲有关人口学、孕期环境相关情况、优生认知,并检测MTHFR 677C/T基因多态性以及血清同型半胱氨酸(HCY)、叶酸、VitB12水平,进行单因素和多因素非条件logistic回归分析。结果 病例组和对照组MTHFR 677C/T基因型和等位基因频率差异无统计学意义(χ2=1.08,P=0.582;χ2=0.53,P=0.468),血清HCY水平两组差异有统计学意义(t=-8.14,P=0.000)。单因素分析,14个因素有统计学意义(P<0.05);多因素logistic逐步回归分析,母亲教育程度(OR=3.386,95%CI:1.279~8.961)、家庭年收入(OR=8.699,95%CI:2.177~34.765)、患慢性病(OR=0.343,95%CI:0.134~0.881)、优生认知得分(OR=0.906,95%CI:0.836~0.981)、血清HCY水平(OR=1.734,95%CI:1.458~1.986)、异常生育史(OR=3.710,95%CI:1.217~11.308)等因素与子代CHD相关。结论 母亲MTHFR 677C/T多态性与子代CHD发生未发现关联;母亲教育程度低、家庭年收入低、异常生育史、优生认知得分低、血清HCY水平高可能增加子代CHD的发生危险。
先天性心脏病&&&&
亚甲基四氢叶酸还原酶&&&&
孕期状况&&&&
Correlation between offspring congenital heart disease and MTHFR 677C/T polymorphism and general status of pregnant women
Jiang Youfang1, Mei Jin2, Zhang Wen2, Qian Xia2, Zhang Su3, Liu Chunling3, Yang Hua1 &&&&
1 Zhejiang Academy of Medical Science, Hangzhou 310013, China;2 Hangzhou Obstetrics and Gynecology Hospital;3 Huzhou Maternity and Child Hospital
Abstract: Objective To understand the relationship between MTHFR 677C/T polymorphism and general status of pregnant women and offspring congenital heart disease (CHD). Methods A case-control study was conducted among the biological mothers of 100 infants with CHD and 100 healthy controls to collect the information about their demographic characteristics,general status during pregnancy and awareness of eugenics. Their MTHFR 677C/T polymorphism and serum homocysteine(HCY),folic acid,vitamin B12 levels were detected. Results The differences in MTHFR genotype and allele frequency between the two groups were not statistical significant(χ2=1.08,P=0.582;χ2=0.53,P=0.468),but the difference in serum HCY between two groups were statistical significant(t=-8.14,P=0.000). Univariate analysis showed that 14 factors had statistical significances(P<0.05). Multivariate logistic regression analysis indicated that mother's educational level(OR=3.386,95%CI:1.279-8.961),annual household income(OR=8.699,95%CI:2.177-34.765),chronic disease prevalence(OR=0.343,95%CI:0.134-0.881), awareness of eugenics(OR=0.906,95%CI:0.836-0.981),serum HCY level(OR=1.734,95%CI:1.458-1.986) and abnormal reproductive history(OR=3.710,95%CI:1.217-11.308) were correlated with offspring CHD. Conclusion There was no correlation between MTHFR 677C/T polymorphism of pregnant women and offspring CHD,but low educational level,low annual household income,abnormal reproductive history,low awareness of eugenics and high serum HCY levels of pregnant women might increase the risk of offspring CHD.
Key words:
Congenital heart disease&&&&
Methylenetetrahydrofolate reductase&&&&
General status during pregnancy&&&&
先天性心脏病(CHD)是导致围产儿和婴幼儿死亡的主要原因，是最常见的出生缺陷之一，Burki和Babar[]报道CHD在出生儿中总发病率约为4‰～50‰，我国出生缺陷监测结果显示，CHD发生率已位居我国主要先天畸形的第三位，仅次于神经管缺陷和唇腭裂，人群发病率约为8‰[]。CHD病因复杂尚未完全阐明，但多数学者认为，除了少数CHD是单基因突变和染色体畸变引起，大多数CHD是由遗传因素和环境因素相互作用引起的多基因遗传病[]。本研究采用病例对照研究，选择100对有CHD和无CHD胎儿的生物学母亲为研究对象，收集生物学母亲怀孕期间的环境相关状况、优生认知、叶酸制剂/微量元素制剂补充情况，结合血清同型半胱氨酸(HCY)、叶酸、VitB12以及HCY代谢关键酶(MTHFR 677C/T)基因多态性检测，从环境、营养、认知、基因多角度来探讨各因素在CHD发生中的关系，为CHD病因研究和干预提供理论和实验室依据。
对象与方法
1. 研究对象：2013年3月至2014年5月，收集在杭州市级某医院和湖州市某妇幼保健院就诊检查的孕妇，经彩色多普勒超声心动图、临床会诊确诊为先天性心脏病(根据出生缺陷监测的23种疾病诊断标准，包括单纯性先天性心脏病和多发畸形中的先天性心脏病)的胎儿生物学母亲100例为病例组；收集同期同医院经临床、B超检查诊断无先心病及其他畸形的同性别同孕龄的胎儿生物学母亲100例为对照组，病例组和对照组的生物学母亲经心脏听诊均无器质性杂音，询问病史均无先天性心脏病家族史。
2. 研究方法：自行设计《围产儿母亲生殖健康KAP问卷》，由受过专职培训的调查员对病例组及对照组的生物学父母进行访谈式问卷调查，调查前向父母提供知情同意书并获签字，保证信息的可靠性和完整性。调查内容包括围产儿一般情况(性别、孕龄、发现CHD时间、CHD类型等)，父母一般情况(年龄、教育程度、常住地、民族、职业、家庭年收入、生育史、流产史、既往患病史、先天畸形家族史等)，母亲孕前孕期情况(两免参加情况、叶酸制剂及微量元素制剂补充情况、各种食物摄入情况、精神状态、孕早期感冒发热情况、妊娠合并症、宠物接触情况、服药史、X射线接触情况，农药接触情况、吸烟情况、饮酒情况等)、优生知识掌握情况等。调查结束后采集病例组和对照组生物学母亲肘前静脉血7 ml，2.0 ml静脉血置EDTA-K2抗凝管，5 ml静脉血置促凝管于4 ℃下1 h内3 000 rpm/min离心5 min分离血清，全血和血清样本均置-80 ℃冰箱冻存备用。
3. 实验室检测：① MTHFR 677C/T基因检测采用全血DNA提取试剂盒[生工生物工程(上海)股份有限公司SK8224]，MTHFR 677C/T检测采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction restricted fragment length polymorphism，PCR-RFLP)技术。上游引物为5′-CATCCCTCGCCTTGAACAG-3′，下游引物为5′-AACAAACCCCTCAACAGACACT-3′。引物由上海生物工程技术公司合成。PCR反应扩增仪(加拿大BBI公司)，PCR反应体系总体积15 μl，包括PCR mix，模板和引物。PCR扩增条件：95 ℃ 预变性5 min，20次循环(95 ℃变性30 s，68 ℃复性45 s，72 ℃ 延伸60 s)，再20次循环(95 ℃变性30 s，58 ℃复性30 s，72 ℃ 延伸60 s )，72 ℃终末延伸6 min，4 ℃保存。PCR扩增产物经过限制性内切酶Hinf Ⅰ酶切处理，然后对酶切后的PCR产物片段用3%的琼脂糖凝胶电泳分离，150 V电泳30 min，快速银染法显色，根据不同电泳条带类型确定基因型。②血清HCY、叶酸、VitB12检测采用美国雅培Ci8200全自动生化免疫分析仪定量测定HCY，用罗氏Cobas E602全自动电化学发光分析仪检测叶酸和VitB12，试剂为仪器配套试剂。
4. 统计学分析：共整理100对病例组和对照组完整资料，输入SPSS数据窗口，经检查无逻辑错误，用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料组间比较用t检验或F检验，计数资料用χ2检验，采用非条件logistic逐步回归进行多因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
1. 一般情况及遗传平衡检验：病例组100例，生物学母亲年龄21～47岁，平均(28.1±4.46)岁；对照组100例，生物学母亲年龄19～40岁，平均(28.2±2.98)岁，两组人群年龄差异无统计学意义(t＝-0.19，P＝0.849)，两组人群民族构成差异无统计学意义(χ2＝0.33，P＝0.567)。Hardy-Weinberg遗传平衡检验表明，病例组(χ2＝0.13，P>0.05)，对照组(χ2＝0.30，P>0.05)，样本具有较好的群体代表性。
2. MTHFR 677C/T基因型和等位基因比较：病例组MTHFR 677位点CC、CT、TT基因型频率分别是38.0%、46.0%、16.0%，对照组MTHFR 677位点
CC、CT、TT基因型频率分别是41.0%、48.0%、11.0%，病例组和对照组MTHFR 677C/T基因型频率比较差异无统计学意义(χ2＝1.08，P＝0.582)。 病例组MTHFR 677位点C等位基因、T等位基因分别是123例(61.5%)、77例(38.5%)，对照组MTHFR 677位点C等位基因、T等位基因分别是130例(65.0%)、70例(35.0%)，病例组和对照组MTHFR 677C/T等位基因频率比较差异无统计学意义(χ2＝0.53，P＝0.468)。见表 1。
表 1 病例组和对照组MTHFR 677C/T基因型和等位基因比较
3. 血清HCY、叶酸、VitB12水平与不同MTHFR 677C/T基因型比较：病例组血清HCY水平[(10.13±2.71)μmol/L]高于对照组[(7.38±2.01)μmol/L]，两组差异有统计学意义(t＝-8.14，P＝0.000)，不同MTHFR 677C/T基因型血清HCY水平比较，差异无统计学意义(F＝0.85，P＝0.430)。病例组和对照组血清叶酸水平比较差异无统计学意义(t＝0.63，P＝0.530)，不同MTHFR 677C/T基因型血清叶酸水平比较，差异无统计学意义(F＝2.15，P＝0.119)。血清HCY水平和血清叶酸水平进行Pearson相关分析呈负相关关系(r＝-0.28，P＝0.000)。病例组血清VitB12水平(208.83±77.19)pmol/L低于对照组血清VitB12水平(239.05±121.93)pmol/L，两组差异有统计学意义(t＝2.09，P＝0.038)，不同MTHFR 677C/T基因型血清VitB12水平比较，差异无统计学意义(F＝1.29，P＝0.277)。血清HCY水平和血清VitB12水平进行Pearson相关分析呈负相关关系(r＝-0.24，P＝0.001)。见表 2。
表 2 不同MTHFR 677C/T基因型与血清叶酸/HCY/VitB12关系分析（x±s）
4. CHD发生的单因素分析：对30个CHD可能危险因素进行单因素分析，分类变量χ2检验，定量变量t检验，赋值为子代先天性心脏病(有＝1/无＝0)、职业(无固定职业家务务农＝1/其他＝0)、常住地(农村乡镇＝1/城市＝0)、年收入(3万～5万元及以下＝1/5万～10万元及以上＝0)、教育程度(高中或中专及以下＝1/大专及以上＝0)，MTHFR 677基因型(TT＝1/ CC＋CT＝0)，经常摄入各类食物(无＝1/是＝0)，其他环境因素(是＝1/无＝0)，定量变量不变，结果母亲教育程度、常住地、职业、孕前孕期房屋装修、患慢性病情况、接触农药化肥油漆印刷、食用鱼虾肉蛋豆制品、食用蔬菜水果、食用奶制品、优生认知得分、血清HCY水平、血清VitB12水平、父亲教育程度、家庭年收入14个因素有统计学意义(P<0.05)。见表 3。
表 3 CHD发生单因素分析
CHD发生的多因素非条件logistic逐步回归分析：子代CHD发生作为因变量，将30个危险因素进行多因素非条件logistic逐步回归分析，采用偏最大似然估计后退法对变量进行逐步筛选，选入标准α＝0.05，剔除标准α＝0.05，建立回归方程，经模型似然比检验有显著性意义(χ2＝117.42，P＝0.000)，结果显示：母亲教育程度、家庭年收入、异常生育史、患慢性病情况、优生认知得分、血清HCY水平6个变量进入回归方程(P<0.05)。见表 4。
表 4 CHD发生多因素logistic逐步回归分析
6. CHD发生危险因素logistic相乘模型交互作用分析：MTHFR 677TT基因型与CHD风险的OR＝1.541(95%CI：0.676～3.512)，将进入回归方程有统计学意义的6个因素(母亲教育程度、家庭年收入、异常生育史、患慢性病情况、优生认知得分、血清HCY水平)分别与MTHFR 677TT基因型作为交互变量对CHD发生与否进行logistic相乘模型交互作用分析，OR值及其95%CI分别为2.812(0.724～10.924)、1.702(0.396～7.321)、2.579(0.488～13.617)、0.320(0.063～1.624)、1.002(0.954～1.053)、1.100(0.995～1.217)。
以往研究认为MTHFR 677位点纯合突变TT基因型是先心病的危险因素，MTHFR 677TT基因型携带者患CHD的风险是MTHFR 677位点CC＋CT基因型的3.437倍[, ]，也有研究结果提示母亲或父亲MTHFR 677C/T多态性与CHD发生并无关联[]，MTHFR 677C/T多态性与CHD发生关系尚无统一结论。本研究显示MTHFR 677C/T基因型和等位基因构成病例组和对照组比较差异无统计学意义(χ2＝1.08，P＝0.582；χ2＝0.53，P＝0.468)，未发现MTHFR 677C→T 突变与CHD发生存在关联。有资料显示在我国不同地区不同民族MTHFR基因也存在明显差异[]，这种差异导致不同地区不同种族人群对MTHFR基因相关疾病易感性也存在差异。因此，需扩大样本量了解不同地域不同民族MTHFR基因多态性分布情况并进行与CHD等MTHFR基因相关疾病的关系研究。
本研究发现血清HCY水平与CHD发生存在关联(t＝-8.14，P＝0.000)，CHD多因素logistic回归分析显示血中高HCY可增加CHD发生的可能性(OR＝1.734，95%CI：1.458～1.986)，与既往研究结果一致[, , , , ]。血清HCY水平升高主要受遗传和营养因素影响，有研究发现MTHFR 677C/T基因突变是引起HCY水平改变的主要遗传因素，两者呈正相关关系[, ]。本研究显示不同MTHFR 677C/T基因型血清HCY水平差异无统计学意义(P>0.05)，但从表 2可以看出血清HCY水平TT＞CT＞CC，与文献报道一致[]。血清HCY水平与血清叶酸水平呈负相关关系(r＝-0.28，P＝0.000)；血清HCY水平和血清VitB12水平呈负相关关系(r＝-0.24，P＝0.001)。既往研究认为叶酸是血浆HCY代谢途径中重要的甲基供体[]，VitB12参与甲基供体转移，叶酸/VitB12缺乏使HCY不能甲基化为蛋氨酸，从而导致高HCY血症，本次研究也支持这个结论。母亲叶酸制剂和VitB12制剂的补充可以提高母亲血清叶酸水平和VitB12水平从而预防高HCY血症出现，对子代CHD的发生起到间接预防作用。
本研究显示母亲教育程度低可以增加CHD发病风险(OR＝3.386，95%CI：1.279～8.961)，而优生认知得分高可以减少CHD发生的风险(OR＝0.906，95%CI：0.836～0.981)，说明教育可以提高人们对CHD疾病的认识，提高自我保护意识，从而采取有效的防范措施做到事先预防，这符合健康教育的知-信-行模式，因此对育龄妇女做好孕前孕期出生缺陷优生优育知识的宣教工作非常重要，是减少CHD发生的有效措施。母亲孕期患慢性病是子代患CHD的保护因素(OR＝0.343，95%CI：0.134～0.881)，本次调查中孕期所患慢性病主要是指糖尿病、甲状腺疾病、慢性肾炎、贫血等，其中以贫血为主。多数学者认为孕期患慢性病不仅疾病本身可导致自身激素、营养等方面的改变而干扰胎儿生存环境，对胎儿生长发育产生不良影响，而且慢性病往往需要服药治疗，已经证实可导致出生缺陷的药物有：激素类药物、解热镇痛抗炎药以及某些心血管药物等[]。本次研究结果与既往研究结论不一致，各个体情况复杂，慢性病与CHD的关系有待进一步研究。
本研究显示有异常生育史可增加子代发生CHD的风险(OR＝3.710，95%CI：1.217～11.308)，与已有研究结论一致[]。本次研究列入的异常生育包括死胎死产和自然流产，有学者认为自然流产和死胎是对有缺陷胎儿的自然淘汰[]，大多是由遗传基因缺陷引起。因此对有异常生育史的育龄妇女要做好孕前遗传咨询和产前筛查工作以预防各类先天性疾病患儿的出生。家庭年收入低的孕母人群OR值在各危险因素中最高(OR＝8.699，95%CI：2.177～34.765)，究其原因可能是由于家庭经济原因导致孕母得不到很好的孕前孕期保健医疗服务和营养支持，在其他文献中有关于居住在农村的妇女是CHD发生的危险因素[]，本研究单因素分析居住地与CHD发病有统计学意义，多因素分析居住地未进入回归方程(P>0.05)，CHD各危险因素中显示家庭年收入对孕母CHD发生影响更大，因此在预防CHD发生中应更关注低收入人群。
本研究结果显示MTHFR 677TT基因型与各危险因素相乘交互作用后均无统计学意义(P>0.05)，MTHFR 677TT基因型与CHD发病的关联强度OR值为1.541(95%CI：0.676～3.512)，说明本次研究人群MTHFR 677TT基因型不是CHD发病的危险因素，生物学交互作用是指两因素皆为病因的前提下在疾病发生的生物机制上相互联系，包括协同作用和拮抗作用[]。
随着人类基因组测序的完成，下一代基因组测序技术的出现并日益发展成熟，检测费用的下降，将有可能对CHD病例进行全基因组测序，进一步促进对CHD未知致病基因的发现，与环境因素的交互作用分析，也为CHD的病因学预防提供理论依据。
Burki MK,Babar GS. Prevalence and pattern of congenital heart disease in Hazara[J]..
Yang XY,Li XF,Lyu XD, et al. Incidence of congenital heart disease in Beijing,China[J]..
Zhang J. The research progress of the cause and prevention of congenital heart disease[J]. Chin J Evid Based Pediatr,):231-238. (in Chinese) 张婧. 先天性心脏病病因和预防的研究进展[J]..
Li D,Ji L,Liu YZ,et al. Correlationship between congenital heart disease and MTHFR gene as well as illness during pregnancy:a case-control study[J]. Chin Prev Med,):586-589. (in Chinese) 李栋,纪龙,刘一志,等. 孕期疾病与5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因对先天性心脏病影响的病例-对照研究[J]..
Jing XA,Wang HY, Li D, et al. Association of MTHFR gene polymorphism and environmental factors with congenital heart disease[J]. Chin J Public Health,):347-349. (in Chinese) 景学安,王华义,李栋,等. MTHFR基因多态性及环境因素与先天性心脏病的关系[J]..
van Beynum IM,den Heijer M, Blom HJ,et al. The MTHFR 677C→T polymorphism and the risk of congenital heart defects:a literature review and meta-analysis[J]..
Wang LN, Zhou SY. MTHFR gene mutation in the research development of congenital heart disease pathogenesis[J]. J Clin Experi Med,):. (in Chinese) 王莉娜,周世媛. MTHFR基因突变在先天性心脏病发病机制中的研究进展[J]..
Liu J,Xu Y,Gao X,et al. Impact of hyper-homocysteinemia on coronary endothelial function in patients with essential hypertension[J]. Chin Circul J,):576-580. (in Chinese) 刘佳,徐援,高霞,等. 高同型半胱氨酸血症对原发性高血压患者冠状动脉内皮功能的影响[J]..
Lin XH,Liu KX,Zeng AY,et al. Study of plasma homocysteine levels and methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism in patients with hypertension[J]. Practic J Card Cerebr Pneum Vascul Dis,):777-779. (in Chinese) 林小慧,刘开祥,曾爱源,等. 高血压患者血浆同型半胱氨酸水平及亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性的研究[J]..
Verkleij-Hagoort A, Bliek J, Sayed-Tabatabaei F, et al. Hyperhomocysteinemia and MTHFR polymorphisms in association with orofacial clefts and congenital heart defects:a meta-analysis[J]..
Verkleij-Hagoort AC,Verlinde M,Ursem NTC,et al. Maternal hyperhomocysteinaemia is a risk factor for congenital heart disease[J]..
Brouns R,Ursem N,Lindemans J,et al. Polymorphiams in genes related to folate and cobalamin metabolism and the associations with complex birth defects[J]..
Yu ZB,Han SP,Guo XR. Meta-analysis of the association between 5,10-Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphisms and congenital heart disease[J]. Chin J Evid Based Pediatr,):253-262. (in Chinese) 余章斌,韩树萍,郭锡熔. 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与先天性心脏病的Meta分析[J]..
Mandala E,Lafaras C,Tsioni C,et al. Prevalence of thrombophilic mutations in patients with unprovoked thromboembolic disease. A comparative analysis regarding arterial and venous disease[J]..
Gong T, Li F, Shi J, et al. Relationship between risk factors during pregnancy,maternal MTHFR gene 677C→T,plasma HCY levels and congenital heart disease in children[J]. Mat Child Health Care China,):. (in Chinese) 宫婷,李芬,石建,等. 孕期环境危险因素以及母亲MTHFR677C→T、血浆HCY与儿童先天性心脏病的关系[J]..
Shen LP,Qiu XQ. Relationship between MTHFR gene polymorphism,Folate,HCY and NTDs[J]. Chin J Epidemiol,):908-910. (in Chinese) 沈立萍,仇小强. 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性、叶酸、同型半胱氨酸与神经管缺陷的关系[J]..
Kjær D,Horvath-Puhó E,Christensen J,et al. Use of phenytoin,Phenobarbital,or diazepam during pregnancy and risk of congenital abnormalities:a case-time-control study[J]..
Li X,Xie SN,Wang Y,et al. 1:2 matched case control study on the risk factors related to congenital heart disease during the peri-conceptional period[J]. Chin J Epidemiol,):. (in Chinese) 李侠,谢胜男,王寅,等. 围孕期先天性心脏病危险因素的1:2配比病例对照研究[J]..
Liu F,Tao FB,Yan SQ,et al. Parental environmental exposure and occurrence of congenital heart disease in the children[J]. J Clin Pediatr,):424-428. (in Chinese) 刘凤,陶芳标,严双琴,等. 父母环境因素与胎儿先心病病因关系探讨[J]..同型半胱氨酸代谢酶基因多态性与心脑血管疾病风险
同型半胱氨酸代谢酶基因多态性与心脑血管疾病风险
&2008 年 4 月，我国公布的第 3 次全国死因调查主要情况报告表明，脑血管病已成为我国首位死亡原因。越来越多的证据表明高同型半胱氨酸（Hcy）水平是心脑血管疾病的独立危险因素。我们着重对 Hcy 代谢酶编码基因多态性与心脑血管疾病进行了深入探讨，为心脑血管疾病风险的预测和诊断提供科学证据，为心脑血管疾病患者进一步个体化药物防治提供合理指导。 一、Hcy 的代谢 甲硫氨酸（Met）是人体内必需的氨基酸，Hcy 是 Met 循环中的产物。Met 循环分 3 个步骤，首先在腺苷转移酶催化下，ATP 和 Met 反应生成 S- 腺苷甲硫氨酸（SAM），然后在甲基转移酶的作用下 SAM 去甲基生成 S- 腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH 再被 S- 腺苷同型半胱氨酸水解酶水解为腺苷和 Hcy，最后 Hcy 再经过甲基化途径或转硫化作用而代谢。 二、高 Hcy 引起心脑血管疾病的机制 1. 影响内皮细胞功能：eNOS 来源的 NO 的产生减少或 NO 的降解增加，会导致内皮依赖的舒张功能不全。Hcy 对内皮细胞的损伤与氧化应激有关，血管内皮释放的 NO 使 Hcy 巯基亚硝基化，抑制了巯基依赖的过氧化物产生，高 Hcy 血症时过氧化物产生增多，NO 舒血管作用丧失，导致内皮功能障碍。 2. 促血管平滑肌细胞（VSMC）增生：Hcy 可直接刺激 VSMC 增殖，促进 VSMC 胶原产生和聚集，同时抑制血管内皮细胞生长。Hcy 还可促进 VSMC&DNA 的合成，刺激动脉平滑肌细胞过度生长、老化、组织纤维化及变硬，导致动脉粥样硬化。Chiang 等发现 HCV 促进 VSMC 增殖，是由于 Hcy 使细胞周期蛋白 A 和 D1 高水平表达，加速动脉粥样硬化疾病形成。 3. 激活血小板黏附与聚集：高浓度 Hcy 可抑制前列环素合成，改变花生四烯酸代谢，使血栓素 A2 合成增加，导致血小板存活时间缩短，增加血小板黏附性和聚集，促使血栓形成，致动脉粥样硬化病变，引起缺血性心脑血管疾病。 4. 影响脂质代谢：Hcy 具有高反应性，可与低密度脂蛋白（LDL）的载脂蛋白的游离氨基酸形成肽键同型半胱氨酸，从而导致细胞摄取并凝集 LDL，形成动脉粥样硬化。Zinellu 等发现 Hcy 可加强 LDL 自身氧化，形成氧化型 LDL（ox-LDL），影响 NO 的合成及凝血酶调节蛋白的活性，从而导致内皮功能的进一步受损，使血管舒张反应下降。 三、Hcy 代谢酶基因多态性及其与心脑血管疾病相关性 从 Hcy 的代谢途径看，对 Hcy 水平影响较大的为亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、胱硫醚β- 合成酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶（MTR）和甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）4 种关键酶，编码这些酶的基因发生突变，可导致 Hcy 代谢途径紊乱，促使血浆 Hcy 浓度升高，促进动脉粥样硬化和心血管疾病的发展。 1.MTHFR 基因：MTHFR 基因位于人类染色体 1p36.3 上，南 656 个氨基酸组成，包括 11 个外显子和 10 个内含子，相对分子质量 45&000。该基因存在 2 个常见多态性位点，即 C677T 和 A1298C。C677T 突变发生在外显子 4 上，第 677 位碱基由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶，该突变导致丙氨酸被缬氨酸代替，突变的 MTHFR 具有热不稳定，从而使该酶催化活性降低，阻碍了 Hcy 向蛋氨酸的转化，进而使血浆中 Hcy 水平升高。研究报道 MTHFR&C677T 多态性位点在全球范围内分布具有异质性，在非洲以及北美洲的黑人中发生率仅为 1%，，在意大利以及北美的西班牙裔人群中高达 20%，在欧洲有南高北低的分布格局。而在中国从南到北 677TT 发生的突变率从 8%-25% 不等，呈南低北高的分布趋势。 MTHFR&677TT 基因型携带者 Hcy 水平显著高，推测其具有更高的心脑血管疾病的发病风险，国外有很多关于 MTHFR&C677T 基因的多态性与心脑血管关系的研究。Casas 等通过遗传荟萃分析（Meta）纳入 111 项研究结果证实 TT 基因型患者 H（v 水平不仅较 CC 型患者更高（MD=1.93&μmol/L），而且 TT 基因型患者脑卒中的发病风险高了 26%（OR=1.26，95%&CI1.14-1.40），与期望卒中风险 OR=1.20 接近，两者差异无统计学意义（P=0.29）。Ariyaratnam 等对不同种族的卒中情况进行了 Meta 分析，结果显示 MTHFR 在中国人和韩国人中的 OR 值分别为 1.18（95%&CIO.90-1.56）和 1.34&（95%&CIO.87-2.06），与亚洲人群的结果相近。地域叶酸水平差异可显著影响 MTHFR 基因增加脑卒中发作风险。最近 Holmes 等对亚洲、欧洲、美国、澳洲及新西兰人群进行系统的 Meta 分析，研究发现在低叶酸摄入的亚洲人群，与 CC 基因型相比，MTHFR 基因 TT 基因型脑卒中的发病风险增加 68%（OR=1.68，95%&CI1.44-1.97），而欧洲人群低叶酸组和中叶酸组 OR 分别为 1.01&&（95%&CIO.88-1.16）和 1.33&（95%&CI1.14-1.55），美国、澳大利亚及新西兰等叶酸组和高叶酸组 OR 分别为 1.42（95%&CI0.89-2.27）和 1.03（95%&CI0.84-1.25）。 国内目前就中国汉族人群 MTHFR&C677T 与心脑血管疾病风险的相关性已开展了深入的 Meta 分析，刘建平等考察了 17 项研究并发现 TT、CT 基因型发生脑卒中的风险增加，OR 值分别为 2.26 和 1.56，携带突变基因型的个体发生脑卒中的风险是野生型的 1.80 倍。张雄信等纳入了 16 项研究进行 Meta 分析，结果显示携带 T 等位基因的个体较野生型 CC 基因发生冠心病的危险性高了 1.45 倍（OR=1.45&.95%&CI1.12-1.89）。 MTHFR 基因另外一个较常见的多态性位点是 A1298C，位于第 7 个外显子上，该位点第 1298 位碱基由腺嘌呤变为胞嘧啶，从而使其编码的谷氨酸被丙氨酸取代。该位点位于 SAM 的调节区域内，SAM 的结合使 MTHFR 酶内部构象发生变化，从而可能抑制 MTHFR 酶活性。Robien 和 Ulrich 研究发现 MTHFR&1298C 等位基因频率在亚洲人群约为 17%-19%，在西欧约 27%-36%。而在中国女性人群的研究中，南方人群等位基因 C 频率（24.24%）较北方人群（14.89%）高近 10%。 MTHFR&A1298C 基因多态性与 Hcy 的相关性研究尚少，还存在很多争议。Yates 和 Lucock 和 Kolling 等研究发现 MTHFR&A1298C 基因多态性与心脑血管疾病无关联。而 Almawi 等对 118 例脑卒中患者和 120 例健康对照进行研究发现 MTHFR1298CC 基因型和脑卒中显著相关，不过 MTHFR&A1298C 与 Hcy 水平无相关性。还有研究认为 MTHFR&1298AA 基因型增加患冠状动脉疾病的风险。Chen 等的最新 Meta 分析纳入了 23 项病例对照研究，结果表明 MTHFR&A1298C 基因的多态性中 C 等位基因增加了欧洲人群患心肌梗死的风险（CC 比 AA+&AC：OR=1.37，95%&CI1.03-1.84），但是对欧洲人群患冠心病的风险没有影响（CC 比 AA：OR=1.03&.95%&CI0.88-1.21）。 2.MTR 基因：MTR 基因位于人类染色体 lp43 上，有 33 个外显子和 32 个内含子，其中第 1 至 12 外显子区为 Hcy 结合区域，第 13 至 18 外显子区为甲基四氢叶酸结合区域，第 19 至 25 外显子区为维生素 B12 辅基结合区域，26 至 33 外显子区为活性区域。Wang 等研究发现 MTR 基因有几种突变，其中最常见的突变是 A2756G，也就是在基因开放读码框架里，第 2756 位上的腺嘌呤被鸟嘌呤替换，导致天冬氨酸被甘氨酸代替，这个等位基因突变的频率为 15%-20%。 目前，MTR 基因与血管疾病的相关研究还很少。Vinukonda 等报道 MTR&2756G 等位基因在印度正常人群中突变率为 25.5%，与 A 等位基因携带者相比，携带 MTR2756G 等位基因并饮酒的个体患冠状动脉疾病（CAD）的风险增加 4.15 倍（OR=4.15&.95%&CI1.35-12.69，P=0.02）。Kim 等对 237 例缺血性脑卒中和 223 对照人群进行研究，显示 MTR2756AA 基因在病例组中携带较高水平 Hcy，MTR 基因 A2756G 多态性与增加患缺血性脑卒中有相关性。还有研究发现 MTR&A2756G 基因与 MTRR 联合作用增加患血栓栓塞的风险。Chen 等最新的 Meta 分析纳入 23 项病例对照研究（其中 22 项关于欧洲人群），结果表明 MTR&A2756G 基因多态性中 G 等位基因增加欧洲人群患冠心病（GG 比 AA：OR=1.63，95%&CI1.18-2.25）和心肌梗死（GG+AG 比 AA：OR=1.44，95%&CI1.24-2.49）的风险。李雅洁等考察了 8 项研究（患者 2143 例，对照 2270 例）进行了 Meta 分析，结果显示 MTR&A2756G 多态性与冠心病易感性均未见相关（GG 比 AA：&OR=1.40，95%&CI0.78-2.51）。 3.MTRR 基因：MTRR 基因定位于人类染色体 5p15.2-15.3 上，包含 15 个外显子和 14 个内含子。MTRR 是 MTR 的辅助因子，催化甲基钴胺再生，MTRR 通过还原维生素 B12 保持甲基化状态来维持 MTR 处于还原状态。 MTRR 基因最常见的突变是 A66G，在氨基酸链残基 22 处蛋氨酸被异亮氨酸替代。Chen 等的 Meta 分析表明欧洲人群 MTRR&A66G 基因的多态性与患冠心病的风险无相关性（AA 比 GG：OR=1.07，95%&CI1.03-1.84）。有研究报道 MTRR&A66G 基因突变使患 CAD 疾病的风险增加 1.92 倍（95%&CI1.29-2.87），且 MTRR&A66G 与其他基因型显著交互作用影响 CAD 的发病风险，如 TYMS/MTRR、MTR/TYMS/MTRR 和 MTHFR/MTR/TYMS/MTRR。 李雅洁等共纳入 13 项研究其中有 5 项研究（患者 811 例，对照 387 例）关于 MTRR&A66G 基因多态性与冠心病易感性相关研究，结果表明 MTRR&G66A 位点基因多态性与冠心病易感性相关联，携带 MTRR&66AG 和 AG+AA 基因的患者患冠心病危险性比 MTRR&66GG 分别低了 27%（OR=0.73.95%&CI0.54-0.99）和 25%（OR=0.75，&95%&CI0.42-1.68），A 等位基因携带者患冠心病遗传易感性下降。但也有研究显示 MTRR&A66G 基因多态性不是脑梗死的独立危险因素。 4.CBS 基因：CBS 基因位于人类 21q22.3 染色体上，基因全长 28046&bp。CBS 是催化转硫途径的关键酶，因此其编码基因发生突变，会引起血浆 Hcy 水平升高。在 CBS 基因多态性的研究中，T833C 和 C919A 是人们研究最早和最广泛的两个基因，均是发生在第 8 外显子的错义突变，导致第 287 位密码子的苏氨酸被异亮氨酸代替以及第 307 位的丝氨酸被甘氨酸替换。此外，CBS 基因第 8 个外显子上第 844 位点插入 68&bp 核苷酸片段是另外一种最常见的插入缺失突变，这个插入突变复制了第 7 个内含子受体接缝处的碱基，可产生含有 T833C 突变和提前终止密码子出现的两种转录产物。Belkahla 等对 251 例 CAD 患者进行研究，显示 CBS&844ins68 基因多态性与 Hcv 水平升高和患 CAD 疾病风险增加无关联（P=0.105 和 0.823）。而 Ding 等纳入 10 项研究（病例 2247，对照 1813）进行 Meta 分析，结果证明 CBS&T833C 基因多态性与引发脑卒中具有相关性（TC&+CC 比 TT：OR=1.57，95%&CI1.02-2.41：CC 比 TT：&OR=1.79，95%&CI1.14-2.82：&TC 比 TT：&OR=1.56，&95%&CI1.02-2.40），C 等位基因在引发脑卒中中起重要作用，亚群分析显示这种相关性在中国人群中比在高加索人群更明显。Giusti 等对与 Met 代谢相关连的 17 个基因的 58 个多态性与缺血性脑卒中的相关性进行研究，发现 CBS 基因与患缺血性脑卒中显著相关。 吕雅丽等对中国人缺血性脑卒中与 CBS 的基因多态性关系进行 Meta 分析，其中 4 个研究是关于 CBS 基因 T833C 多态性与缺血性脑卒中关系的病例对照研究，在山东亚组中以 TT 基因型为参照，携带 CT+&CC 基因型个体发生缺血性脑卒中风险增高（OR=5.01；95%&CI2.63-9.53；P&＜0.000&01），而其余 4 项研究发现 CBS844ins68 多态性与缺血性脑卒中发病风险无相关性（OR=1.2；95%CI0.72-1.99，P=0.49）。 总之，随着人口老龄化速度加快，心脑血管疾病发病率呈上升态势，减少和延缓心脑血管疾病发病率和病死率刻不容缓。Hcy 血症是引发心脑血管疾病的独立危险因子，一般认为参与 Hcy 通路代谢酶的基因包括 MTHFR、MTR、MTRR 以及 CBS 等是重要的候选基因，目前研究证据显示显著影响 Hcy 与心脑血管疾病风险密切相关的是 MTHFR 基因。进一步获得循证医学证据在巾国大样本人群中考察 MTHFR 基因对心脑血管疾病发病风险的预测能力，对推动心脑血管疾病个体化医疗具有十分重要的临床参考价值。
雨声 & & & &
发表评论：
馆藏&24341
TA的推荐TA的最新馆藏
