伏立康唑片_百度百科
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伏立康唑片，适应症为本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。用途分类唑类
本品主要成份：伏立康唑，其化学名称为（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丁醇化学结构式为： 分子式：C16H14F3N5O分子量：349.31白色至类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。50mg 片剂：圆形片剂，一面有“Pfizer ”字样刻痕，另一面有“VOR50”字样刻痕。200mg 片剂：胶囊形片剂，一面有“Pfizer”字样刻痕，另一面有“VOR200”字样刻痕。本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。50mg 薄膜衣片；200mg 薄膜衣片。伏立康唑薄膜衣片应至少在饭前1 小时或者饭后1 小时后服用。使用伏立康唑治疗前或治疗期间应监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱应予以纠正（参见【注意事项】）。本品另有规格为200mg 注射用无菌粉末和40mg/ml 干混悬剂。成人用药无论是静脉滴注或是口服给药，首次给药时第一天均应给予负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。详细剂量见下表 口
患者体重≥40kg
患者体重＜40kg负荷剂量（第1个24小时）
每12小时给药1次，每次0.4g
每12小时给药1次，每次0.2g
（适用于第1个24小时）
（适用于第1个24小时）维持剂量（开始用药24小时后）
每日给药2次，每次0.2g
每日给药2次，每次0.1g
静脉滴注负荷剂量（第1个24小时）
每12小时给药1次，每次6mg/kg（适用于第1个24小时）维持剂量（开始用药24小时后）
每日给药2次，每次4mg/kg序贯疗法静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下：负荷剂量（第1个24小时）
每12小时静脉滴注1次，每次6mg/kg（适用于第1个24小时）维持剂量（开始用药24小时后）
每12小时给药1次
每12小时给药1次注：*口服维持剂量：体重≥40kg者，每12小时1次，每次200mg；体重[40kg的成年患者，每12小时1次，每次100mg。[u]疗程[/u] 疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。[u]剂量调整[/u] 在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg；体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg(体重小于40kg的患者减到每日2次，每次100mg)。与苯妥英合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg 每日两次，增加到400mg 每日两次（体重小于40kg 的患者剂量应100mg 每日两次，增加到200mg 每日两次）。参见【注意事项】和【药物相互作用】。与依非韦伦合用时，伏立康唑的维持剂量应当增加到400 mg，每12 小时1 次，依非韦伦的剂量应当减少50 %，即减少到300 mg 每日1 次。停用伏立康唑治疗的时候，依非韦伦应当恢复到其最初的剂量。参见【注意事项】和【药物相互作用】。老年人用药老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。肾功能损害者用药肾功能损害对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，轻度至重度肾功能损害的患者应用本品均无需调整剂量。参见【药代动力学】。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4 小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量。肝功能损害者用药急性肝损害者（谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高）无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高。建议轻度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化者（Child-Pugh C）应用本品的研究。有报道本品与肝功能试验异常增高和肝损害的体征（如黄疸）有关，因此严重肝功能减退的患者应用本品时必须权衡利弊。肝功能减退的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。参见【不良反应】。儿童用药因为安全性和有效性数据尚不充分，不推荐2 岁以下儿童使用本品。（参见【不良反应】和【药代动力学】）2 岁到[12 岁的儿童中推荐的维持用药方案如下：
口服**负荷剂量
口服和静脉用药都不推荐用负荷剂量维持治疗
7mg/kg,每日2次
200mg，每日2次*基于对82 例2 岁到[12 岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。**基于对47 例2 岁到[12 岁的免疫缺陷患者的群体药代动力学分析结果。尚未对肝功能或肾功能不全的2 岁到[12 岁的儿童患者应用本品进行研究。参见【不良反应】和【药代动力学】。对于儿童的这些推荐剂量是基于伏立康唑干混悬剂的研究结果。尚未在儿童中进行伏立康唑口服干混悬剂和片剂的生物等效性研究。考虑到儿童的胃肠通过时间较短，片剂在儿童的吸收可能与成人不同。因此推荐2～[12 岁的儿童使用伏立康唑干混悬剂。青少年（12 到16 岁）本品在青少年中的用药剂量应同成人。在治疗性研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究很少。静脉制剂用法在静脉滴注前先将伏立康唑粉针剂溶解成10mg/ml，再稀释至2-5mg/ml。伏立康唑粉针剂不宜用于静脉推注。建议静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，稀释后每瓶滴注时间须1至2小时以上。静脉制剂配制方法溶解伏立康唑粉针剂使用时先用19ml注射用水溶解，溶解后的浓度为10mg/ml。摇动药瓶直至药物粉末溶解。稀释伏立康唑稀释后的终浓度为2-5mg/ml。因此，溶解为10mg/ml的溶液应进一步稀释。根据患者体重，计算稀释时10mg/ml伏立康唑的需要量 体重
10mg/ml伏立康唑的需要量（kg）
3mg/kg剂量（瓶数） 4mg/kg剂量（瓶数） 5mg/kg剂量（瓶数） 30
18ml(1) 35
21ml(2) 40
24ml(2) 45
27ml(2) 50
30ml(2) 55
33ml(2) 60
36ml(2) 65
39ml(2) 70
42ml(3) 75
45ml(3) 80
48ml(3) 85
51ml(3) 90
54ml(3) 95
57ml(3) 100
60ml(3)伏立康唑为单剂、未经压缩的无菌冻干粉剂。因此，从微生物学的角度，稀释后必须立即使用。如果不立即滴注，除非是在无菌环境下稀释，否则需保存在2℃到8℃的温度下，保存时间不超过24小时。本产品仅供单次使用，未用完的溶液应当弃去。只有清澈的、无颗粒的溶液才能使用。伏立康唑可以采用下列注射液稀释9mg/ml(0.9%)的氯化钠注射液复方乳酸钠注射液5%葡萄糖和复方乳酸钠注射液5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液5%葡萄糖注射液含有20mEq氯化钾的5%葡萄糖注射液0.45%氯化钠注射液5%葡萄糖和0.9%氯化钠注射液伏立康唑与其他溶液的相容性尚不清楚。配伍禁忌伏立康唑禁止与其他药物，包括肠道外营养剂（如Aminofusin 10% Plus）在同一静脉通路中滴注。伏立康唑与Aminofusin 10% Plus物理不相容，二者在4℃储存24小时后可产生不溶性微粒。伏立康唑不宜与血制品或任何电解质补充剂同时滴注。伏立康唑注射剂可与全胃肠外营养液不在同一静脉通路中同时静脉滴注。4.2%的碳酸氢钠静脉注射液与伏立康唑存在配伍禁忌，该稀释剂的弱碱性可使伏立康唑在室温储存24小时后轻微降解。虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏，但仍不推荐使用4.2%的碳酸氢钠注射液作为稀释剂。本品与其它浓度碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚。总体情况在治疗研究中最为常见的不良事件（所有原因）为视觉障碍(18.7%)、发热(5.7%)、恶心(5.4%)、皮疹(5.3%)、呕吐(4.4%)、寒战(3.7%)、头痛(3.0%)、肝功能检查值升高(2.7%)、心动过速(2.4%)、幻觉(2.4%)。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高、皮疹和视觉障碍。在成人中进行的临床研究以下表格中的数据来源于1655 例参加伏立康唑治疗研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如：血液系统恶性肿瘤患者，HIV 患者，以及非中性粒细胞减少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而给予治疗者和参加非治疗研究的患者。这些患者中男性占62％，平均年龄46 岁（11～90 岁，其中12～18 岁的患者51 例），白种人占78％，黑种人占10％。561 例患者伏立康唑的疗程超过12 周，136 例疗程超过6 个月。表2.总结了所有伏立康唑治疗的研究人群，包括研307/602 和研究608， 或研究305，发生率≥2％的不良事件，以及发生率[2%的受到关注的不良事件。研究307/602 中，381 例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑（196 例）和两性霉素B（185 例），之后继以其他已市售的抗真菌药物治疗。伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为21.4% (42/196 例患者)。研究608 中，403 例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑（272 例）和二性霉素B 继予氟康唑序贯治疗（131 例），比较两者疗效。伏立康唑组272 例患者中因不良事件停止给药的发生率为19.5%。研究305 评价了伏立康唑口服（200 例）和氟康唑（191例）口服治疗食道念珠菌病的疗效。研究305 中伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为7% (14/200 例患者)。这些研究中的实验室检查异常将在后面的临床实验室检查中讨论。表1 治疗中发生的不良事件（所有治疗研究中包括研究307/602～608 合并分析和研究305，伏立康唑组发生率≥2％的不良事件，以及发生率[2%的受到关注的不良事件，这些不良事件可能与药物有关或与药物关系不明）+： +研究307/602：侵袭性曲霉病；研究608：念珠菌血症；研究 305：食道念珠菌病*使用二性霉素B 后给予其它已上市的抗真菌治疗**参见【注意事项】其他较为少见的不良事件以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治疗的患者（N＝1655）中的发生率[2%。这些不良事件包括无法排除与伏立康唑治疗有相关性的事件，或者是提示医生采取措施以减少患者风险的事件，但不包括表2 中已列出的不良事件，也未包括临床研究中报告的所有不良事件。全身反应：腹痛、腹部膨大、过敏反应、类过敏反应（参见【注意事项 】）、腹水、虚弱、背痛、胸痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。心血管系统：房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、高血压、低血压、心肌梗死、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT 间期延长、室上性期外收缩、室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速（包括尖端扭转型室速）。消化系统：厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、黄疸、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功能紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。内分泌：肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。血液和淋巴：粒细胞缺乏症、贫血（大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正细胞性贫血），再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、弥漫性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性细胞增多、血容量过多、白细胞减少、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血细胞减少、瘀点、紫癜、脾肿大、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜。营养和代谢：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低镁血症、低钠血症、低磷血症、外周性水肿、尿毒症。肌肉骨骼：关节痛、关节炎、骨坏疽、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。神经系统：异梦、急性脑综合征、激惹、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、精神错乱、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、头晕、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林－巴利综合征、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。呼吸系统：咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸系统异常、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、窦炎、声音改变。皮肤和附属器：脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、斑丘疹、黑变病、光敏性皮肤反应、搔痒症、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson 综合征、出汗、中毒性表皮坏死松解、荨麻疹。特殊感觉：调节异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、眼出血、干眼、听觉减退、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、葡萄膜炎、耳鸣、视野缺损。泌尿生殖系统：无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。临床实验室检查值在所有治疗研究中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为12.4%（206/1655）。肝功能检查异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。绝大部分的患者按照原给药方案继续用药，或者调整剂量继续用药（包括停药）后均可缓解。在应用伏立康唑的患者中，黄疸等严重的肝毒性很少发生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕见。发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病。在使用伏立康唑治疗初期及治疗中均应检查肝功能，如在治疗中出现肝功能异常，则需严密监测，以防发生更重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价（特别是肝功能化验和胆红素），如临床症状体征与肝病的发展相一致，且可能与伏立康唑有关，则必须停药。曾观察到重症患者应用本品时发生急性肾功能衰竭。本品经常会与具有肾毒性的药物合用或用于伴有可能引起肾功能减退的疾病的患者。因此应用本品时需要监测肾功能，包括实验室检查，特别是血肌酐值。表2，表3 和表4 列出了三项随机、对照、多中心研究中，出现低钾血症的患者人数，以及有临床意义的肾功能和肝功能异常的患者人数。在研究305 中，食管念珠菌病患者随机接受口服伏立康唑或口服氟康唑的治疗。在研究307/602 中，确诊或拟诊为侵袭性曲霉菌感染的患者，随机接受伏立康唑或二性霉素B 治疗。在研究608 中，念珠菌血症患者，随机接受伏立康唑或二性霉素B/氟康唑序贯治疗。表2 方案305-食管念珠菌病患者有临床意义的实验室检查异常 注：*未考虑基线值n：在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数N：治疗中至少做过一次实验室检查的病例数ULN：正常值上限表3 方案307/602-侵袭性曲霉菌病的初始治疗。有临床意义的实验室检查异常 注：*未考虑基线值**先给予两性霉素B 治疗，之后以其它已批准的抗真菌药序贯治疗n：在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数N：治疗中至少做过一次实验室检查的病例数ULN：正常值上限LLN：正常值下限表4 方案608-念珠菌血症的治疗有临床意义的实验室检查异常 注：*未考虑基线值n：在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数N：治疗中至少做过一次实验室检查的病例数ULN：正常值上限LLN：正常值下限下表5 中，因为大多数研究是开放性的，故列出了所有可能有因果关系的不良事件，并按器官系统和发生频率分类(很常见：≥1/10, 常见：≥1/100 但[1/10, 少见：≥1/1000 但[1/100，罕见：≥1/10000 但[1/1000，非常罕见：[1/10000)。在各发生频率组，不良事件类型按其性质严重度降序排列。最常报告的不良事件是视觉障碍，发热，皮疹，呕吐，恶心，腹泻，头痛，周围性水肿和腹痛。不良事件的严重程度一般为轻到中度。按年龄、种族和性别对安全性数据进行分析，未见有临床意义的差别。表5 用伏立康唑的患者中报告的不良反应 视觉障碍和伏立康唑有关的视觉障碍在临床研究中很常见。在这些临床研究中，包括短期和长期治疗中，约30%的受试者出现视觉改变/增强，视力模糊，色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性，可以完全恢复。大多数在60 分钟内自行缓解，未见有临床意义的长期视觉反应。有证据表明伏立康唑重复给药后这种情况减轻。视觉障碍一般为轻度，导致停药的情况罕见，没有长期后遗症。视觉障碍可能与血药浓度较高和/或剂量较大有关。有报道应用本品时可发生长期的视觉不良事件，包括视神经炎和视乳头水肿。虽然作用部位很可能是在视网膜，但作用机制不明。 在健康志愿者中进行的一项研究中，探讨了伏立康唑对视网膜功能的影响，伏立康唑引起了视网膜电流图(ERG)波幅的降低。ERG测量的是视网膜内的电流。ERG 的变化在治疗的29 天的治疗期内没有进展，停用伏立康唑后可以完全恢复。皮肤反应临床研究中，伏立康唑治疗的患者中皮肤反应比较常见。但这些患者患有严重的基础疾病，合并使用了多种伴随药物。大多数皮疹为轻到中度。伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反应的情况罕见，这些严重反应包括Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死松解和多形性红斑。如果患者出现皮疹，应当密切观察，如果病损进展，则要停用伏立康唑。已有光敏反应的报告，特别是在长期治疗期间。此外，伏立康唑还和皮肤光敏反应有关，应用伏立康唑时应避免长期、强烈的阳光直射。接受伏立康唑长期治疗并出现光敏反应的患者，已有发生皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤的报道。如果患者发生与鳞状细胞癌和黑色素瘤表现一致的皮肤损害，应该停用伏立康唑。肝功能伏立康唑临床研究项目中，接受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为13.4% (200/1493)。肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/或剂量较高有关。大多数肝功能异常在治疗中不需调整剂量即可恢复，或者在调整剂量后恢复，有的停药后恢复。在有其他严重基础疾病的患者中，用伏立康唑后偶有严重肝毒性反应的情况，包括黄疸，罕见情况下的肝炎和导致死亡的肝衰竭 (参见【注意事项 】)。儿童用药在245 例2 岁到[12 岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学实验(87 例儿童患者)和同情性用药项目(158 例儿童患者)中应用了伏立康唑。这245 例患儿中的不良事件特点与成年人中的情况相似。22 例年龄不足2 岁的患者在同情性用药项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良事件(不能排除与伏立康唑有关)：光敏反应(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，血胆红素升高(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和视乳头水肿(1)。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。在中国成年人中进行的临床研究在一项开放的、前瞻性、无对照、多中心研究中，评价了确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者应用伏立康唑治疗的安全性。共计77名确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者入选研究，并接受伏立康唑治疗。共有62名 (80.5%)受试者报告了182个治疗中出现的全因不良事件（AE），其中90个AE被认为与治疗相关。治疗中出现的全因AE中最常见的为低钾血症(13.0%；5.2%与治疗相关)和视觉障碍 (13.0%；所有均与治疗相关)。大部分AE被认为属轻度或中度。18 (23.4%)名受试者报告的不良事件被认为是重度。 14 (18.2%)名受试者在研究期间发生了1个或多个严重不良事件（SAE），但均被认为与治疗无关。另外5 (6.5%)名受试者在治疗结束后发生了1个或多个SAE；其中仅有1个SAE被认为与治疗相关。7 (9.1%)名受试者在研究期间死亡，另有7 (9.1%)名受试者在永久中止治疗或研究结束后（但在报告期内）死亡。实验室检查异常和生命体征改变总体并不显著。上市后的经验伏立康唑上市使用后，出现如下不良反应。由于该不良反应是从样本量不确定人群的自发报告中得出的，因此不能可靠地估计它们出现的频率或建立与药物暴露的因果关系。骨骼不良反应：在长期接受伏立康唑治疗后，有出现氟中毒和骨膜炎的报道（参见【注意事项】）。本品禁用于对其活性成份或对赋形剂过敏者。伏立康唑与其它唑类抗真菌药间的交叉过敏情况目前尚无资料。对其它唑类药物过敏者，应慎用伏立康唑。本品禁止与CYP3A4 底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血浓度增高，从而导致QTc 间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速（参见【药物相互作用】）。因为伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，故禁止合用这两种药物（参见【药物相互作用】）。因利福平，卡马西平和长效巴比妥可能会显著降低本品的血浓度，故本品禁止与这些药物合用。（参见【药物相互作用】）。本品禁止与高剂量的利托那韦（每次400mg，每日两次以上）合用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。除非临床必需且利大于弊,否则伏立康唑与低剂量利托那韦（每12 小时给药1 次，每次100mg）应避免合用。本品禁止与利福布汀合用。二者同时应用时，本品血浓度显著降低，利福布汀的血浓度则显著增高（参见【药物相互作用】和【注意事项】）本品禁与麦角生物碱类药物（麦角胺，二氢麦角胺）合用。麦角生物碱类为CYP3A4 的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒（参见【药物相互作用】）。伏立康唑禁止与圣约翰草合用（参见【药物相互作用】）。警告[u]过敏反应[/u]：已知对其他唑类药物过敏者慎用本品(参见【不良反应】)。[u]心血管系统[/u]：包括伏立康唑在内的一些唑类药物与QT 间期延长有关。已有报道极少数使用本品的患者发生了心律失常（包括室性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速）、心脏骤停和猝死。这些患者通常伴有严重的基础疾病，并伴有多种危险因素，例如曾经接受过的化疗具有心脏毒性、心肌病、低钾血症或同时使用其他可能会诱发尖端扭转型室性心动过速的药物。因此在伴有心律失常危险因素的患者中需慎用伏立康唑，例如：·先天性或获得性QT 间期延长·心肌病，特别是存在心力衰竭者·窦性心动过缓·有症状的心律失常·同时使用已知能延长QT 间期的药物。在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应当监测血电解质，如存在低钾血症、低镁血症和低钙血症等电解质紊乱则应纠正（参见【用法用量】）。一项研究表明：单次给予健康志愿者相当于4 倍常规剂量的伏立康唑，未发现有受试者Q-T 间期超过500 毫秒这一潜在临床相关的阈值（参见【药理毒理】）。[u]肝毒性[/u]：在临床研究中，伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见（包括肝炎，胆汁瘀积和致死性的暴发性肝衰竭）。肝毒性反应的病例主要发生在伴有严重基础疾病（主要为恶性血液病）的患者中。一过性肝脏反应，包括肝炎和黄疸，可以发生在无其他确定危险因素的患者中。通常停药后肝功能异常即能恢复。[u]监测肝功能[/u]：患者在伏立康唑治疗初以及在治疗中发生肝功能异常时均必须常规监测肝功能，以防发生更严重的肝脏损害。监测应包括肝功能的实验室检查（特别是肝功能化验和胆红素）。如果临床症状体征与肝病发展相一致，应该考虑停药。在儿童和成年人中均需进行肝功能监测。[u]视觉障碍[/u]：疗程超过28 天时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。如果连续治疗超过28天，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。（参见【注意事项】和【不良反应】。[u]肾脏的不良事件[/u]：有报道重症患者应用本品时可能发生急性肾衰竭。接受伏立康唑治疗的患者有可能也同时合用具有肾毒性的药物或合并造成肾功能减退的其它疾病。（参见【不良反应】)。[u]监测肾功能[/u]：应用本品时需要监测肾功能，其中包括实验室检查，特别是血肌酐值。[u]监测胰腺功能[/u]：具有急性胰腺炎高危因素（如最近接受过化疗，造血干细胞移植）的患者尤其是儿童在接受威凡治疗期间应密切监测胰腺功能。临床可以考虑监测血清淀粉酶或脂肪酶。[u]皮肤不良事件[/u]：在治疗中罕有发生剥落性的皮肤反应者，如Stevens-Johnson 综合症。如果患者出现皮疹需严密观察，若皮损加重，则必须停药。另外本品可导致光过敏皮肤反应，特别是在长期治疗时。建议告知患者在应用本品治疗时应避免阳光照射。此外，伏立康唑与光毒性和假性卟啉症有关。建议患者在伏立康唑治疗期间避免强烈或长时间的日光直射，并且适当使用防护服和防晒霜等措施。在存在光毒性和其他危险因素（包括免疫抑制）的患者中，已有伏立康唑长期治疗患者发生皮肤鳞状细胞癌的报道。因此医生应该考虑是否有必要限制伏立康唑的暴露量（见【用法用量】和【临床试验】（疗程））。如果患者发生与鳞状细胞癌表现一致的皮肤损害，应该考虑停用伏立康唑。[u]儿科用药[/u]：本品在2 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未建立（参见【不良反应】和【药代动力学】）。伏立康唑适用于年龄≥2 岁的儿童患者。儿童和成年人均需监测肝功能。吸收不良和体重特别低的2 岁到[12 岁儿童患者中，口服生物利用度有限。这种情况下，建议静脉应用伏立康唑。[u]苯妥英（CYP2C9 底物和强CYP450 诱导剂）[/u]：本品应尽量避免与苯妥英合用，权衡利弊后必须同时应用时，建议密切监测苯妥英的浓度（参见【药物相互作用】）。[u]美沙酮(CYP3A4 底物)[/u]： 当与伏立康唑合用时，需要密切监测美沙酮的不良事件和毒性，包括QTc 间期延长，因为与伏立康唑合用时，美沙酮的血药浓度会升高。可能需要降低美沙酮剂量（参见【药物相互作用】）。[u]短效阿片类药物（CYP3A4 的底物）[/u]：与伏立康唑合用时，应考虑减少阿芬太尼，芬太尼和其它与其结构类似并经CYP3A4 代谢的短效阿片类药物（如舒芬太尼）的剂量。（参见【药物相互作用】）。当阿芬太尼与伏立康唑合用时，其半衰期延长4 倍，一项独立研究显示，与伏立康唑合用可使芬太尼的平均AUC 0-∞升高，因此有必要密切监测阿片类药物相关的不良事件（包括延长其呼吸监护期）。[u]长效阿片类药物（CYP3A4 底物）[/u]：与伏立康唑合用时，应考虑降低羟考酮和其他通过CYP3A4 代谢的长效阿片类药物（如氢可酮）的剂量，并密切监测阿片类药物相关的不良事件（参见【药物相互作用】）。[u]氟康唑（CYP2C9, CYP2C19 和CYP3A4 抑制剂）[/u]：健康人群口服伏立康唑与口服氟康唑合用时，伏立康唑的Cmax 和AUCτ 显著增加。降低伏立康唑和氟康唑剂量或给药频率以消除该影响的方法尚未建立。在使用氟康唑后续贯使用伏立康唑时，建议监测伏立康唑相关的不良事件（参见【药物相互作用】）。[u]利托那韦[/u]（强CYP450 诱导剂；CYP3A4 抑制剂和底物）伏立康唑应当避免与低剂量利托那韦(100mg 每日2 次)合用，除非利益/风险评估证明应该使用伏立康唑。(参见【药物相互作用】，与高剂量合用参见【禁忌】)。[u]依非韦伦[/u]（CYP450 诱导剂；CYP3A4 抑制剂和底物）：伏立康唑与依非韦伦合用时，伏立康唑的剂量应当增加到400 mg 每12 小时1 次，依非韦伦的剂量应当减少到300 mg 每24小时1 次（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。[u]依维莫司[/u]（CYP3A4 底物，P-gp 底物）：不推荐伏立康唑联合使用依维莫司，伏立康唑可能会显著增加依维莫司的药物浓度，目前由于数据不足，尚无针对联合使用情况下的剂量推荐（参见【药物相互作用】）。[u]孕妇[/u]：伏立康唑应用于孕妇时可导致胎儿损害。除非获益明显超过对胎儿的潜在危险，否则不应在孕期使用。尚未在孕妇中进行充分的对照研究。如果孕期使用本品，或者患者在使用本品期间怀孕，应对患者告知对胎儿的潜在危害。[u]动物研究数据[/u]生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2 计算，相当于0.3 倍的推荐维持剂量)的剂量下,伏立康唑对大鼠有致畸作用（腭裂、肾积水/输尿管积水）。在100mg/kg（6 倍维持剂量）的剂量下，伏立康唑对兔子具有胚胎毒性。对大鼠的其他影响包括骶尾骨、颅骨、耻骨、舌骨和多数肋骨的骨化减弱、胸骨节异常和输尿管/肾盂扩张。任何剂量的伏立康唑都可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg 剂量下，伏立康唑还可使大鼠妊娠时间延长，难产，导致围产期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎儿体重降低，骨骼变异率增高、颈肋和胸骨体外的骨化点增多。[u]半乳糖不耐受[/u]：伏立康唑片剂中含有乳糖成分，罕见的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障碍者不宜应用本品。[u]骨骼不良事件[/u]：在长期接受伏立康唑治疗后，有出现氟中毒和骨膜炎的报道。如果患者出现与氟中毒或骨膜炎表现一致的骨骼疼痛和影像学表现，应停用伏立康唑（参见【不良反应】）。[u]实验室检查[/u]：使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。用药期间需要监测患者的肾功能（主要为血肌酐）和肝功能（主要为肝功能检查和胆红素）。[u]肝功能损害的患者[/u]：建议轻度到中度肝硬化者（Child-Pugh A 和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化者（Child-Pugh C）的研究。有报道伏立康唑与肝功能检查异常和肝损害临床体征，如黄疸有关。因此严重肝功能不全的患者应用本品时必须权衡利弊，并密切监测药物的毒性反应。[u]肾功能损害的患者[/u]：中度到严重肾功能损害（肌酐清除率[50ml/min）的患者应用本品时，可能发生赋形剂SBECD 蓄积。除非应用静脉制剂的利大于弊，否则应选用口服给药。肾功能障碍者静脉给药时必须密切监测血肌酐水平，如有升高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4 小时的血液透析仅能清除少许药物,无需调整剂量。[u]对驾驶和操作机器能力的影响[/u]：本品对驾驶和操作机器的能力有一定影响。本品可能会引起一过性的、可逆性的视觉改变，包括视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作，例如驾驶或操作机器。孕妇目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料。动物实验显示本品有生殖毒性（参见临床前安全性资料），但对人体的潜在危险性尚未确定。伏立康唑不宜用于孕妇，除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性。育龄期妇女育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施。哺乳期妇女尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料。除非明显的利大于弊，否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。在245 例2 岁到[12 岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学研究(87 例儿童患者)和同情性使用项目(158 例儿童患者)中应用了伏立康唑。这245 例患儿中的不良事件特征与成年人中的情况相似。22 例年龄不足2 岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良事件(不能排除与伏立康唑有关)：光敏反应(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，血胆红素升高(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和视乳头水肿(1)。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。在多剂量给药的治疗研究中，≥65 岁的患者占9.2％，≥75 岁的患者占1.8％。在一项健康志愿者中进行的研究显示，老年男性的总暴露量（AUC）和血药峰浓度（Cmax）较年轻男性为高。对10 项伏立康唑治疗研究中552 例患者的药代动力学资料进行分析，结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血药浓度较年轻患者大约高80％～90％。但是，总的安全性老年人与年轻人相仿，因此无需调整剂量。除非特殊说明，药物相互作用的研究在健康男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法，每次口服200mg，每日二次，直到达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。本章节阐述了其他药物对于伏立康唑的影响，伏立康唑对其他药物的影响以及两药间的相互作用。相互作用的第1 和第2 部分按下列顺序阐述：禁止合用；合用时需要调整剂量并进行密切的临床和/或生物学监测；最后是无明显药代动力学相互作用，但可能在临床治疗中受到关注。其他药物对伏立康唑的影响伏立康唑通过细胞色素 P450 同工酶代谢，包括CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。利福平（CYP450 诱导剂）：与利福平（每日一次，每次600mg）合用，伏立康唑的Cmax （血药峰浓度）和AUCτ（给药间期的药时曲线下面积）分别降低93％和96％。因此禁止本品与利福平合用(参见【禁忌】)。利托那韦(强效的CYP450 诱导剂；CYP3A4 抑制剂和底物)：两个研究中分别研究了健康志愿者同时口服伏立康唑（每日2 次，每次200mg）和高剂量利托那韦（400mg）或低剂量利托那韦（100mg）的药物相互作用。利托那韦（400mg 每日2 次）使口服伏立康唑的稳态Cmax与AUCt 分别平均降低66％和82％，而低剂量利托那韦（100mg 每日2 次）使口服伏立康唑的稳态Cmax 与AUCτ 分别平均降低24％和39％。虽然在低剂量利托那韦的研究中，利托那韦的稳态Cmax 和AUCτ 略有降低，分别降低25%和13%；但在高剂量研究中，伏立康唑对利托那韦的平均Cmax 和AUCτ 没有显著影响。利托那韦的两个相互作用研究中分别各有1 例受试者，伏立康唑的血药浓度离群升高。禁止伏立康唑与高剂量利托那韦（每日2 次，每次400mg或更高剂量）同时使用。伏立康唑应当避免与低剂量利托那韦(100mg 每日2 次)合用，除非利益/风险评估证明应该使用伏立康唑。(参见【禁忌】和【注意事项】)卡马西平和苯巴比妥（潜在的CYP450 诱导剂）：尽管未经研究，卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度，因此禁止本品与这两种药物合用(参见【禁忌】)。西米替丁（非特异性的CYP450 抑制剂，并可增高胃酸的PH 值）：与西米替丁（每日2 次，每次400mg）合用时，伏立康唑的Cmax 和AUCτ分别增高18％和23％。两者合用无需调整本品剂量。雷尼替丁（增高胃酸PH 值）：雷尼替丁（每日二次，每次150mg）对伏立康唑的Cmax 和AUCτ无显著影响。大环内酯类抗生素：红霉素（CYP3A4 抑制剂，每日二次，每次1g）和阿奇霉素（每日一次，每次500mg）对伏立康唑的Cmax 和AUCτ无显著影响。圣约翰草（St John’s Wort ，CYP450 诱导剂；P-gp 诱导剂）：在健康志愿者的临床研究中，圣约翰草表现出短期的初始抑制效应，继而诱导伏立康唑代谢。圣约翰草（300mg，每日3 次）治疗15 天后，使用单剂伏立康唑400mg 后的血浆暴露降低40%～60%（参见【注意事项】和【禁忌】）。伏立康唑对其他药物的影响伏立康唑抑制细胞色素 P450 同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4。因此本品可能会使那些通过CYP45O 同工酶代谢的药物血浓度增高。正在使用能使QT 间期延长的其他药物者需慎用伏立康唑。与伏立康唑合用时，通过CYP3A4 同功酶代谢的药物（如部分抗组胺药、奎尼丁、西沙比利、派迷清）血药浓度可能会增高，因此禁止这两种药物联合应用。参见【禁忌】。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁（CYP3A4 底物）：尽管未经研究，伏立康唑禁止与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特或奎尼丁合用。因为本品可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T 间期延长，并偶可引起尖端扭转性室性心动过速(参见【禁忌】)。西罗莫司(CYP3A4 底物)：与伏立康唑合用时西罗莫司(单剂2g)的Cmax 和AUCτ分别增高556 ％和1014 ％。因此禁止这两种药物合用(参见【禁忌】)。麦角生物碱（CYP3A4 底物）：虽然未经研究，麦角生物碱（麦角胺和二氢麦角胺）与伏立康唑合用时血药浓度可能增高，从而发生麦角中毒。因此禁止伏立康唑与麦角生物碱合用(参见【禁忌】)。依维莫司（CYP3A4 底物，P-gp 底物）：不推荐伏立康唑联合使用依维莫司，伏立康唑可能会显著增加依维莫司的药物浓度（参见【注意事项】）。环孢素（CYP3A4 底物）：在病情稳定的肾移植患者中，伏立康唑可使环孢素的Cmax 和AUCτ至少分别增高13％和70％。当已经接受环孢素治疗的患者开始应用本品时，建议其环孢素的剂量减半，并严密监测环孢素的血药浓度。环孢素浓度的增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测环孢素的浓度，如有需要可增大环孢素的剂量。他克莫司(CYP3A4 底物)：与伏立康唑合用时他克莫司（单剂0.1mg/kg）的Cmax 和AUCt 分别增高117 ％和221％。当已经接受他克莫司治疗的患者开始使用本品治疗时，建议他克莫司的剂量减至原来剂量的1/3 ，并严密监测血药浓度。他克莫司浓度增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测他克莫司的浓度，如有需要可增大他克莫司剂量。美沙酮(CYP3A4 底物)： 当接受美沙酮维持剂量（32～100mg 每日一次）的患者合用口服的伏立康唑（400mg 一日两次 1 天，然后200mg 一日两次 4 天）时，有活性的R-美沙酮的Cmax和AUC分别增加31%和47%，而S－对映异构体的Cmax 和AUC分别增加65%和103%。合用美沙酮时，伏立康唑的血药浓度与不用美沙酮时健康志愿者的血药水平（历史性资料）相仿。当两药合用时建议密切监测美沙酮的不良事件和毒性，包括QT 间期延长。必要时，减低美沙酮剂量。短效阿片类药物（CYP3A4 的底物）：用药后达到稳态的口服伏立康唑可以使单剂阿芬太尼的AUCτ 增加6 倍。与伏立康唑合用时，应考虑减少阿芬太尼和其它与其结构类似并经CYP3A4 代谢的短效阿片类药物（如芬太尼和舒芬太尼）的剂量（参见【注意事项】）。芬太尼（CYP3A4 底物）：在一项独立研究中，伏立康唑(第1 天每12 小时400 mg,第2天每12 小时200mg)与单剂静脉芬太尼(5 μg/kg)合用后，芬太尼的平均AUC 0-∞升高了1.34倍（范围 1.12～1.60 倍）。当伏立康唑与芬太尼合用时，建议密切频繁地监测患者呼吸抑制和其他芬太尼相关的不良事件，必要时应降低芬太尼的剂量。长效阿片类药物（CYP3A4 底物）：在一项独立研究中，多剂口服伏立康唑(第1 天每12 小时400 mg,第2～4 天每12 小时200mg 给药5 次)与单剂口服10mg 羟考酮（第3 天给药）合用时，羟考酮的平均Cmax 和AUC 0-∞分别升高了1.7 倍（范围 1.4～2.2 倍）和3.6 倍（范围 2.7～5.6 倍），平均清除半衰期升高了2.0 倍（范围 1.4～2.5 倍）。与伏立康唑合用时，可能需要降低羟考酮和其他通过CYP3A4 代谢的长效阿片类药物（如氢可酮）的剂量，以避免阿片类药物相关的不良事件，并建议密切频繁地监测羟考酮和其他通过CYP3A4 代谢的长效阿片类药物相关的不良事件。口服抗凝剂：华法令(CYP2C9 底物)：伏立康唑(每日2 次，每次300mg) 与华法令（单剂30mg）合用， 凝血酶原时间最多可延长93％。因此当二者合用时，建议严密监测凝血酶原时间。其他口服抗凝剂，如苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素（CYP2C9 和CYP3A4 底物）：虽然未经研究，香豆素类与伏立康唑合用时香豆素血浓度可能增高，从而延长凝血酶原时间。如果患者同时应用伏立康唑和香豆素制剂，需要密切监测凝血酶原时间，并据此调整抗凝剂的剂量。磺脲类 (CYP2C9 的底物)：虽然未进行研究，同时应用时伏立康唑可能增高磺脲类药物的血药浓度（如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲），从而引起低血糖症。因此两者合用时建议密切监测血糖。他汀类(CYP3A4 的底物)：虽然未经临床研究，体外试验（人肝微粒体）已证明伏立康唑对洛伐他汀的代谢有抑制作用。因此，伏立康唑与他汀类合用可能会使通过CYP3A4 代谢的他汀类药物血药浓度增高。他汀类药物的血药浓度增高可能引起横纹肌溶解，建议两者合用时他汀类的剂量应予调整。苯二氮卓类（CYP3A4 底物）：尽管未经临床研究，伏立康唑在体外（肝微粒体）已显示了对咪达唑仑的代谢有抑制作用。因此，伏立康唑可能使经CYP3A4 代谢的苯二氮卓类药物（咪哒唑仑和三唑仑）血药浓度增高，镇静作用时间延长。建议两药合用时调整苯二氮卓类药物的剂量。长春花生物碱（CYP3A4 底物）：虽然未经研究，与伏立康唑合用，长春花生物碱（长春新碱和长春花碱）的血药浓度仍有增高可能，从而产生神经毒性。强的松（CYP3A4 底物）：与伏立康唑合用时强的松（单剂60mg）的Cmax 和AUCτ分别增高11% 和34%。两者合用时均无需调整剂量。地高辛（P-糖蛋白介导转运）：伏立康唑对地高辛（每日1 次，每次0.25mg）的Cmax 和AUCτ无显著影响。麦考酚酸（UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物）：伏立康唑对麦考酚酸（1g 单剂）的Cmax 和AUCτ无显著影响。非甾体类抗炎药（CYP2C9 底物）：与伏立康唑合用时，布洛芬（单剂400mg）的Cmax 和AUC 分别增高20%和100%。双氯芬酸(单剂50mg)的Cmax 和AUC 分别增高114%和78%。当合用时，建议密切监测非甾体类抗炎药相关的不良事件和毒性。必要时可能需要调整非甾体类抗炎药的剂量。阿芬太尼（CYP3A4 底物）：口服多剂伏立康唑（第一天，每12h 一次，每次400mg，第二天每12h 一次，每次200mg）和单剂20ug/kg 阿芬太尼，同时使用纳洛酮，相比单独使用阿芬太尼，阿芬太尼平均AUC0-∞升高了6 倍，阿芬太尼的平均消除半衰期延长了4 倍。在合用伏立康唑和阿芬太尼期间，还发现阿芬太尼引起的延迟性和持续性恶心、呕吐的发生率升高。当任何阿片类药物与伏立康唑合用时，有必要降低阿芬太尼或其它通过CYP3A4 代谢（如：舒芬太尼）的阿片类药物剂量，并持续密切监测呼吸和其它阿片类药物引起的相关不良事件（参见【注意事项】）。钙离子通道阻滞剂（CYP3A4 底物）：尽管未经临床研究，体外试验（人肝微粒体）已显示伏立康唑对非洛地平的代谢有抑制作用。因此，合用时伏立康唑可能会使经CYP3A4 代谢的钙离子通道阻滞剂血药浓度增高。建议二者合用时密切监测不良事件及钙离子通道阻滞剂的毒性反应，并且可能需要对钙离子通道阻滞剂的剂量进行调整（参见【注意事项】）。两药相互作用：苯妥英（CYP2C9 底物和CYP450 的强诱导剂）：应尽量避免同时应用苯妥英和伏立康唑，除非经权衡后利大于弊。苯妥英每日1 次，每次300mg， 可使伏立康唑的Cmax 和AUCτ分别降低49%和69%； 伏立康唑每日2 次，每次400mg （参见【用法用量】）可使苯妥英（每日1 次，每次300mg）的Cmax 和AUCτ分别增高67%和81%。因此两者合用时，建议密切监测苯妥英的血浓度。与苯妥英合用时，需要适当调整伏立康唑的维持剂量。如为口服给药，伏立康唑的剂量从每日2 次，每次200mg，调整为每日2 次，每次400mg； 如患者体重小于40kg， 则剂量从每日2 次，每次100mg 增高至每日2 次，每次200mg。如为静脉滴注，剂量调整为每日2 次，每次5mg/kg。参见【用法用量】。利福布汀（强CYP450 诱导剂）：健康受试者同时应用利福布汀（每日1 次，每次300mg）与伏立康唑（每日2 次，每次200mg）,伏立康唑的Cmax 与AUCτ 平均分别降低67％（90％可信限：58%，73%）与79％（90％可信限：71％，84％）。利福布汀剂量不变，增加伏立康唑剂量至每日2 次，每次400mg，伏立康唑的稳态Cmax 与AUCτ 平均较单用者（每日2 次，每次200mg）增高2 倍。利福布汀剂量增为每日2 次，每次300mg, 伏立康唑剂量亦增至每日2次，每次400mg，利福布汀Cmax 与AUCτ 平均分别增高3 倍（90％可信限：2.2，4.0）与4 倍（90％可信限：3.5，5.4）。因此，禁止同时应用利福布丁与伏立康唑。奥美拉唑（CYP2C19 抑制剂，CYP2C19 和CYP3A4 底物）：与奥美拉唑（每日单剂40mg）同时应用时，伏立康唑的Cmax 和AUCτ 分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑的剂量。与伏立康唑合用时奥美拉唑的Cmax 和AUCτ 分别增高116%和280%。因此当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时，建议将奥美拉唑的剂量减半。伏立康唑对于其他作为CYP2C19 底物的质子泵抑制剂类药物的代谢也有抑制作用。口服避孕药：健康妇女同时使用伏立康唑和口服避孕药（1mg 炔诺酮和 0.035mg 乙炔基雌二醇，每日一次）可导致乙炔基雌二醇的Cmax 和AUC?升高（分别升高36%和61％）及炔诺酮Cmax 和AUCτ 升高（分别升高15%和53％），伏立康唑的Cmax 和AUCτ 分别升高14%和46％。预期在不服避孕药的一周伏立康唑将回复至标准水平。在与伏立康唑发生相互作用的过程中，由于炔诺酮和乙炔基雌二醇保持相似比例，它们的避孕活性可能不会受影响。尽管在临床相互作用研究中，激素相关的不良事件发生率未见升高，较高的雌激素和孕激素水平可能会引起明显恶心和月经紊乱。1mg 炔诺酮和 0.035mg 乙炔基雌二醇以外剂量的口服避孕药尚无临床研究资料。氟康唑（CYP2C9, CYP2C19 和CYP3A4 抑制剂）：8 例健康男性受试者合用口服伏立康唑(第1 天每12 小时400 mg,此后每12 小时200mg 给药2.5 天)与口服氟康唑(第1 天400 mg,此后每24 小时200mg 给药4 天)后，伏立康唑的Cmax 和AUCτ 分别平均增加57%(90% CI: 20%, 107%)和9% (90% CI: 40%, 128%)。降低伏立康唑和氟康唑剂量或给药频率以消除该影响的方法尚未建立。在使用氟康唑后续贯使用伏立康唑时，建议监测伏立康唑相关的不良事件。抗逆转录病毒药物：茚地那韦（CYP3A4 底物和抑制剂）：同时应用茚地那韦(每日3 次,每次800mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血药谷浓度)和AUCτ 以及茚地那韦的Cmax 和AUCτ 均未受到显著影响。其他HIV 蛋白酶抑制剂（CYP3A4 抑制剂）：体外研究提示伏立康唑对HIV 蛋白酶抑制剂（如沙奎那韦、安泼那韦和奈非那韦）的代谢有抑制作用，同时蛋白酶抑制剂也可抑制伏立康唑的代谢。但仅通过体外研究的结果无法预测两者合用后在人体内的情况。因此同时应用这两种药物时须监测药物的疗效和/或毒性。依非韦伦 [一种非核苷逆转录酶的抑制剂（CYP450 诱导剂；CYP3A4 抑制剂和底物)]：禁止本品在标准剂量下与标准剂量的依法韦伦同时应用。在健康志愿者中，依非韦伦（400mg口服一天一次）稳态时，使伏立康唑稳态Cmax 和AUC? 分别平均降低61% 和77%。同一研究中，伏立康唑稳态时，使健康志愿者中依非韦伦的稳态Cmax 和AUC? 分别平均增加38%和44%。在一项单独的在健康受试者进行的研究中，合用伏立康唑300mg BID 和低剂量依非韦伦（300mg 每日1 次）未能得到足够的伏立康唑暴露量。健康受试者中伏立康唑400 mg 每日2 次与依非韦伦300 mg 口服每日1 次合用后，与伏立康唑200 mg 每日2 次单用相比，伏立康唑的AUC? 降低7 %，Cmax 升高23 %。与依非韦伦600 mg 每日1 次单用相比，伏立康唑400 mg 每日2 次与其合用后依非韦伦的AUC? 升高17 %，Cmax 相等。这些差异没有临床意义。伏立康唑与依非韦伦合用时，伏立康唑的维持剂量应当增加到400 mg 每日2 次，依非韦伦的剂量应当降低50 %，即减少到300 mg 每日1 次（参见【用法用量】）。停用伏立康唑治疗的时候，依非韦伦应当恢复到其最初的剂量。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）（CYP3A4 底物，CYP3A4 抑制剂或CYP450 诱导剂）：体外研究显示地拉韦啶（delavird）可抑制伏立康唑代谢。虽然未经研究，奈韦拉平也可能诱导伏立康唑代谢。体内研究证明伏立康唑抑制依非韦伦的代谢。同时伏立康唑也可能抑制依非韦伦以外的其它NNRTI 的代谢。两者合用时应严密监测药物的疗效和/或毒性。当伏立康唑与依非韦伦合用时需要调整剂量（参见【用法用量】和【注意事项】）。本品禁止与利福平，卡马西平和苯巴比妥合用，后者可以显著降低本品的血浓度。本品不可与麦角生物碱类药物(麦角胺，二氢麦角胺)合用。麦角生物碱类为CYP 3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度增高可导致麦角中毒。西罗莫司与伏立康唑合用时，前者的血浓度可能显著增高，因此这两种药物不可同时应用。本品禁止与利托那韦(每次400 mg，每12小时1次)合用。健康受试者同时应用利托那韦(每次400 mg，每12小时1次)与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。利托那韦每次100 mg，每12小时一次用于抑制CYP3A，从而使其他抗逆转录病毒药物浓度增高，但这种给药方案对伏立康唑浓度的影响尚无研究。本品禁止与依法韦伦同时应用。二者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，依法韦伦的血药浓度则显著增高。本品禁止与利福布丁同时应用。二者合用，伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁的血药浓度则显著增高。除非特别注明，药物相互作用的研究系在健康男性志愿者中进行。采用多剂量的给药方法，每次口服200 mg，每日2次，直到达到稳态浓度。这些研究结果对于其他人群和其他给药途径亦有参考意义。本节阐述了其他药物对于伏立康唑的影响，伏立康唑对其他药物的影响以及两药间的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列顺序阐述 ：禁止合用 ；合用时需要调整剂量并进行密切的临床和/或生物学监测 ；最后是无明显药代动力学相互作用，但可能对临床治疗有益。其他药物对伏立康唑的影响 伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP 2C19，CYP 2C9和CYP 3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。利福平(CYP450诱导剂)：与利福平(每日1次，每次600 mg)合用，伏立康唑的Cmax(血药峰浓度)和AUC(给药间期的药时曲线下面积)分别降低93%和96%。因此禁止本品与利福平合用。卡马西平和苯巴比妥(潜在的CYP450诱导剂)：尽管未经研究，卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度，因此禁止本品与这两种药物合用。西米替丁(非特异性的CYP450抑制剂，并可增高胃酸的pH值) ：与西米替丁(每日2次，每次400 mg)合用时，伏立康唑的Cmax和AUC分别增高18%和23%。两者合用无需调整本品剂量。雷尼替丁(增高胃酸pH值) ：雷尼替丁(每日2次，每次150 mg)对伏立康唑的Cmax和AUC无显著影响。大环内酯类抗生素 ：红霉素(CYP 3A4抑制剂，每日2次，每次1 g)和阿奇霉素(每日1次，每次500 mg)对伏立康唑的Cmax和AUC无显著影响。伏立康唑对其他药物的影响 伏立康唑抑制细胞色素 P450同工酶的活性，包括CYP 2C19，CYP 2C9和CYP 3A4。因此本品可能会使那些通过CYP45O同工酶代谢的药物血浓度增高。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁(CYP 3A4底物) ：尽管未经研究，伏立康唑禁止与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特或奎尼丁合用。因为本品可使上述药物的血药浓度增高，从而导致Q-T间期延长，并且偶可发生尖端扭转性室性心动过速。西罗莫司(CYP 3A4 底物) ：与伏立康唑合用时西罗莫司(单剂2 g)的Cmax和AUC分别增高556%和1014%。因此禁止这两种药物合用。麦角生物碱(CYP 3A4底物) ：虽然未经研究，麦角生物碱(麦角胺和二氢麦角胺)与伏立康唑合用时血药浓度可能增高，从而发生麦角中毒。因此禁止伏立康唑与麦角生物碱合用。环孢素(CYP 3A4底物) ：在病情稳定的肾移植患者中，伏立康唑可使环孢素的Cmax和AUC至少分别增高13%和70%。当已经接受环孢素治疗的患者开始应用本品时，建议其环孢素的剂量减半，并严密监测环孢素的血药浓度。环孢素浓度的增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测环孢素的浓度，如有需要可增大环孢素的剂量。他克莫司(CYP 3A4底物) ：与伏立康唑合用时他克莫司(单剂0.1 mg/kg)的Cmax和AUC分别增高117%和221%。当已经接受他克莫司治疗的患者开始使用本品治疗时，建议他克莫司的剂量减至原来剂量的1/3，并严密监测血浓度。他克莫司浓度增高可引起肾毒性。停用本品后仍需严密监测他克莫司的浓度，如有需要可增大他克莫司剂量。口服抗凝剂 ：华法令(CYP 2C9底物) ：伏立康唑(每日2次，每次300 mg)与华法令(单剂30 mg)合用，凝血酶原时间最多可延长93%。因此当二者合用时，建议严密监测凝血酶原时间。其他口服抗凝剂，如苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素(CYP 2C9和CYP 3A4底物) ：虽然未经研究，香豆素类与伏立康唑合用时香豆素血浓度可能增高，从而延长凝血酶原时间。如果患者同时应用伏立康唑和香豆素制剂，需要密切监测凝血酶原时间，并据此调整抗凝剂的剂量。磺脲类 (CYP 2C9的底物) ：虽然未进行研究，同时应用时伏立康唑可能增高磺脲类药物的血药浓度(如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲)，从而引起低血糖症。因此两者合用时建议密切监测血糖。他汀类(CYP 3A4的底物) ：虽然未经临床研究，体外试验(人肝微粒体)已证明伏立康唑对洛伐他汀的代谢有抑制作用。因此，伏立康唑与他汀类合用可能会使通过CYP3A4代谢的他汀类药物血药浓度增高。他汀类药物的血药浓度增高可能引起横纹肌溶解，建议两者合用时他汀类的剂量应予调整。苯二氮?类(CYP 3A4底物)：尽管未经临床研究，伏立康唑在体外(肝微粒体)已显示对咪达唑仑的代谢有抑制作用。因此，伏立康唑可能使经CYP 3A4代谢的苯二氮?类药物(咪哒唑仑和三唑仑)血药浓度增高，镇静作用时间延长。建议两药合用时调整苯二氮?类药物的剂量。长春花生物碱(CYP 3A4底物) ：虽然未经研究，与伏立康唑合用，长春花生物碱(长春新碱和长春花碱)的血药浓度仍有增高可能，从而产生神经毒性。强的松(CYP 3A4底物) ：与伏立康唑合用时强的松(单剂60 mg)的Cmax和AUC分别增高11%和34%。两者合用时均无需调整剂量。地高辛(P-糖蛋白介导转运) ：伏立康唑对地高辛(每日1次，每次0.25 mg)的Cmax和AUC无显著影响。麦考酚酸(UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物) ：伏立康唑对麦考酚酸(1 g单剂)的Cmax和AUCτ无显著影响。两药相互作用 苯妥英(CYP 2C9底物和CYP 450的强诱导剂) ：应尽量避免同时应用苯妥英和伏立康唑，除非经权衡后利大于弊。苯妥英每日1次，每次300 mg，可使伏立康唑的Cmax和AUC分别降低49%和69% ；伏立康唑每日2次，每次400 mg(参见“用法用量”)，可使苯妥英(每日1次，每次300 mg)的Cmax和AUC分别增高67%和81%。因此两者合用时，建议密切监测苯妥英的血浓度。与苯妥英合用时，需要适当调整伏立康唑的维持剂量。如为口服给药，伏立康唑的剂量从每日2次，每次200 mg，调整为每日2次，每次400 mg ；如患者体重小于40 kg，则剂量从每日2次，每次100 mg增高至每日2次，每次200 mg。如为静脉滴注，剂量调整为每日2次，每次5 mg/kg。参见“用法用量”。利福布丁(CYP 450诱导剂) ：应尽量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非经权衡后利大于弊。同时应用利福布丁(每日1次，每次300 mg)和伏立康唑(每日2次，每次200 mg)，伏立康唑的Cmax和AUC分别降低69%和78%。伏立康唑每日给药2次，每次350 mg，与利福布丁合用，其Cmax和AUC分别为单独用药(每日2次，每次200 mg)时的96%和68%。伏立康唑每日给药2次，每次400 mg，与利福布丁合用，其Cmax和AUC分别较单独用药(每日2次，每次200 mg)时高104%和87% ；同时利福布丁的Cmax和AUC分别增高了195%和331%。利福布丁与伏立康唑同时应用时，建议增加伏立康唑的维持剂量。如为口服给药，剂量从每日2次，每次200 mg，调整为每日2次，每次350 mg ；如患者体重小于40 kg，则剂量从每日2次，每次100 mg增高至每日2次，每次200 mg。如为静脉滴注，剂量调整为每日2次，每次5 mg/kg。并监测全血细胞计数和利福布丁的不良事件(如葡萄膜炎)。奥美拉唑(CYP 2C19抑制剂，CYP 2C19 和CYP 3A4 底物) ：与奥美拉唑(每日单剂40 mg)同时应用时，伏立康唑的Cmax和AUC分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑的剂量。与伏立康唑合用时奥美拉唑的Cmax和AUC分别增高116%和280%。因此当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时，建议将奥美拉唑的剂量减半。伏立康唑对于其他作为CYP 2C19底物的质子泵抑制剂类药物的代谢也有抑制作用。茚地那韦：(CYP 3A4底物和抑制剂)：同时应用茚地那韦(每日3次，每次800 mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血药谷浓度)和AUC，以及茚地那韦的Cmax和AUC均未受到显著影响。其他HIV蛋白酶抑制剂(CYP 3A4抑制剂) ：体外研究提示伏立康唑对HIV蛋白酶抑制剂(如沙奎那韦、安泼那韦和奈非那韦)的代谢有抑制作用，同时蛋白酶抑制剂也可抑制伏立康唑的代谢。但仅通过体外研究的结果无法预测两者合用后在人体内的情况。因此同时应用这两种药物时须监测药物的疗效和/或毒性。非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI，CYP 3A4底物，CYP 3A4抑制剂或CYP 450诱导剂) ：体外研究显示地拉韦啶和依非韦伦可抑制伏立康唑代谢。虽然未经研究，依非韦伦和奈韦拉平可能诱导伏立康唑代谢，同时伏立康唑也可能抑制NNRTI 的代谢。由于缺乏体内研究，两者合用时应严密监测药物的疗效和/或毒性。null在临床试验中有3 例儿科患者意外发生药物过量。这些患者接受了5 倍于静脉推荐剂量的伏立康唑，其中有1 例为持续10 分钟的畏光不良事件。目前尚无伏立康唑的解毒剂。伏立康唑可通过血液透析清除，清除率为121ml/min ，赋形剂SBECD 在血液透析的清除率为55ml/min。所以当药物过量时血液透析有助于将伏立康唑和SBECO 从体内清除。在本节中，临床疗效评定为治愈和好转者均统计为有效。曲霉菌感染——伏立康唑在预后差的曲霉菌病患者中的疗效体外伏立康唑对曲霉菌属具有杀菌作用。在一项开放、随机、多中心的研究中，比较了伏立康唑和两性霉素B在277例免疫功能减退的急性侵袭性曲霉病患者中的疗效和生存受益，疗程为12周。治疗组和对照组的总有效率分别为53%和31%（基线时异常的症状体征以及影像学/支气管镜检查完全或部分恢复正常）。治疗组较对照组84日生存率显著为高。此外，伏立康唑在死亡时间和因毒性停药的时间方面均有显著优势，这种优势具有显著的临床意义和统计学意义。这项研究证实了早些时候的一项前瞻性研究的结果。后者的研究对象为伴有预后不良危险因素的患者，包括移植物抗宿主病，特别是颅内感染（通常死亡率为100%）患者，经本品治疗后获得了良好效果。本项研究包括了伴有骨髓移植、实体器官移植、血液系统恶性肿瘤、癌症或者艾滋病等基础疾病患者的脑部、窦、肺部曲霉病和播散性曲霉病。非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症一项开放、对照研究，以二性霉素B 继予氟康唑的序贯疗法为对照，证实了伏立康唑作为念珠菌血症初始治疗的有效性。该研究纳入370 例证实为念珠菌血症的非中性粒细胞减少患者（年龄12 岁以上），其中248 例接受伏立康唑治疗。9 例伏立康唑组和5 例二性霉素B继予氟康唑序贯组的患者，同时还存在经真菌学证实的深部组织感染。该研究排除了肾功能衰竭的患者。两组中位治疗时间均为15 天。主要分析中，“治疗有效”由对给药方案处于盲态的数据审核委员会（DRC）进行评价，“治疗有效”定义为：治疗结束后（EOT）12 周时，所有感染症状和体征缓解/改善，同时念珠菌从血液里和感染的深部组织清除。EOT 后12 周没有接受评价的患者视为治疗失败。该分析示两治疗组均有41％的患者治疗有效。次要分析采用最近一个可评价时间点(即：EOT, 或EOT 后2, 6, 或12 周)的DRC 评价结果，伏立康唑与二性霉素B 继予氟康唑序贯治疗的成功率分别为65%和71%。对于不同时间点的研究者评价的有效率结果列于下表： 对于此适应症，尚无12 岁以下儿童的资料。严重的难治性念珠菌感染本项研究包括有55例严重的难治性念珠菌感染患者（包括念珠菌血症、播散性和其它侵袭性念珠菌病），这些患者以前已经过抗真菌治疗，特别是氟康唑，但均无效。经伏立康唑治疗后有效者24例（15例治愈，9例好转）。对氟康唑耐药的非白念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌（治愈）和6/8的光滑念珠菌（5例治愈和1例好转）感染治疗有效。有限的药敏资料也支持了临床疗效。足放线病菌属和镰刀菌属感染伏立康唑对以下罕见的真菌感染有效：足放线病菌属：伏立康唑治疗组中，28例尖端足分支霉菌感染患者中治疗有效者16例（6例治愈，10例好转）；7例多育足分支霉感染患者中2例治疗有效（均为好转）。此外，3例混合（1种以上病原菌，其中包括足放线病菌属）感染者中1例治疗有效。镰刀菌属：伏立康唑治疗组17例患者，7例有效（3例治愈，4例好转）。这7例患者中，3例为眼感染，1例为窦感染，3例为播散性感染。另有4例患者为包括珠镰孢菌属在内的混合感染，其中2例治疗有效。上述罕见病原菌感染中，大多数患者对原有的抗真菌治疗无效或不能耐受。确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者的疗效在一项开放的、前瞻性、无对照、多中心的研究中，证实了伏立康唑在确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者中的疗效。共计77名确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者入选研究，并接受伏立康唑治疗。主要终点为，第6周总体疗效评价时改良的意向治疗人群（MITT）的治疗成功率（定义为“痊愈”或“改善”的受试者比例）， 其结果高达74.3%(95%CI: 62.4%, 84.0%)，且与在符合方案人群（PP）中的结果相当，具体见下表。本研究的次要疗效终点包括：第6周时的临床改善率77.1% (95% CI: 65.6%, 86.3%)、内镜检查/影像学改善率52.9% (95% CI: 40.6%, 64.9%)、真菌学清除率（定义为“清除”或“假定清除”）58.6% (95% CI:46.2%, 70.2%)，以及第6周时改良的意向治疗人群的再次感染率1.4% (95% CI: 0.0%,7.7%)。第6周时的总体疗效评价——MITT和PP人群 MITT，改良的意向治疗。PP, 符合方案。CI，置信区间（基于Exact 法）。IV，静脉内，LOCF，末次观察值结转。a 仅包括序贯口服剂型治疗或采用静脉剂型治疗完成研究的受试者。b 主要终点。c 针对改良的意向治疗分析的末次观察值结转。仅纳入符合方案分析中的完成随访的受试者。疗程临床试验中，561例患者伏立康唑的疗程超过12周，136例超过6个月。儿科用药经验用伏立康唑治疗61例确诊或高度怀疑为侵袭性真菌感染的儿科患者，年龄为9个月到15岁，其中2-12岁者34例，12-15岁者20例。大多数（57/61）患儿曾应用过其他抗真菌药物，但均失败。在治疗性研究中包括了5例12-15岁的患儿，其余患儿则在安慰性用药中接受了伏立康唑治疗。这些患儿的基础疾病包括血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血（27例）和慢性肉芽肿病（14例）。真菌感染中以曲霉病最为常见（43/61；70%）。对于QT 间期的临床研究一项单剂随机、安慰剂对照、交叉研究评价了伏立康唑和酮康唑对QT 间期的影响。健康受试者分别口服伏立康唑800mg、1200mg、1600mg 和酮康唑800mg，安慰剂校正后的平均最大QT 间期延长时间分别为5.1 毫秒、4.8 毫秒、8.2 毫秒和7.0 毫秒。任何一组受试者QT 间期的延长时间与基线相比均不超过60 毫秒。未发现有受试者QT 间期超过500 毫秒这一潜在临床相关阈值。作用机制伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。微生物学临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈，参见后面的临床经验部分）。其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophora spp.、荚膜组织胞浆菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理学检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。药敏试验方法[u]曲霉菌属和其他丝状真菌[/u]曲霉菌属和其他丝状真菌的折点标准尚未建立。念珠菌属伏立康唑对念珠菌属的折点标准仅适用于美国临床和实验室标准化协会(CLSI)M27 微量肉汤稀释法的48 小时MIC 读数结果或M44 纸片扩散法24 小时抑菌圈直径读数结果。[u]微量肉汤稀释法技术[/u]：该法用于定量测定抗真菌药物的最低抑菌浓度(MIC)，通过MIC 可估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。MIC 应采用标准化方法在第48 小时测定，该方法需要用微量稀释法(肉汤)的标准接种物浓度和标准伏立康唑粉末浓度的方法。MIC 值应按照下表中的折点标准进行解读。[u]扩散法技术[/u]：该定性方法需测量抑菌圈直径，能够可重复地评估念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。该标准化方法需要使用标准化接种物浓度，使用经1 微克伏立康唑浸透的纸片在第24 小时来检测酵母菌对伏立康唑的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。伏立康唑敏感性标准 注：上表为伏立康唑对念珠菌属的折点(μg/ml)。敏感指当应用推荐剂量的抗真菌药物时，通常达到的药物浓度可抑制感染部位的菌株。中介指当药物在局部生理浓度或使用高剂量药物时可有效治疗致病菌株引起的感染。耐药指当使用正常剂量方案时通常可达到的药物浓度不能抑制致病菌株，并且在治疗研究中尚未可靠地证明药物对该菌株感染的临床有效性。[u]质量控制[/u]标准化药敏试验方法需要使用质控微生物来确保试验操作技术方法的准确性。下表中注明的范围数值是用标准的伏立康唑粉末和1 μg 纸片来测定的。注：质控微生物是具有与耐药机制相关的生物学特性及真菌遗传学表达特性的特定微生物菌株，无临床意义。伏立康唑经药敏试验结果验证可接受的质控范围 * 由于在最初的质控研究中存在广泛的实验室间变异，尚未确定该菌株/抗真菌药组合的质控范围。ATCC 是美国标准生物品收藏中心的注册商标。在动物模型中活性伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中，对烟曲霉(包括一株对伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念珠菌属 [白色念珠菌(包括一株对氟康唑敏感性降低的菌株)、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效，该研究的终点是：感染动物的生存期延长和/或靶器官的真菌负荷减轻。在一项实验中，伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中对尖端赛多孢子菌感染有效。耐药性关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。临床前安全性资料重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其他对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后，大鼠妊娠时间延长，分娩时间延长，引起难产导致母鼠死亡，围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿，伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性，其中包括降低雌二醇的水平。致癌作用、致突变作用和生殖损害在大鼠和小鼠中进行了为期2 年的伏立康唑致癌力研究。分别给大鼠口服6，18 或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2 计算，分别给予0.2，0.6 或1.6 倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg 伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤，在给予6mg/kg 和50mg/kg 剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10，30 或100mg/kg 的伏立康唑，或按mg/m2 计算，分别给予0.1，0.4 或1.4 倍常用维持剂量的伏立康唑，在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤，在给予1.4 倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑，可观察到伏立康唑的致畸变作用（主要为染色体断裂）。在Ames 试验、CHO 试验，小鼠微核试验或DNA 修复试验（非常规DNA 合成试验）中均未发现伏立康唑有基因毒性。初步研究结果显示50mg/kg,或1.6 倍建议维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降，但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。致畸性参见【注意事项】。一般药代动力学特点分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其药代动力学特点（包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学）与健康受试者一致。由于伏立康唑的代谢具有可饱和性，所以其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg时，估计暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量（静脉滴注或口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，仅为每日2次，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。吸收口服本品吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。分布稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6l/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中，对8名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。代谢体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢。伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15-20%的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量（AUCτ）平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物，在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。排泄伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性（]94%）在给药（静脉滴注或口服）后96小时内经尿排出。伏立康唑的终末半减期与剂量有关。口服200mg后终末半减期约为6小时。由于其非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。药代动力学—药效动力学的关系在10项治疗研究中，受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml(四分位区间ng/ml)和3742ng/ml(四分位区间ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。对临床试验资料中药代动力学—药效动力学的分析发现，伏立康唑的血药浓度与肝功能试验异常和视觉障碍有关。特殊人群中的药代动力学[u]性别[/u]在一项多剂量口服给药的试验中，健康年轻女性的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18-45岁）分别高83%和113%。在同一项试验中，健康老年女性的Cmax和AUCτ与健康老年男性（≥65岁）无显著差异。在临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。[u]老年人[/u]在一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性（≥65岁）的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18-45岁）分别高61%和85%。但健康老年女性（≥65岁）的Cmax和AUCτ与健康年轻女性（18-45岁）无显著差异。治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。[u]儿童[/u]儿童患者的推荐口服用药剂量是根据47 例2 岁到[12 岁的免疫抑制儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的，在4 和6 mg/kg 每日2 次多剂口服混悬剂的药代动力学试验中对这些儿童进行了评价。儿童和成年人的群体药代动力学数据比较显示，为使暴露量与成年人200mg 每日2 次维持剂量的暴露量相当，无论体重如何，儿童患者的口服混悬剂维持剂量应当为200mg 每日2次。儿童患者的总体倾向是，体重较低的患儿生物利用度低，体重较高的患儿生物利用度高（与成年人的程度相近）。基于群体药代动力学分析的结果，2 岁到[12 岁的儿童患者使用口服混悬剂200mg 每日2次，不需要根据年龄或者体重进行剂量调整。儿童患者不需要使用负荷剂量。吸收不良和极低体重儿童患者口服生物利用度有限，建议应用伏立康唑静脉剂型。[u]肾功能损害者[/u]肾功能正常、以及轻度（肌酐清除率为41~60ml/min）至重度（肌酐清除率为[20ml/min）肾功能损害患者分别口服本品单剂200mg，伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能损害者的血浆蛋白结合率相仿。参见【用法用量】和【注意事项】中的剂量和肾功能监测建议。中度到重度肾功能损害者（血肌酐值]2.5mg/dl）应用本品静脉剂型时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。[u]肝功能损害者[/u]单剂口服伏立康唑200mg 后，轻度到中度肝硬化患者（Child-pugh A 和B）的AUCτ较肝功能正常者高233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。一项多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者（Child-pugh B）的维持剂量为每日2 次，每次100mg；肝功能正常者每日2 次，每次200mg, 结果两者AUCτ相仿。尚无严重肝硬化患者（Child-pugh C）的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测参见【用法用量】和【注意事项】。密闭，在室温下保存。铝箔包装；10 片/盒，30 片/盒。36 个月进口药品注册标准JX
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